Sindromi Mieloproliferative Croniche - Lezioni di Ematologia - PDF

ISTITUTO DI EMATOLOGIA E ONCOLOGIA MEDICA “L. E A. SERÀGNOLI” SCUOLA DI MEDICINA E CHIRURGIA Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Lezioni di EMATOLOGIA SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE Seconda parte Faust...

ISTITUTO DI EMATOLOGIA E ONCOLOGIA MEDICA “L. E A. SERÀGNOLI” SCUOLA DI MEDICINA E CHIRURGIA Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Lezioni di EMATOLOGIA SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE Seconda parte Fausto Castagnetti NEOPLASIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE Ph- Vengono definite Philadelphia negative (Ph-negative) per distinguerle dalla leucemia mieloide cronica. La più recente classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) distingue tali neoplasie in: – Policitemia vera (PV) – Trombocitemia essenziale (TE) – Mielofibrosi primaria (MF) – prefibrotica – conclamata – Leucemia neutrofilica cronica (CNL) – Leucemia eosinofilica cronica (CEL), non altrimenti specificata – Sindrome ipereosinofila (HES) – Mastocitosi – Neoplasia mieloproliferativa cronica, non classificabile NEOPLASIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE Ph- Tutte le neoplasie mieloproliferative croniche originano da una cellula progenitrice emopoietica pluripotente. Si verifica un’eccessiva produzione di una o più cellule ematiche mature clonali, in assenza di uno stimolo fisiologico. Il clone neoplastico si accresce nel contesto di una emopoiesi che è inizialmente policlonale. Anche se in misura diversa, tutte le sindromi mieloproliferative croniche si caratterizzano per un aumento del rischio cardiovascolare, sia in senso trombotico, sia in senso emorragico. Vi è la tendenza all’evoluzione di una nell’altra (trasformazione in mielofibrosi secondaria come evento pre-terminale). È documentato il rischio di trasformazione in una leucemia acuta mieloide (secondaria). NEOPLASIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE Ph1- Rischio trombotico TE PV MF Rischio Emorragico MF TE PV SOPRAVVIVENZA ATTESA PATOGENESI MOLECOLARE (1) Nella maggior parte delle neoplasie mieloproliferative croniche è possibile riscontrare la presenza di mutazioni geniche (meno frequentemente delezioni/inserzioni). Le tre principali alterazioni molecolari sono a carico dei geni JAK2, CALR, MPL: – JAK2: codifica per una tirosino-chinasi che trasduce il segnale dei fattori di crescita emopoietici (EPO, TPO, G-CSF). Mutazioni attivanti del gene JAK2 (V617F, esone 12) inducono un’attività recettoriale costitutiva, indipendente dai ligandi EPO e TPO; – CALR: codifica per una proteina citoplasmatica con numerose funzioni intracellulari (in particolare, omeostasi del calcio). Le sue mutazioni attivano la via di segnale JAK-STAT analogamente a quanto avviene nelle mutazioni di JAK2 e MPL; – MPL: codifica per il recettore delle trombopoietina. Mutazioni attivanti ne inducono attività recettoriale costitutiva (indipendente da TPO). PATOGENESI MOLECOLARE (2) (*) (**) (*) In generale, l’associazione con JAK2 è valida per tutti i recettori delle citochine di tipo I. (**) Eritropoietina, IL-3, trombopoietina, G-CSF, GM-CSF. PATOGENESI MOLECOLARE (3) 60% PATOGENESI MOLECOLARE (4) POLICITEMIA VERA POLICITEMIA VERA È una neoplasia della cellula staminale emopoietica che si manifesta con l’espansione clonale della eritropoiesi. L’aumento della concentrazione di emoglobina e dell’ematocrito rappresentano i parametri fondamentali su cui si basa il sospetto diagnostico. Possono associarsi piastrinosi e/o leucocitosi neutrofila. L’eziopatogenesi si basa sulla mutazione del gene JAK2, in ragione di un’aberrante trasduzione del segnale mediato da eritropoietina e trombopoietina (attività costitutiva e non regolata). Le mutazioni puntiformi di JAK2 presenti nella policitemia vera sono: – V617F (presente nel 95% dei casi); – esone 12 (presente nel 1-3% dei casi). Una diagnosi di policitemia vera in caso di negatività di mutazioni del gene JAK2 è altamente improbabile. Non sono presenti mutazioni di CALR o MPL. La diagnosi differenziale è con le “poliglobulie secondarie” (eritrocitosi), nelle quali l’aumento dei globuli rossi riconosce cause diverse. DIAGNOSI DIFFERENZIALE (Eritrocitosi) CLINICA La diagnosi è spesso casuale, ad esami ematici di routine, in assenza di sintomatologia caratteristica. In alcuni casi, sono presenti sintomi clinici “minori”: – rubeosi, iniezione congiuntivale, ipertensione, epato-splenomegalia, eritromelalgia; – disturbi del microcircolo (cefalea, acufeni, disturbi visus, parestesie), prurito, gastrite, astenia, perdita peso, sintomi da iperuricemia. Sintomi clinici “maggiori” possono essere rappresentati da: – trombosi (arteriose, venose profonde, SNC, vasi retinici, S. Budd-Chiari, vasi mesenterici); – emorragie. DIAGNOSI Hb > 16,5 g/dL nel maschio e > 16,0 g/dL nella femmina oppure Hct > 49% nel maschio e > 48% nella femmina oppure Aumento della massa eritrocitaria (> 25% rispetto all’atteso) Biopsia osteomidollare: Criteri maggiori - midollo osseo ipercellulato - iperplasia trilineare - presenza di megacariociti maturi Presenza di mutazione V617F (esone 14 o dell’esone 12) del gene JAK2 Criterio minore Eritropoietina sierica ridotta Necessari per la diagnosi: - Tutti e 3 i criteri maggiori, oppure - Almeno 2 criteri maggiori e 1 criterio minore TERAPIA È finalizzata al controllo della poliglobulia, della piastrinosi e della leucocitosi, riducendo il rischio trombotico senza modificare la tendenza alla progressione in fase blastica o mielofibrotica. Il trattamento è differenziato sulla base del rischio trombotico. (100 mg/die) (HU, IFN, BUS) TROMBOCITEMIA ESSENZIALE TROMBOCITEMIA ESSENZIALE È una neoplasia della cellula staminale emopoietica che si manifesta con l’espansione clonale della piastrinopoiesi. Un aumento della conta piastrinica al di sopra di 450.000/mmc è il parametro fondamentale su cui si basa il sospetto diagnostico. Possono associarsi lieve poliglobulia (inferiore ai criteri richiesti per diagnosticare una policitemia vera) e/o leucocitosi neutrofila. Dal punto di vista molecolare, si riconoscono le seguenti alterazioni: – mutazione V617F del gene JAK2 (50-60% dei casi); – mutazioni del gene CALR (calreticulina) (15-25% dei casi); – mutazioni del gene MPL (3-5% dei casi). In circa il 10% dei casi, non è possibile riscontare alcuna mutazione molecolare (casi tripli negativi). È possibile tuttavia formulare una diagnosi di trombocitemia essenziale anche in assenza di marcatori molecolari. La diagnosi differenziale deve essere operata con le piastrinosi secondarie, prevalentemente reattive, e con le piastrinosi in corso di altre malattie ematologiche. CONDIZIONI CHE SI MANIFESTANO CON PIASTRINOSI Harrison CN. Brit J Haematol, 2010; 149: 352-375 DIAGNOSI Conta piastrinica persistentemente  450.000/mmc Biopsia osteomidollare: proliferazione megacariocitaria con elementi maturi e di grandi dimensioni Criteri maggiori Assenza di criteri WHO per diagnosi di policitemia vera, mielofibrosi, leucemia mieloide cronica, sindrome mielodisplastica o altre neoplasie mieloidi Presenza di mutazioni dei geni JAK2, CALR o MPL Presenza di altro marcatore di clonalità (es. citogenetica) Criterio minore oppure non evidenza di piastrinosi reattiva Necessari per la diagnosi: - tutti i 4 criteri maggiori, oppure - i primi 3 criteri maggiori ed il criterio minore TERAPIA Categoria Variabili Terapia di rischio 1. Basse dosi di aspirina in caso di 1. Età < 60 anni e presenza di sintomi da disturbo del 2. Anamnesi negativa per Basso microcircolo e precedenti trombotici e 2. Correzione dei fattori di rischio 3. Plt < 1.500.000/mmc cardiovascolare 1. Età > 60 anni e/o 1. Terapia citoriduttiva (*) e 2. Anamnesi positiva per 2. Basse dosi di aspirina (**) e Alto precedenti trombotici e/o 3. Correzione dei fattori di rischio 3. Plt > 1.500.000/mmc cardiovascolare (*) Idrossiurea (in tutti i pazienti con età > 40 anni); -interferone e anagrelide da impiegare nei pazienti con età < 40 anni. L’-interferone è il farmaco di scelta nella donna in età fertile. In caso di intolleranza all’idrossiurea, considerare il busulfano. (**) Evitare la terapia antiaggregante in caso di trombocitosi > 1.000.000/mmc. MIELOFIBROSI PRIMARIA MIELOFIBROSI PRIMARIA È una neoplasia della cellula staminale emopoietica causata dall’iperattivazione della via di segnalazione JAK-STAT e dall’anomala produzione di citochine pro-infiammatorie (PDGF, FGF, TGF-, IL-1, IL-1, IFN-). Si caratterizza clinicamente per la localizzazione extramidollare (prevalentemente spleno-epatica) del tessuto emopoietico (metaplasia mieloide), per la presenza di sintomi sistemici (calo ponderale, febbricola, sudorazioni) e per la progressiva fibrosi midollare. La fibrosi midollare è responsabile di un progressivo ed ingravescente quadro di insufficienza mieloide (anemia e piastrinopenia). Dal punto di vista molecolare si riconoscono le seguenti alterazioni: – mutazione V617F del gene JAK2 (50% dei casi); – mutazioni del gene CALR (calreticulina) (25-30% dei casi); – mutazioni del gene MPL (8-10% dei casi); – in circa il 10% dei casi, non è possibile riscontare alcuna mutazione a livello dei geni sopra citati (casi tripli negativi). PATOGENESI La secrezione di citochine pro-infiammatorie da parte del clone neoplastico correla con la fibrosi midollare, con il quadro ematologico e con le manifestazioni cliniche. Tefferi A. N Engl J Med, 2000; 342: 1255-1265 CLINICA Spesso la diagnosi è occasionale, in presenza di anemia e lieve splenomegalia. Leucoeritroblastosi nel sangue periferico; anisocitosi eritrocitaria moderato-intensa con dacriocitosi. Splenomegalia ( epatomegalia) ingravescente in ragione della metaplasia mieloide: reperto costante nel corso della malattia. Senso di ingombro addominale e dolore in ipocondrio sinistro da possibili infarti splenici. Ipertensione portale e ascite. Sintomi costituzionali: febbricola, sudorazioni notturne, calo ponderale. Dolori articolari diffusi. Prurito acquagenico. DIAGNOSI Biopsia osteomidollare: proliferazione megacariocitaria con elementi atipici e presenza di fibrosi reticolinica di grado 0-1 (pre-fibrotica) o 2-3 (conclamata) Assenza di criteri WHO per diagnosi di policitemia vera, Criteri maggiori mielofibrosi, leucemia mieloide cronica, sindrome mielodisplastica o altre neoplasie mieloidi Presenza mutazioni dei geni JAK2, CALR o MPL o presenza di altro marcatore di clonalità Anemia Leucocitosi > 11.000/mmc Criteri minori Splenomegalia palpabile Aumento dei livelli sierici di LDH Leucoeritroblastosi nel sangue periferico Necessaria per la diagnosi la presenza di tutti i 3 criteri maggiori e almeno 1 criterio minore PROGNOSI (1) PROGNOSI (2) (IPSS) TERAPIA (1) TERAPIA (2)