Značilnosti tumorjev in genetske mutacije

Opredelitev in splošno razumevanje neoplazije

• Rak je drugi najpogostejši vzrok smrti v zahodni civilizaciji, zlasti pri starejši populaciji.
• Tumor ali neoplazma je lokalizirana, nenormalno razraščajoča se masa tkiva, ki nima fiziološke vloge.
• Rak je bolezen, pri kateri se tumorji širijo iz prvotnega mesta v druge dele telesa, kar imenujemo metastaziranje.
• Rak je kompleksen patološki proces, izvira iz spremenjenega genoma, povzroča nenadzorovano rast celic in zmanjšano odmiranje celic.
• Klinično se rak manifestira kot več kot sto bolezni z različnimi lokalnimi in sistemskimi manifestacijami, ki izvirajo iz sprememb v genih somatskih celic.

Prepreke in geni, pomembni za neoplastično transformacijo

• Rak se razvije s selekcijo neoplastičnih celic, ki so avtonomne in se izogibajo oviram v telesu.
• Genetsko: pri transformaciji se kopičijo genetske spremembe, ki vplivajo na protoonkogene, tumor supresorske gene ter gene za popravilo DNA. Lahko pride tudi do ponovne aktivacije telomeraze.
• Imunsko: imunski sistem zazna transformirane celice kot tuje in jih odstrani, lahko pa transformirane celice izražajo molekule, ki zavirajo delovanje imunskega sistema.
• Energijsko: rast neoplazme povzroči motnje v oskrbi s kisikom in hranili, ki jih rakave celice premagajo s spodbujanjem angiogeneze.

Skupine genov, ki vplivajo na neoplastične celice

• Genetske poškodbe prizadenejo gene, ki vplivajo na medcelično komunikacijo, celično razmnoževanje, popravilo DNA in stabilnost genoma.
• Protoonkogeni kodirajo beljakovine, ki spodbujajo rast celic; tumor supresorski geni pa beljakovine, ki zaustavljajo rast.
• Mutacije v tumor supresorskih genih omogočajo signalom rasti, da prevladajo nad signali za diferenciacijo in odstranjevanje celic.
• Pomembna je aktivacija protoonkogenov in inaktivacija tumor supresorskih genov ampak tudi mutacije v genih, ki popravljajo DNA.
• Mutacije v genih, ki uravnavajo apoptozo in ponovna aktivacija telomeraze pospešita proces neoplazije.

Onkogeni in protoonkogeni

• Protoonkogeni so geni, ki se lahko spremenijo v onkogene, povzročijo neoplastično transformacijo.
• Protoonkogeni se nahajajo v genomih akutno transformirajočih retrovirusa, ki so sposobni povzročiti maligne neoplazme / transformirajo celice.
• Protoonkogeni imajo pomembno vlogo pri uravnavanju delitve, diferenciacije in odmiranja celic in se med evolucijo niso bistveno spreminjali.
• Protoonkogeni kodirajo beljakovine za rast celic; onkogeni pa beljakovine, imenovane onkoproteini, katerih nastajanje v rakavih celicah je neodvisno od rastnih dejavnikov.
• Onkogeni delujejo dominantno; aktivnost enega samega alela zadostuje za pospešeno delitev celic; poznamo okoli sto onkogenov, ki so razdeljeni v pet razredov glede na njihovo vlogo pri prevajanju signalov delitve.

Produkti onkogenov

• Rastni dejavniki: onkogeni v rakavih celicah lahko kodirajo rastne dejavnike sami, kar vodi v avtokrino regulacijo in neodvisnost od zunanjih dražljajev.
• Receptorji za rastne dejavnike: pri mutirani obliki receptorjev deluje tirozin-kinaza stalno aktivno in prenaša signale za delitev celic.
• Beljakovine, ki prenašajo sporočila za celično delitev: onkogen ras kodira beljakovino Ras; mutacija sproži, da izgubi GTPazno aktivnost in prenaša stalne signale za delitev celic.
• Transkripcijski dejavniki: onkogeni, kot so myc/myb/jun/fos, kodirajo jedrne beljakovine, ki so bolj aktivne od normalnih genov in spodbujajo delitev celic.
• Regulatorji celičnega ciklusa: mutacije regulatorjev celičnega ciklusa povzročijo čezmerno proliferacijo in povečajo verjetnost neoplastične transformacije; primer je recipročna translokacija kromosomskih odsekov med kromosomoma 9 in 22.

Mehanizmi aktivacije onkogenov in antionkogeni

• Onkogeni se aktivirajo s točkovnimi mutacijami, delecijami, inverzijami gena, kromosomskimi translokacijami, lokaliziranimi podvojitvami DNA in infekcijami z onkogenim virusom.
• Antionkogeni kodirajo beljakovine, ki zavirajo rast celic, organizem pa ščitijo pred nenadzorovanim razmnoževanjem celic; izražata se oba alela, zato morata biti mutirana oba, da izgubita vlogo. Izguba ali mutacija antionkogenov je pogostejša kot aktivacija onkogenov.

Produkti antionkogenov

• So molekule na celični površini(npr. receptorji za rastne dejavnike, TGF-β, glikoproteini, kadherin-E glikoproteini); beljakovine, ki zavirajo prenos signalov rastnih dejavnikov v celico (nevrofibromin-1); beljakovine, ki uravnavajo transkripcijo DNA(gen p53); regulatorji celičnega ciklusa.

Neoplazija kot večstopenjski proces

• Neoplastična transformacija je večstopenjski proces, je verjetnost za pojav večkratnih genetskih sprememb narašča s starostjo, odvisna je od dednih dejavnikov, zunanjih kancerogenov in spola.
• Maligni proces se začne z aktivacijo onkogena in aktivacijo še drugih.

Genski vratarji

• Pride do aktivacije genov vratarjev to so antionkogeni (APC, NF-1, Rb); motnje teh genov so potrebne za razvoj rakvega procesa v tkivu
• Geni vratarji vplivajo na stabilnost genoma (anti-onkogeni BRCA -1 in BRCA-2 .

Kancerogeni dejavniki

• Vzroki za maligno transformacijo so notranji (spol, starost, dedni dejavniki ter zunanji (biološki, kemični in fizikalni dejavniki)

Notranji dejavniki

• Ženske obolevajo v večjem številu v mlajši življenjski dobi ,moški kasneje, verjetno zaradi daljši izpostavljenostjo različnim kancerogenom. Verjetnost dobite raka večja po 30 letu starosti.
• Z starostjo se kopičijo sprememb in somatskih celicah, slabi imunski sistem, slabijo mehanizmi za popravljanje poškodb DNA
• Določeni tipi rakavih bolezni se pojavljajo predvsem v mladosti.
• Dedno: nekatere dedne napake v družini pogosteje vodijo v rakavo bolezen.. Dedna napaka lahko pomeni prvo stopnjo v neoplastični transformaciji.

Dedne oblike raka

• Podedovani sindromi raka se dedujejo avtosomsko dominantno.
• Sindrom napačnega popravljanja DNA, deduje avtosomsko recesivne; primer je Xeroderma pigmentosum
• Družinske rakaste bolezni se pojavljajo dokaj zgodnja pri dveh ali več sorodnikih, brez predhodnega markerskega fenotipa

Zunanji dejavniki (kemični)

• Kemični kancerogeni si za svojo tarčo lahko izberejo različne gene, najpogosteje povzročijo mutacijo gena ras. Kemični dejavniki so raznovrstne eksogene snovi / endogeni produkti presnove

Zunanji dejavniki (fizični)

• Za poškodbo DNA sta še posebno nevarna dva tipa sevanja: neionizirajoči žarki UV svetlobe in ionizirajoči žarki (žarki x in y, nevtroni, elektroni, delci α). Energija ionizirajočega sevanja lahko povzroča točkovne mutacije, prelome kromosomov in translokacije med kromosomi
• Učinkuje s purinsko in pirimidinsko bazo ter z povzroča kemične spremembe DNA.
• Sevanje se absorbira v purinske in pirimidinska. Delecij piridimov med genetsko povzroča DNA povzroča kemične poškodbe
• Ionizirajoče sevanje povzroči prekinitev verige DNA.

Preverite svoje znanje o bistvenih značilnostih tumorjev, procesih, ki pospešujejo nastanek neoplastičnih celic, ter vlogi protoonkogenov in tumorje zavirajočih genov. Spoznajte tudi dejavnike, povezane z nastankom raka pri človeku.