Pharmakologie und Toxikologie Vorlesung PDF

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Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie Prof. Dr. Dr. Achim Schmidtko Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmazie 20.10.2022 Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2022/2023 1  Organisatorisches Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie Termine: - donnerstags von 08:15 bis 09:45 Uhr in Hörsaal B1 - montags von 11:15 bis 12:00 Uhr in Hörsaal B1 dreisemestrige Vorlesung, Einstieg ist jederzeit möglich Vorlesungsskripte werden in OLAT bereitgestellt (Kurs 16633954327)  Passwort: pharma2022-23 Literaturempfehlungen:  Freissmuth/Offermanns/Böhm: Pharmakologie und Toxikologie, 3. Auflage 2020  Geisslinger/Menzel/Gudermann/Hinz/Ruth: Mutschler Arzneimittelwirkungen, 11. Auflage 2020  Aktories/Flockerzi/Förstermann/Hofmann: Allg. und spez. Pharmakologie und Toxikologie, 13. Auflage 2022 Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2022/2023 2  Organisatorisches Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie Wintersemester 2022/2023: Herz-Kreislauf-Pharmaka (Hämostase, Lipidsenker, Antihypertonika, Antiarrhythmika etc.) Am Respirationstrakt angreifende Pharmaka Magen-Darm-Mittel Sommersemester 2023: Antiinfektiva (Antibiotika, Antituberkulotika, Antimykotika, Virustatika etc.) Onkologika Immunologisch wirkende Pharmaka Wintersemester 2023/2024: ZNS-Pharmaka (Analgetika, Antikonvulsiva, Psychopharmaka, Hypnotika, Antiparkinsonmittel, Anästhetika, Psychostimulanzien, Antidementiva etc.) Sympathikus und Parasympathikus Hormonelles System (Antidiabetika, Schilddrüsenhormone etc.) Alle Vorlesungsthemen sind relevant für das 2. Staatsexamen Pharmakologie! Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2022/2023 3  In die Hämostase eingreifende Pharmaka Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2022/2023 4  Stoppen von Blutungen nach Gefäßverletzung Slatter – Textbook of small animal surgery Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2022/2023 5  Primäre und sekundäre Hämostase Auslöser: Schädigungen des vaskulären Endothels (meist durch Gefäßverletzung) => Kontakt von Blut mit subendothelialem Bindegewebe Primäre Hämostase:  Thrombozytenaktivierung und Bildung von Thrombozytenaggregaten im verletzten Endothel-Bereich  Ablauf innerhalb von Sekunden  wichtigster primärer Mechanismus der Blutstillung Sekundäre Hämostase:  Aktivierung des plasmatischen Gerinnungssystems => Fibrinbildung  Ablauf innerhalb von Minuten  Stabilisierung des primären hämostatischen Pfropfs, dauerhafte Blutstillung  bei Verletzung großer Gefäße von besonderer Bedeutung Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2022/2023 6  In die Hämostase eingreifende Pharmaka Thrombozytenfunktionshemmer COX-Hemmer: Acetylsalicylsäure P2Y12-Rezeptor-Antagonisten: Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor, Cangrelor GP IIb/IIIa-Inhibitoren: Eptifibatid, Tirofiban Antikoagulanzien Aktivatoren von Antithrombin III: Heparine, Fondaparinux Vitamin K-Antagonisten: Phenprocoumon, Warfarin direkte Faktor-Xa-Inhibitoren: Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban direkte Faktor-IIa-Inhibitoren: Dabigatranetexilat, Hirudine, Argatroban Fibrinolytika Plasminogenaktivatoren: Alteplase, Urokinase, Streptokinase u.a. Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2022/2023 7  Mechanismen der Thrombozytenaktivierung / -aggregation Thrombozyten aktiviert Thrombozyt Thrombozyt Entleerung der Granula Fibrinogen Glykoprotein IIb/IIIa Thrombozyt Endothel Glykoprotein Ib von Wille- Endotheldefekt brandt-Faktor Kollagenfibrillen Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2022/2023 8  Mechanismen der Thrombozytenaktivierung / -aggregation PAF (Plättchen- P2Y12-Rezeptor-Antagonisten Thrombin aktivierender Faktor) ADP Adrenalin Thromboxan A2 COX-Hemmer Vasopressin PAFR PAR-1 P2Y12 TP α2 Gi Gi V1 Gi Serotonin Gq Gi Gq 5-HT2A Kollagen GpVI Gq G Thrombozyt GP-IIb/IIIa GP IIb/IIIa-Inhibitoren Fibrinogen Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2022/2023 9  Wirkmechanismus von Acetylsalicylsäure (ASS) Arachidonsäure COX-1/2 ASS PGG2 COX-1/2 PGH2 PGI mPGES-1 PGF Endothelzellen Synthase mPGES-2 Synthase cPGES H-PGDS TXA L-PGDS Synthase Thrombozyten PGI2 PGD2 PGE2 TXA2 PGF2α IP DP1 DP2 EP1 EP2 EP3 EP4 TP FP Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2022/2023 10  Acetylsalicylsäure analgetisch, antipyretisch und antiphlogistisch in hoher Dosis thrombozytenaggregationshemmend bereits in niedriger Dosis irreversible COX-Hemmung (in niedriger Dosis COX-1-selektiv) Thrombozyten Endothelzellen  Thromboxan A2 (TXA2)-Synthese   Prostacyclin (PGI2)-Synthese   TXA2 wird nicht nachgebildet  PGI2 wird nachgebildet (kein Zellkern) (Zellkern vorhanden)  TXA2-induzierte Thrombozyten-  aggregationshemmende Wirkung aggregation wird verhindert des PGI2 bleibt erhalten präsystemisches Erreichen von Thrombozyten im Pfortaderkreislauf thrombozytenaggregationshemmende Wirkung über ca. 7 Tage günstige Effekte bei thrombotischen Erkrankungen im arteriellen System:  Therapie des akuten Herzinfarktes und der instabilen Angina pectoris  Sekundärprävention nach Herzinfarkt oder ischämischem Schlaganfall (keine Primärprävention!) Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2022/2023 11  Acetylsalicylsäure ASS-NSAID-Interaktion Ward R, Rheumatology 2010 Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2022/2023 12  Acetylsalicylsäure ASS-NSAID-Interaktion Polzin et al., Wold J Cardiol 2015 Ibuprofen und andere NSAIDs können ASS-Wirkung am Thrombozyten behindern => ASS mindestens 2 Stunden vorher einnehmen Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2022/2023 13  P2X- und P2Y-Rezeptoren ATP ADP AMP Adenosin UTP UDP P2X1-7 Gq Gs Gi P2Y1,2,4,6,11 P2Y12,13,14 Gs Gi P2Y11 Zunahme der A2A,2B A1,3 Permeabilität für Na+, Ca2+ PLC-β AC Anionen (P2X5) große Moleküle (P2X7) IP3/DAG ↑ cAMP Ca2+ ↑ P2X-Rezeptoren: Ionenkanäle; P2Y-Rezeptoren: G-Protein-gekoppelt aktiviert durch ATP, ADP, UTP, UDP oder andere Nukleotide gewebespezifische Expression Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2022/2023 14  P2Y12-Rezeptoren an der Thrombozytenmembran lokalisiert Gi Protein-gekoppelt => intrazelluläres cAMP ↓ => Thrombozytenaggregation aktiviert durch Adenosindiphosphat (ADP) ADP ist in thrombozytären Vesikeln gespeichert => Freisetzung bei Thrombozytenaktivierung, lokal begrenzte Wirkung PAF (Plättchen- P2Y12-Rezeptor-Antagonisten Thrombin aktivierender Faktor) ADP Adrenalin Thromboxan A2 Vasopressin PAFR PAR-1 P2Y12 TP α2 Gi Gi V1 Gi Serotonin Gq Gi Gq 5-HT2A Kollagen GpVI Thrombozyt Gq G ADP ADP GP-IIb/IIIa Fibrinogen Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2022/2023 15  P2Y12-Rezeptor-Antagonisten Clopidogrel (1998) irreversible Hemmung des P2Y12-Rezeptors Prodrug, das über CYP2C19 bioaktiviert wird - verzögerter Wirkungseintritt, effektive Wirkung erst nach 24 h  Aufsättigungsdosis 1x 300 mg, Erhaltungsdosis 1x 75 mg/d - Interaktionen mit CYP2C19-Substraten möglich, z.B. Omeprazol (klinische Relevanz jedoch unklar)  Pantoprazol zur Kombinationstherapie (theoretisch) besser geeignet - verminderte Wirkung bei Patienten mit CYP2C19-Polymorphismen thrombozytenaggregationshemmende Wirkung über ca. 7 Tage IND: Sekundärprävention atherothrombotischer Ereignisse nach Herzinfarkt, ischämischem Schlaganfall oder PAVK (auch in Kombination mit ASS) UAW: Blutungen (meistens im 1. Behandlungsmonat) Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2022/2023 16  P2Y12-Rezeptor-Antagonisten Prasugrel (2009) irreversible Hemmung von P2Y12-Rezeptoren Prodrug, das über CYP3A4, CYP2B6 u.a. bioaktiviert wird schnellerer Wirkungseintritt und stärkere Wirkung als Clopidogrel Blutungskomplikationen häufiger als bei Clopidogrel IND: in Kombination mit ASS zur Sekundärprävention nach Herzinfarkt Ticagrelor (2011) reversible Hemmung von P2Y12-Rezeptoren, kein Prodrug schneller Wirkeintritt, schnelle Wirkungsabnahme nach Absetzen Abbau über CYP3A4 => Interaktionspotenzial IND: in Kombination mit ASS zur Sekundärprävention nach Herzinfarkt Cangrelor (2015) reversible Hemmung von P2Y12-Rezeptoren, kein Prodrug intravenöse Anwendung im Herzkatheterlabor bei koronaren Interventionen Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2022/2023 17  P2Y12-Rezeptor-Antagonisten Schwabe, Paffrath – Arzneiverordnungsreport 2020 ASS 100 mg: 743,7 Mio DDD, ca. 0,03 Euro DDD-Nettokosten Bedeutung von P2Y12-Rezeptorantagonisten versus ASS: ASS ist klinisch der wichtigste Thrombozytenaggregationshemmer. ADP-Rezeptorantagonisten haben allein oder in Kombination mit ASS in einigen kardiovaskulären Indikationen einen nachgewiesenen Zusatznutzen. Ticagrelor zeigt bei einzelnen Patientengruppen nach Herzinfarkt Vorteile gegenüber Clopidogrel. Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2022/2023 18