Pharmacologie-Toxicologie 81-117 PDF

Partie 2: pharmacodynamie 1. Effet dose 2. Modes et sites d'action des médicaments 3. Mesure de l’effet d’un médicament sur l’organisme 1. Notion importante : effet dose  2. Modes et sites d'action des médicaments a. Médicaments qui agissent par leur propriété physicochimi...

Partie 2: pharmacodynamie 1. Effet dose 2. Modes et sites d'action des médicaments 3. Mesure de l’effet d’un médicament sur l’organisme 1. Notion importante : effet dose  2. Modes et sites d'action des médicaments a. Médicaments qui agissent par leur propriété physicochimique b. Médicaments qui agissent sur des cibles spécifiques: les récepteurs pharmacologiques Exemples de médicaments : inhibiteurs enzymatiques Interaction Médicament/ pompe ionique Interaction Médicament/ canaux ioniques Interaction Médicament/ transporteur Récepteurs (Rc) de médiateurs endogènes Exemple d’action sur un récepteur canal ionique Exemple d’action sur un récepteur enzymatique Exemple d’action sur un récepteur à 7 hélices transmembranaires couplé une protéine G Exemple d’action sur un récepteur nucléaire Notions d’agoniste et d’antagoniste 3. Mesure de l’effet d’un médicament Effet (%) a. Courbe dose - réponse Emax Efficacité Emax/2 Puissance CE50 Log [C] Dose seuil Dose à partir de laquelle l’effet maximal est atteint Zone de relation linéaire dose-réponse  b. Efficacité et puissance d’un agoniste Effet (%) Effet (%) Emax Emax Emax/2 Emax/2 Agoniste partiel CE50 CE50 Log [C] CE50 CE50 Log [C] CE50 > CE50 Emax < Emax Puissance Puissance Efficacité Efficacité agoniste > agoniste agoniste < agoniste rouge bleu rouge bleu  c. Antagonistes compétitifs et non compétitifs Effet (%) Agoniste seul Emax En présence d’un antagoniste compétitif En présence d’un Emax/2 antagoniste compétitif CE50 CE50 CE50 Log [C]  Partie 3: Toxicologie Définition : science qui étudie  Les xénobiotiques susceptibles d’avoir un effet toxique ;  Leur origine ;  Leur détection et leur dosage ;  Les moyens de traitement et de prévention contre ces molécules. NB: le médicament est un xénobiotique.  1. Relation dose - réponse % des individus réagissant Effet (%) Emax    Emax/2 DE50 DT50 DL50 Log [D] DE50 : Dose DT50 : Dose DL50 : Dose efficace 50% toxique 50% létale 50% Effet Effet toxique Effet létal thérapeutique 2. Processus d’intoxication : ADME  3. Modes d’action des toxiques : toxicodynamie – Mode d’action :  Liaison un récepteur moléculaire : réversible (ex : antagonistes) irréversibles (liaison covalente)  Dégradation enzymatique  Radicaux libres ⇒ oxydation moléculaire – Conséquences :  Neurotoxicité, immunotoxicité,  Cytotoxicité, nécroses,  Sensibilisations et allergies  Effet CMR  Risque tératogène Bayot D, Faron G. (2014) in Peltier C. (2017).Célia Peltier. Les molécules tératogènes nécessitant la présentation d’un accord de soins et de contraception lors de leur dispensation en officine. Sciences pharmaceutiques. 2017. dumas-01593804.  4. Différents types de toxicité Aigüe Subaigüe Chronique Expositions Expositions Exposition de multiples sur une multiples sur une courte durée durée moyenne période (unique ou (quelques jours longue(plusieurs répétée sur 24h) à 1-3 mois) mois ou années) Dose forte Doses moyennes Doses très faibles Différence entre Effet Aigü Chronique Effet à court terme suite à Effet à long terme suite exposition à court terme à exposition à court Ex : irritation cutanée suite terme à un contact avec un Ex : trouble respiratoire Aigüe acide persistant suite à inhalation d’une forte concentration de chlore Exposition Effet à court terme suite à Effet à long terme suite exposition à long terme à exposition à long Ex : sensibilisation cutanée terme à l’éthylènediamine suite à Ex : Cancer du foie Chronique des contacts répétés provoqué par pendant plusieurs années l’exposition orale à l’éthanol pendant plusieurs années 4. Méthodes d’étude de la toxicité a. Généralités In silico Doses administrées :  Voies orale, cutanée, IV : In vitro masse de produit/Kg masse corporelle  Voie respiratoire : ppm ou mg/L In vivo 4. Méthodes d’étude de la toxicité b. Evaluation de la toxicité aigüe CMI/CMB, MTT, Overlay, In vitro Hémolyse… In vivo DL50 ou CL50  DL0, DL50, DL100 Mortalité (%) 100 50 DL DL50 DL100 Log Dose  Exemples de DL50 Espèce DL50 par voie orale (mg/ kg de poids corporel) Nicotine rat 70 DDT 87 Vitamine C 11900 NaCl 3000 Dioxine 0,02 Aspirine 200  DL50 : Spécificité d’une espèce et d’un mode d’administration Espèce animale DL50 (mg/kg / kg de poids corporel) orale IV S-C Digoxine Chat 0,2 Rat 28,27 25 0,0089 Souris 17,78 7,67 0,00815 Lapin 3,56 Source: https://chem.nlm.nih.gov/chemidplus/ 4. Méthodes d’étude de la toxicité b. Evaluation de la toxicité chronique DSEIO = NOAEL In vivo LOAEL DSEIO : Dose sans effet indésirable observé NOAEL : No Observed Adverse Effet Level LOAEL : Lowest Observed Adverse Effect Level DSEIO = NOAEL et LOAEL ⇒JA (Dose journalière admissible) DJT (Dose journalière tolérée) LMR (Limite maximale de Résidu)  4. Méthodes d’étude de la toxicité c. Etude des CMR In vitro Effet mutagène  Test d’Ames 4. Méthodes d’étude de la toxicité  4. Méthodes d’étude de la toxicité c. Etude des CMR In vitro Effet mutagène  Test d’Ames  Mouse Lymphoma Assay In vivo  Test du micronoyau 4. Méthodes d’étude de la toxicité c. Etude des CMR Effet cancérigène In vivo Effet reprotoxique