Distribución de fármacos PDF

Biofarmacia y Farmacocinética Tema Distribución Lección 1.2 Distribución de los fármacos Unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas. Tipos y lugares de unión. Parámetros de la unión. Desplazamiento: su significación. Unión a células sanguíneas. Unión a elementos tisulares. Influe...

Biofarmacia y Farmacocinética Tema Distribución Lección 1.2 Distribución de los fármacos Unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas. Tipos y lugares de unión. Parámetros de la unión. Desplazamiento: su significación. Unión a células sanguíneas. Unión a elementos tisulares. Influencia de la unión a estructuras no acuosas en los parámetros farmacocinéticos y en los efectos farmacológicos OBJETIVOS ESPECÍFICOS 1. Definir el concepto de distribución de un fármaco. 2. Conocer los espacios corporales especiales desde el punto de vista de la distribución. 3. Analizar los factores que modifican la distribución de los fármacos 4. Distinguir los tipos y lugares de unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas. 5. Validar las implicaciones farmacocinéticas y clínicas que puede originar el desplazamiento de fármacos de su lugar de unión. Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Profesor Marival Bermejo 1  Biofarmacia y Farmacocinética Tema Distribución Concepto de distribución  Proceso de trasferencia reversible del fármaco desde la sangre a los distintos espacios extravasculares corporales.  Esta condicionada por:  Características fisicoquímicas del fármaco  Factores Fisiológicos  Factores Patológicos Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Profesor Marival Bermejo 2  Biofarmacia y Farmacocinética Tema Distribución Fluidos acuosos corporales Compartimento % total en Vol. Total Vol/Kg organismo aproximado Agua Plasmática 4.5% 3 litros 45 mL Agua intersticial 9.0% 6 litros 90 mL Agua intracelular 33.0% 23 litros 330 mL Agua Inaccesible 11.0% 8 litros 110 mL Agua Transcelular 2.5% 2 litros 25 mL Agua Total 60% 42 litros 600 mL Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Profesor Marival Bermejo 3  Biofarmacia y Farmacocinética Tema Distribución Volumen de distribución  Parámetro que relaciona la concentración plasmática con la cantidad en organismo en el mismo instante. Es por tanto un Volumen APARENTE.  Factores falseamiento:  Por defecto: Unión a PP  Por exceso: Unión a hematíes, y unión a tejidos  Sólo la fracción libre sufre aclaramiento hepático y renal y ejerce su efecto farmacológico Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Profesor Marival Bermejo 4  Biofarmacia y Farmacocinética Tema Distribución Velocidad y grado de distribución  Factores que determinan la velocidad y magnitud del paso desde la sangre a los tejidos:  Características fisicoquímicas Pka Lipofilia Peso molecular  Llegada del fármaco al tejido con la sangre  Capacidad del paso a través de membranas  Afinidad del fármaco por las PP  Afinidad del fármaco por las P. Tisulares Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Profesor Marival Bermejo 5  Biofarmacia y Farmacocinética Tema Distribución Factores que modifican la distribución  Fisiológicos  Edad Recien nacidos Niños Adultos Ancianos  Peso, Talla, relación tejido magro/tejido graso Peso dosificación PD=PCI+(FA/100)*(Preal-PCI) FA: factor adiposo (40% aminoglucósidos, 50% teofilina)  Factores patológicos Insuficiencia renal Insuficiencia cardíaca Grandes Quemados Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Profesor Marival Bermejo 6  Biofarmacia y Farmacocinética Tema Distribución Las proteínas del plasma 1. Sistemas capaces de fijar los medicamentos. 2. El total de proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 8% en peso del plasma (8g/100 ml de plasma), de las cuales, la mitad está constituida por albúmina, un 4%. Estos valores se reducen en ciertas enfermedades y durante el embarazo. 3. Las proteínas plasmáticas que tienen capacidad para interactuar con pequeñas moléculas son:  Albúmina  α-1-glicoproteína  α y β lipoproteínas  α, β y γ-globulinas  Fibrinógeno Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Profesor Marival Bermejo 7  Biofarmacia y Farmacocinética Tema Distribución Las proteínas del plasma 1. Albúmina (PM: 69000 daltons). Es la más abundante y la responsable de la fijación de la mayoría de los fármacos. Se han descrito 4 sitios de unión en la molécula de albúmina plasmática. 1. α-1-glicoproteína (PM: 41000 daltons). Tiene naturaleza ácida. Fija fármacos básicos entre ellos propranolol, lidocaína, imipramina y quinidina. 2. β Lipoproteínas (PM: 25000000 daltons). Fijan fármacos liposolubles, con elevado Vd y en general de naturaleza básica. 3. Globulinas. Las α y β tienen elevada afinidad por sustancias endógenas (esteroides) y exógenas de estructura similar (prednisona y transcortina). La γ reacciona específicamente con antígenos, pero inapreciablemente con la mayoría de fármacos. 4. Fibrinógeno. Actúa en los procesos de coagulación sanguínea. Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Profesor Marival Bermejo 8  Biofarmacia y Farmacocinética Tema Distribución Fármacos unidos a los sitios de fijación de la albúmina Sitio I Sitio II Sitio III Sitio IV Warfarina Diacepán Tamoxifeno Digitoxina Azapropazona Cloxacilina Clomifeno Acetildigitoxina Acidocilina Dicloxacilina Cloracepato Dicumarol Clorotiazida Ácido etacrínico Dicumarol Flucoxacilina Diflunisal Flurbiprofén Flucoxacilina Glibenclamida Glibenclamida Ibuprofén Indometacina Indometacina Ketoprofén Ketoprofén Ácido nalidixico Naproxén Naproxén Probenecid Oxifenbutazona Propiomacin Fenilbutazona Tamoxifeno Fenitoína Tolazomida Salicilamida Tolbutamida Salicilazosulfapiridina Triptófano Ácido salicílico Sulfametizol Tolbutamida Ácido Valproico Sulfobromoftaleína Bilirrubina Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Profesor Marival Bermejo 9  Biofarmacia y Farmacocinética Tema Distribución Factores que modifican la UPP  Fisiológicos  Edad Recién nacido: menor conc. De PP, diferente afinidad, elevada conc. De sustancias endógenas(bilirrubina y ac. Grasos) Ancianos: menos albúmina, más alfa glicoproteína ácida  Gestación Disminución progresiva conc.albúmina (hemodilución) Disminución capacidad sitios de unión Competición con sustancias endógenas Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Profesor Marival Bermejo 10  Biofarmacia y Farmacocinética Tema Distribución Factores que modifican la UPP  Patológicos  Procesos agudos: ↑ alfa glicop y↓ albúmina Infartos, neumonia, tumores  Proced. Quirúrgicos: balance proteico negativo  Quemaduras: hipoalbuminemia  Fibrosis quística: hipoalbuminemia  Insuficiencia hepática: hipoalbuminemia  Insuficiencia renal: pérdida de albúmina.  Interacciones por desplazamiento  Significativa si el grado de unión es elevado  La conc. Libre del desplazante ha de ser mayor que la del desplazado y su afinidad por la proteina tb ha de ser mayor. Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Profesor Marival Bermejo 11  Biofarmacia y Farmacocinética Tema Distribución Interacciones por desplazamiento Alcance práctico de las interacciones por desplazamiento. Las interacciones por desplazamiento alcanzan límites significativos cuando el fármaco se une en elevada proporción a las proteínas plasmáticas y presenta estrecho índice terapéutico. Cálculo de la cantidad de fármaco total en plasma expresado como porcentaje del existente en el organismo a partir de la expresión de Martin: [M t ]plasma Vp Vp: volumen plasmático (3 litros); Vd: volumen %M t = %= ⋅100 [M t ]organismo (Vd − Vp )⋅ f l + Vp de distribución total (máximo 42 litros); fl: fracción de fármaco libre. Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Profesor Marival Bermejo 12  Biofarmacia y Farmacocinética Tema Distribución Interacciones por desplazamiento: alcance práctico Dos fármacos se distribuyen en toda el agua corporal (42 litros), Fármaco 1. UPP 99 % Fármaco 2 UPP 50 % Desplazamiento del 5% Fármaco 1 fracción libre pasa de 0.01 a 0.06 Fármaco 2 fracción libre pasa de 0.50 a 0.55 Fármaco 1: Antes de la interacción Fármaco 1:Después de la interacción [M t ]plasma 3 [M t ]plasma 3 %= ⋅100 = 88.5 %= ⋅100 = 56.2 [M t ]organismo (42 − 3) ⋅ 0.01 + 3 [M t ]organismo (42 − 3) ⋅ 0.06 + 3 Fármaco 2: Antes de la interacción Fármaco 2: Después de la interacción [M t ]plasma 3 [M t ]plasma 3 %= ⋅100 = 13.3 %= ⋅100 = 12.3 [M t ]organismo (42 − 3) ⋅ 0.5 + 3 [M t ]organismo (42 − 3) ⋅ 0.55 + 3 Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Profesor Marival Bermejo 13  Biofarmacia y Farmacocinética Tema Distribución Unión a células sanguíneas Las células con mayor relevancia en la fijación de moléculas son los glóbulos rojos. Las interacciones entre células sanguíneas y fármacos se producen con la membrana celular y con los constituyentes intracelulares (hemoglobina, anhidrasa carbónica o fracciones subcelulares). Las consecuencias de la unión de fármacos a los glóbulos rojos son de tipo farmacocinético y son tanto más importantes cuanto más pequeño sea el volumen de distribución del fármaco y mayor la concentración eritrocitaria en comparación con las concentraciones plasmáticas de fármaco. Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Profesor Marival Bermejo 14  Biofarmacia y Farmacocinética Tema Distribución Unión a elementos tisulares Plasma Tejido En el equilibrio, la distribución de un fármaco depende de la unión a las proteínas Unido Unido plasmáticas y tisulares, ya que únicamente la fracción libre está en disposición de abandonar el compartimiento plasmático o tisular. libre libre Componentes tisulares y fármacos fijados Material Fármaco unido ADN Antineoplásicos y antimaláricos Melanina Cloroquina, fenotiazinas Tejidos calcificados Tetraciclinas Mucopolisacáridos Aminas Fracciones celulares Sustancias lipófilas básicas Transcortina Corticosteroides Dihidrofolato reductasa Metotrexato Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Profesor Marival Bermejo 15  Biofarmacia y Farmacocinética Tema Distribución Influencia de la unión a proteínas plasmáticas en los parámetros farmacocinéticos. 1. Volumen de distribución Vd: volumen aparente de distribución del fármaco; fL Vp: volumen plasmático; Vt: Volumen tisular; fL: Vd = Vp + Vt fracción de fármaco libre en plasma; fLt: fracción f Lt de fármaco libre en tejido. A medida que aumenta la fracción de fármaco libre en plasma aumentará el Vd. Ejemplos: Propranolol en procesos hepáticos crónicos. Fenitoína, en síndrome nefrótico Diacepam, en enfermedades hepáticas. Numerosos fármacos, en recien nacidos. La magnitud de la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas, en relación con la fijación tisular, es un factor determinante en el volumen de distribución. 1. Fijación tisular > fijación a las PP; el volumen de distribución es elevado. Ej: amiodarona, digoxina y antidepresivos. 2. Fijación tisular < fijación a las PP; el volumen de distribución es pequeño. Ej: ácido valproico, warfarina, penicilinas Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Profesor Marival Bermejo 16  Biofarmacia y Farmacocinética Tema Distribución Influencia de UPP en parámetros farmacocinéticos. 1. Aclaramiento φ ⋅ f L ⋅ Cli Cl T ≈ Cl H = φ + f L ⋅ Cli 1. Aclaramiento intrínseco bajo. tasa de extracción pequeña (Eϕ, Cl H = φ El ClH de estas sustancias es sensible acambios de flujo sanguíneo, pero no a los cambios en la fracción de fármaco libre. Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Profesor Marival Bermejo 17  Biofarmacia y Farmacocinética Tema Distribución Influencia de UPP en efectos farmacológicos. (vía IV) Si se tiene en cuenta las equivalencias siguientes: Q f φ ⋅ f ⋅ Cli C ∞ = 0 C ∞ = f ⋅C ∞ Vd = Vp + Vt L Cl T ≈ Cl H = total Cl T libre total f Lt φ + f ⋅ Cli 1. Fármacos de aclaramiento intrínseco bajo (E0.7) Q Q0 Cl H = φ C ∞ = 0 C ∞libre = f ⋅ total φ φ La concentración plasmática no se modifica, pero la concentración libre en plasma aumenta por consiguiente puede haber un aumento del efecto terapéutico y toxicológico. Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Profesor Marival Bermejo 18  Biofarmacia y Farmacocinética Tema Distribución Influencia de UPP en efectos farmacológicos. (vía Oral) Ejercicio Hacer las mismas simplificaciones incluyendo F en las ecuaciones Q f φ ⋅ f ⋅ Cli C ∞ = 0 C ∞ = f ⋅C ∞ Vd = Vp + Vt L Cl T ≈ Cl H = total Cl T libre total f Lt φ + f ⋅ Cli 1. Fármacos de aclaramiento intrínseco bajo (E0.7) Cl H = φ Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Profesor Marival Bermejo 19  Biofarmacia y Farmacocinética Tema Distribución f ⋅ Cli E= φ + f ⋅ Cli Ejercicio: demostrar desde f ⋅ Cli φ el punto de vista F = 1− E = 1− = φ + f ⋅ Cli φ + f ⋅ Cli matemático (cinético) estos cambios Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Profesor Marival Bermejo 20  Biofarmacia y Farmacocinética Tema Distribución Resumen Modificaciones si ↑ la fracción libre CL Vd T1/2 C plasma C libre Aclaramiento ↑ ↑ ↔ ↓ ↔ intrínseco bajo ↑(vee0.7 vía IV Área Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Profesor Marival Bermejo 21  Biofarmacia y Farmacocinética Tema Distribución Fuente: Farmacocinética Fácil D. Birkett. Edición española. Macgraw-hill Preguntas Unión a Proteínas Plasmáticas E