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Questions and Answers
¿Cuáles son los dos tipos de respuestas inmunitarias?
¿Qué son los PAMPs?
Patrones moleculares asociados a patógenos
La respuesta innata se vuelve más efectiva con infecciones repetitivas.
False
¿Qué células son consideradas fagocitos en el sistema inmunitario innato?
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¿Cuál es la función de la microbiota en el sistema inmunitario?
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¿Qué tipo de inmunidad se activa después de la inmunidad innata?
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La inmunidad adquirida presenta memoria.
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Los ___ son los leucocitos más abundantes en la sangre.
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¿Qué son las citocinas?
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¿Cuál de los siguientes tipos de linfocitos está presente en la inmunidad innata?
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¿Cuál es la función principal de los linfocitos B?
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Los linfocitos T y B tienen receptores específicos contra los antígenos en sus membranas celulares.
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Los linfocitos T convencionales tienen un TCR con una cadena ____ y ____.
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¿Qué marcadores utilizan los linfocitos B convencionales?
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¿Qué ocurre con la proporción de linfocitos en la sangre durante una infección?
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¿Cuál de las siguientes opciones describe mejor la inmunogenicidad?
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¿Qué son los macrófagos y dónde se encuentran?
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Los eosinófilos son responsables de las reacciones alérgicas inmediatas.
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Cuanto más diferente es una proteína del antígeno, menor es la probabilidad de generar una respuesta inmune.
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Los antígenos son administrados a partir de __________ que pueden ser intradérmicas o intramusculares.
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¿Dónde se maduran los linfocitos T?
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¿Qué se activa en los ganglios linfáticos tras el contacto con un antígeno?
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¿Qué es un anticuerpo monoclonal?
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Relaciona los tipos de fagocitos con sus funciones:
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Relaciona los anticuerpos con sus características:
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La IgG tiene una semivida aproximada de 5 días.
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¿Cuál es la función principal de las moléculas MHC?
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¿Qué estructura forma el TCR?
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Las IgMs son predominantes en la respuesta secundaria.
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La IgE permite detectar __________ debido a su concentración elevada contra alérgenos específicos.
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¿Cuál de las siguientes moléculas se recluta después de la activación del linfocito T?
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¿Qué proteína es fosforilada por Lck en los dominios ITAM?
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¿Qué quinasa se activa después de unirse a las tirosinas fosforiladas?
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¿Cuál es la función de la fosfolipasa C en la señalización del linfocito T?
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La ciclosporina A activa la calcineurina.
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¿Qué efecto tiene la activación de NFAT en el núcleo?
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¿Qué citocina es producida en los primeros minutos después de la activación del linfocito T?
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¿Cuál de las siguientes características describe a las citocinas?
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¿Cuáles son los genes que codifican para las moléculas MHC de clase I?
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Los limfòcits T CD8+ son activados por el MHC tipo ______.
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Los limfòcits T CD4+ son activados por el MHC tipo ______.
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La expresión de los genes MHC en humanos es codominante.
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¿Cuál es el tamaño del péptido que se une al MHC de clase I?
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¿Qué tipo de células presentan antígenos a los limfòcits T?
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Nombre de los dos tipos de marcadores que distinguen los limfòcits T maduros.
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¿Cuál es la función principal del TCR?
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Los limfòcits T pueden generar una respuesta inmunitaria sin la presencia de CPA.
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Asocia los tipos de MHC con el tipo de limfòcit T que activan:
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¿Qué ocurre durante la maduración de los limfòcits T en el timo?
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¿Cuáles de los siguientes son tipos de patógenos?
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La respuesta innata cambia con cada infección repetitiva del mismo patógeno.
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¿Qué son los fagocitos?
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La microbiota produce sustancias __________ que ayudan a regular las poblaciones de bacterias.
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¿Qué tipo de células participan en la respuesta inmune adquirida?
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El sistema inmune adaptativo tiene memoria.
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¿Cuál es la función principal de las citocinas?
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¿Qué son los PAMPs?
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La ciclosporina A activa la calcineurina.
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Asocia los tipos de limfòcits con su función:
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¿Qué proteína fosforila Lck después de la activación de los linfocitos T?
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La inflamación es un proceso que solo ocurre durante la respuesta inmune adaptativa.
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La proteína _____ activa la fosfolipasa C después de unirse a las tirosinas fosforiladas.
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¿Cuál de las siguientes opciones describe un efecto de la activación de NFAT?
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Los __________ son las células más abundantes en la sangre y son un tipo de leucocitos.
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Relaciona las vías de señalización con sus efectos:
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¿Qué proteínas están involucradas en la opsonización y eliminación de patógenos?
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¿Qué provoca una hipersensibilidad en el sistema inmune?
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¿Qué ocurre con los niveles de IL-2 y su receptor después de varias horas tras la activación del linfocito T?
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Las citocinas se conocen también como _____.
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¿Cuáles son los tipos de linfocitos mencionados?
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Los linfocitos T y B están presentes en la inmunidad innata.
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¿Cuál es la función principal de los linfocitos B?
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¿Qué son los TCR y BCR?
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¿Qué marcadores presentan los linfocitos B convencionales?
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¿Qué tipos de TCR pueden tener los linfocitos T?
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¿Qué función tienen los macrófagos en el sistema inmunitario?
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Los neutrófilos son los leucocitos más abundantes en la sangre.
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Los linfocitos NK son parte de la inmunidad ________.
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Relaciona los tipos de fagocitos con su descripción:
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¿Qué son los antígenos?
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Todos los antígenos son inmunógenos.
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¿Cuáles son los tipos de HLA que se mencionan?
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¿Cuál es la cadena de las moléculas MHC de clase I?
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¿Qué tamaño tienen los péptidos que se unen a las MHC de clase I?
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¿Qué tipo de células interactúan con MHC II?
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La expresión de los genes MHC en humanos es codominante.
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¿Cuántos alelos del gen HLA-A se han identificado?
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¿Cuáles de los siguientes son ejemplos de MHC de clase II? (Selecciona todos los que apliquen)
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¿Cuál es el rol de las moléculas ICAM-1 en la activación de los linfocitos T?
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¿Dónde maduran los linfocitos T?
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Los linfocitos B necesitan moléculas MHC para su maduración.
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¿Qué ocurre si un timocito se une con alta afinidad a un antígeno propio en el timus?
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¿Qué necesitan los linfocitos T naive para su activación?
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¿What are superantígenos?
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¿Qué es la inmunogenicidad?
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Cuanto más diferente sea la proteína al antígeno, menor será la probabilidad de generar una respuesta inmunitaria.
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¿Qué vía de administración de antígenos es menos eficiente?
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¿Qué son los anticuerpos monoclonales?
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Las inmunoglobulinas son unas glicoproteïnes produïdes pels ______.
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¿Cuántos tipos de cadenes pesadas tienen los anticuerpos?
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¿Cuál es la función biológica de la región Fc en los anticuerpos?
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La IgG es el único anticuerpo que puede atravesar la barrera placentaria.
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¿Qué tipo de estructura tiene la IgM cuando está en el suero?
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¿Cuál es el primer isotipo de inmunoglobulina que producen los recién nacidos?
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¿Qué papel juegan las IgAs durante el primer año de vida?
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Las IgE son responsables de las reacciones alérgicas inmediatas.
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¿Cuál es la función principal de las moléculas MHC?
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¿Qué tipo de MHC presentan péptidos a linfocitos CD8+?
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¿Qué tipo de cadenes tiene el TCR?
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Study Notes
Respuesta inmunitaria innata
- La respuesta innata es inespecífica y rápida
- La respuesta adquirida es específica y lenta, pero tiene memoria
- El sistema innato no cambia con repetidas infecciones, pero la respuesta adquirida es más fuerte
- La respuesta innata la regulan las células y moléculas del sistema inmunitario
- La respuesta adquirida está regulada por los linfocitos T y B
Barreras epiteliales
- Las cèl·lules epiteliales forman una monocapa y están juntas para impedir la entrada de patógenos
- Cuando se produce una herida o quemadura, la barrera se rompe y los patógenos pueden entrar
- Las cèl·lules epiteliales también producen sustancias antimicrobianas y citocinas
- La microbiota está formada por microorganismos que viven en diferentes partes del cuerpo
- La microbiota compite con los patógenos por el espacio físico y produce sustancias antimicrobianas
- La microbiota regula la inflamación y el sistema inmunitario
- La microbiota cambia con el uso de antibióticos, lo que puede producir infecciones
Cèl·lules efectoras de la respuesta innata
- Los neutròfils son fagocitos y son los más abundants en la sangre
- Los macròfags son fagocitos y se encuentran en los tejidos
- Los neutròfils y macròfags pueden fagocitar patógenos y cèl·lulas muertas
- Los neutròfils y macròfags liberan citocinas
Receptors de la inmunitat innata
- Los receptores PRR reconocen los PAMPs en los patógenos
- Los TLR son receptors importants para la inmunitat innata de los mamíferos
- Los TLR se encuentran en la membrana extracel·lular de las cèl·lules epitelials y macròfags
Proteïnes circulants de la immunitat innata
- El sistema del complement está formado por proteïnas que circulan en la sangre
- El sistema del complement puede interaccionar con patógenos
- El sistema del complement puede activar la eliminación de patógenos
- El sistema del complement puede inducir la quimiotaxi y la opsonización
- La quimiotaxi es el movimiento de las cèl·lulas hacia un estímulo
- La opsonización es el proceso de recubrir los patógenos con una sustancia que indica que se deben fagocitar.
Proteïnes de fase aguda
- La IL-6 es una citocina que activa la síntesis de proteïnes de fase aguda en el hígado
- Las proteïnes de fase aguda se unen a la superfície de los patógenos y actúan como opsoninas
- Las proteïnes de fase aguda facilitan la fagocitosis
Molècules asociades al dany cel·lular
- Los DAMP son molècules que se liberan cuando se produce un dany cel·lular
- Los DAMP son reconocidos por los receptores de las cèl·lules de la respuesta innata
- Los DAMP indican una respuesta inmunitária
- La apoptosi no libera DAMPs al medio extracel·lular
- La necrosi sí libera DAMPs al medio extracel·lular
- La necrosi induce una respuesta inmunitária contra el propio organismo
Inflamación
- La inflamación: es un proceso que permite que las cèl·lulas del sistema inmunitário salgan de la sangre al lugar de la infección.
- La inflamación provoca vasodilatación en el lugar de la infección
- La vasodilatación aumenta la irrigação del lugar de la infección
- La vasodilatación permite que los neutròfils entren en el lugar de la infección
- La inflamación provoca un aumento de la temperatura y enrojecimiento del tejido
Respuesta inmunitária adquirida
- La respuesta adquirida es específica y tiene memoria
- La respuesta adquirida aumenta la efectividad contra infecciones repetidas
- La respuesta adquirida la regulan los linfocitos T y B
- La respuesta adquirida se desencadena después de la respuesta innata
Características de la respuesta adquirida
- La respuesta adquirida es específica, es decir, reconoce diferentes tipos de antígenos de forma especifica
- La respuesta adquirida tiene una alta diversitat para poder reconocer todos los antígenos
- La respuesta adquirida tiene memoria, es decir, aumenta la efectividad cuando reconoce un antígeno por segunda vez
- La respuesta adquirida se basa en la expansión clonal de los linfocitos
- La respuesta adquirida presenta tolerància, es decir, no ataca las molècules del propio organismo
Immunidad humoral y cel·lular
- La immunitat humoral está regulada por los anticuerpos producidos por los linfocitos B
- Los anticuerpos se encuentran en la sangre, en las secreciones de las mucosas y en la leche materna
- La immunitat cel·lular está regulada por los linfocitos T
- Los linfocitos T promueven la destrucción de las cèl·lulas infectadas
Tipos de linfocitos
- Los linfocitos B producen anticuerpos
- Los linfocitos T helper ayudan a los fagocitos a eliminar los patógenos
- Los linfocitos citotòxics reconocen y eliminan las cèl·lulas infectadas por patógenos
- Los linfocitos T reguladores supresores de la respuesta inmunitária
- Los linfocitos NK no tienen receptores de antígenos específics
- Los linfocitos NK son la primera línea de defensa contra los patógenos
Fracaso del sistema inmunitário
- La hipersensibilitat es una respuesta inmunitária excesiva contra antígenos inocuos
- Las malalties autoimmunitàries son una respuesta inmunitária contra el propio organismo
- La deficiència inmunitària es la ausència o defecto de un componente del sistema inmunitário
- El VIH mata los linfocitos T y provoca una deficiência inmunitária
Cèl·lulas del sistema inmunitário presentes en la sangre
- Los leucòcits son las cèl·lulas del sistema inmunitário que se encuentran en la sangre
- Los neutròfils son los leucòcits más abundants
- Los linfocitos son el segundo tipo de leucòcito más abundant
- La cantidad de leucòcits varía en función de la enfermedad
Origen de las cèl·lulas del sistema inmunitário
- Las cèl·lulas de la sangre provienen de la hematopoiesis
- La hematopoiesis es el proceso de formación de las cèl·lulas de la sangre
- Las cèl·lulas hematopoèticas se diferencian en cèl·lules progenitoras
- Las cèl·lulas progenitoras mieloides forman los neutròfils, macròfags, eosinòfils, basòfils y cèl·lulas dendríticas
- Las cèl·lulas progenitoras limfoides forman los linfocitos T, linfocitos B y cèl·lulas NK ### Marcadores celulares
- Los linfocitos convencionales se identifican con CD19+ y CD5– porque presentan el marcador CD19, pero no el CD5.
- Las células plasmáticas, responsables de secretar anticuerpos en la sangre, son CD138+ y CD19–.
### Linfocitos T
- Los linfocitos T pueden tener dos tipos de TCR: uno con cadena alfa y beta (la mayoría) o otro con cadena gamma y delta.
- Los linfocitos T con cadena alfa y beta se llaman linfocitos T convencionales y se clasifican en:
- Linfocitos T helper: CD3+ y CD4+
- Linfocitos T citotóxicos: CD3+ y CD8+
- Linfocitos T reguladores: CD3+, CD4+ y CD25+
### Linfocitos T gamma delta
- Los linfocitos T gamma delta representan un porcentaje minoritario en la sangre (5-10%) pero predominan en epitelios y mucosas.
- Son CD8- y CD4–.
### Linfocitos NK
- Los linfocitos NK forman parte de la respuesta innata y no reconocen antígenos específicos.
- Son citotóxicos y destruyen células tumorales y células infectadas por virus.
- El mecanismo de destrucción se basa en gránulos con perforina y granzima que matan las células diana.
Otras células del sistema inmunitario
- El sistema inmunitario contiene otros tipos celulares además de los linfocitos, como neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos, macrófagos y células dendríticas.
- Todas estas células derivan de un progenitor mieloide.
- Monocitos, eosinófilos, basófilos y monocitos circulan en la sangre, mientras que los macrófagos y las células dendríticas se encuentran en los tejidos.
### Fagocitos mononucleares
- Hay dos tipos de fagocitos mononucleares:
- Los monocitos circulan en la sangre e infiltran tejidos inflamados.
- Los macrófagos residen en los tejidos, con debates sobre su origen (diferenciación de monocitos o desarrollo embrionario).
- Los macrófagos se especializan en cada tejido y reciben nombres propios: células de Kupffer en el hígado, macrófagos alveolares en los pulmones, osteoclastos en los huesos, etc.
### Función de los fagocitos mononucleares
- Ambos tipos son fagocíticos y cruciales en la respuesta innata, ya que fagocitan microorganismos, tejidos dañados y macromoléculas.
- También sintetizan citosinas (TNF𝛂) para atraer otras células al lugar dañado.
- Las citosinas son importantes en la inflamación, atrayendo células inflamatorias como los neutrófilos.
### Fagocitos en la inmunidad adquirida
- Los macrófagos desempeñan un papel en la inmunidad adquirida.
- Presentan antígenos a los linfocitos T y anticuerpos a los linfocitos B.
- Participan en la inmunidad celular activados por citosinas de los linfocitos T helper.
- Contribuyen a la inmunidad humoral eliminando antígenos opsonizados.
### Granulocitos
- Los granulocitos incluyen basófilos, neutrófilos y eosinófilos, todos participando en la respuesta innata.
- Se caracterizan por su núcleo multilobulado y gránulos que liberan al entrar en contacto con patógenos.
- regulan la circulación de los leucocitos y su capacidad de activar otros leucocitos.
### Neutrófilos
- Los neutrófilos son los leucocitos más abundantes en la sangre, participando en la respuesta inflamatoria aguda.
- Son las primeras células que llegan al sitio de infección en una inflamación aguda.
- En inflamaciones crónicas, los linfocitos son más abundantes que los neutrófilos.
### Función de los neutrófilos
- Son células efectoras de la inmunidad humoral, fagocitando partículas opsonizadas.
- Tienen receptores para anticuerpos y proteínas del complemento.
### Neutrófilos como marcadores de la inflamación
- El número de neutrófilos en sangre es un indicador de la inflamación.
- Durante una infección, la médula ósea produce más neutrófilos, resultando en un aumento de su nivel en las pruebas sanguíneas.
### Eosinófilos
- Los eosinófilos tienen receptores para IgE llamados FceR, que permiten eliminar parásitos cubiertos por IgE.
- También están involucrados en reacciones alérgicas:
- En una alergia, primero hay una reacción alérgica y luego una reacción inmediata.
- Los eosinófilos no participan en la respuesta inmediata, sino que se infiltran en el tejido inflamado y son responsables del dolor a largo plazo.
### Nivele de eosinófilos
- Los niveles de eosinófilos en sangre aumentan en caso de alergias o parasitosis.
### Basófilos
- Los basófilos tienen receptores de alta afinidad para IgE (FceRI).
- Son las células efectoras en la hipersensibilidad de tipo I mediada por IgE.
- Se activan y liberan gránulos con histamina, provocando reacciones alérgicas.
### Mastocitos
- Los mastocitos tienen una acción similar a los basófilos, pero se encuentran en los tejidos.
- Cuando un paciente es alérgico, genera IgE, que se une a los receptores FceR de los mastocitos.
- La unión del alergeno a la IgE induce la liberación de histamina, citosinas y otros mediadores inflamatorios.
### Células dendríticas
- Las células dendríticas pueden originarse a partir de monocitos o residir en los tejidos linfoides.
- Se encuentran en todo el sistema linfático, en el intersticio de órganos, ganglios linfáticos, bazo, circulando en la sangre y en la epidermis.
- En la epidermis se llaman células de Langerhans.
### Función de las células dendríticas
- Presentan antígenos a los linfocitos T.
- A diferencia de los macrófagos, pueden migrar de un tejido a otro.
### Células dendríticas en la respuesta inmune
- Cuando hay una herida, las células dendríticas de la piel captan el patógeno.
- Lo presentan en su membrana y viajan a los ganglios linfáticos a través de los vasos linfáticos.
- En los ganglios linfáticos, los TCR de los linfocitos T reconocen el patógeno y se activan.
### APC
- Las células dendríticas también se conocen como APC (célula presentadora de antígeno).
### Órganos y tejidos linfoides
- El sistema inmunitario está compuesto por células circulantes en sangre o vasos linfáticos, tejido difuso y órganos linfoides especializados.
- Los órganos linfoides se clasifican en primarios (médula ósea y timo) y secundarios (ganglios linfáticos, bazo y tejido linfoide asociado a las mucosas).
### Órganos linfoides primarios
- En los órganos primarios, los linfocitos se desarrollan y maduran, formando sus receptores específicos para el antígeno.
- Los linfocitos T maduran en el timo, mientras que los linfocitos B lo hacen en la médula ósea.
### Órganos linfoides secundarios
- Los órganos linfoides secundarios son el lugar donde los antígenos interactúan con los linfocitos, activándolos y generando la respuesta inmunitaria específica.
### Tipos de órganos linfoides secundarios
- Son los ganglios linfáticos (repartidos por todo el cuerpo y conectados por vasos linfáticos), el bazo, el tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT), como las amígdalas y las placas de Peyer en el intestino.
- El apéndice también es tejido linfoide asociado a las mucosas.
Tejidos linfoides secundarios o periféricos
- Los órganos linfoides secundarios están organizados para concentrar antígenos, células presentadoras de antígenos (CPA) y linfocitos.
- Los linfocitos T necesitan que los antígenos sean presentados por las CPA, como las células dendríticas.
- Los linfocitos T y B se distribuyen en estos tejidos, interactuando entre sí y generando una respuesta inmunitaria adquirida específica:
- En los ganglios se inicia la respuesta ante antígenos proteicos transportados por la linfa.
- El bazo genera una respuesta a los antígenos que circulan en la sangre.
- Las superficies mucosas contienen linfocitos y células accesorias que generan una respuesta a los antígenos inhalados.
### Ganglio linfático
- Los ganglios están por todo el cuerpo y las células que ingresan pueden provenir del sistema linfático o el circulatorio.
- Los linfocitos T y B naive entran a los ganglios por la circulación sanguínea.
- Las células de memoria o efectoras ingresan por los vasos linfáticos.
### Organización de los ganglios linfáticos
- Tienen una corteza (amarilla en el dibujo) con folículos que contienen linfocitos B.
- La médula contiene macrófagos y algunas células plasmáticas.
- Rodeando los linfocitos B hay linfocitos T.
### Folículos del ganglio linfático
- Los linfocitos B en reposo están dentro de los folículos primarios.
- Cuando un antígeno entra, los folículos se activan, crecen y se convierten en folículos secundarios.
- En los folículos secundarios se forman centros germinales, donde proliferan los linfocitos B.
- También hay células dendríticas que presentan antígenos y activan los linfocitos T.
### Bazo
- Es un órgano abdominal rodeado por una cápsula externa.
- Tiene dos tipos de tejido:
- La pulpa roja filtra los eritrocitos viejos.
- La pulpa blanca contiene el tejido linfoide.
### Funciones del bazo
- La pulpa roja filtra eritrocitos viejos con la ayuda de macrófagos.
- La pulpa blanca contiene linfocitos y está relacionada con la respuesta inmune.
### Circulación en el bazo
- La arteria esplénica se divide en arteriolas.
- La pulpa blanca rodea las arteriolas, formando vainas linfáticas periarteriolares.
- Los antígenos entran al bazo por la arteria.
### Organización de la pulpa blanca
- Vainas periarteriolares con folículos ricos en células B (primarios inactivos o secundarios activados con centros germinales).
- Rodeando los folículos, hay linfocitos T (principalmente CD4+ = T helper).
- La zona marginal rodea las vainas periarteriolares y contiene linfocitos B y T, así como macrófagos.
### Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)
- La mucosa intestinal está formada por un epitelio en constante exposición a bacterias y patógenos externos.
- Es importante el mecanismo de tolerancia inmunitaria en la mucosa intestinal.
- Los vasos linfáticos terminan en la mucosa intestinal, transportando antígenos a los ganglios intestinales.
- Estos ganglios también tienen folículos primarios y secundarios con linfocitos T y B, similares a los ganglios linfáticos.
### Placas de Peyer
- En el intestino delgado, hay acumulaciones de folículos llamados placas de Peyer.
- Son zonas de entrada de antígenos.
- En caso de inflamación, los folículos proliferan rápidamente.
### MALT en la piel
- El epitelio de la piel es plano y se llama epidermis.
- Contiene linfocitos intraepidérmicos y células dendríticas de Langerhans.
### Circulación linfocitaria
- Los linfocitos T naive circulan continuamente entre la sangre y los vasos linfáticos.
- Cuando hay un agente patógeno, las células dendríticas captan los antígenos y viajan al ganglio más cercano.
- En los ganglios, las células dendríticas presentan antígenos a los linfocitos T naive, activándolos.
- Los linfocitos efectores viajan al lugar de entrada del patógeno.
- Los linfocitos efectores vuelven a los ganglios linfáticos y se convierten en células de memoria.
### Antígenos
- Un antígeno es cualquier sustancia que se une específicamente a un anticuerpo o a un receptor de células T (TCR).
- La región del antígeno reconocida por el anticuerpo se llama epítopo.
- Un antígeno puede tener diferentes epítopos.
### Epítopos
- Existen tipos de epítopos:
- Lineales: reconocidos por anticuerpos que se unen a aminoácidos en secuencia. - Discontinuos o conformacionales: reconocibles por anticuerpos que se unen a aminoácidos separados en la secuencia primària, pero próximos en la estructura tridimensional.
### Importancia de la estructura del antígeno
- La desnaturalización de una proteína destruye su estructura terciaria, impidiendo el reconocimiento de epítopos discontinuos.
- Los epítopos lineales sí se reconocen porque la estructura primaria se mantiene.
- Si un antígeno no es reconocido por anticuerpos, la proteólisis genera epítopos neoantigénicos que se reconocen por nuevos anticuerpos.
### Antígenos, inmunógenos y haptens
- Inmunógeno: sustancia que induce una respuesta inmunitaria.
- Antígeno: sustancia que no induce una respuesta inmunitaria.
- Hapten: sustancia reconocida por un anticuerpo, pero no induce una respuesta inmunitaria por sí misma.
- Los haptens suelen asociarse a proteínas carrier e inmunoglobulinas, formando complejos que sí inducen respuestas inmunitarias.
- los anticuerpos generados pueden ser contra la carrier, el hapten o el complejo carrier–hapten.
### Factores que determinan la inmunogenicidad
- Tamaño: los antígenos grandes (más de 100.000 Da) suelen ser más inmunogénicos.
- Estructura:
- Las proteínas son las más inmunogénicas.
- Los glúcidos tienen menor capacidad inmunogénica.
- Los lípidos y los ácidos nucleicos son inmunogénicos si están unidos a proteínas.
### Especificidad del sistema inmune
- El sistema inmunitario natural puede reconocer todos los tipos de moléculas como inmunógenos.
- Las proteínas son los únicos inmunógenos que activan la vía celular del sistema inmunitario.
### Similitud con proteínas propias
- Cuanto más diferente es la proteína a la propia, más probable es que induzca una respuesta inmunitaria.
- La distancia filogenética entre especies determina la diferencia estructural y la inmunogenicidad.
- Algunas macromoléculas como el colágeno y el citocromo C, son altamente conservadas en la evolución y tienen poca inmunogenicidad entre especies.
### Dosificación y vía de administración
- Las vías de administración de antígenos en vacunas, intradérmica o intramuscular, generan una respuesta inmunitaria más intensa.
- La vía oral es menos eficiente porque puede generar tolerancia.
- Dosis bajas y repetidas aumentan la inmunidad, pero las dosis insuficientes o excesivas pueden generar tolerancia.
Anticoprpos monoclonales y terapia
- Los anticuerpos monoclonales se usan en muchos tratamientos.
- Inicialmente, se sintetizaban en ratones y no funcionaban en humanos, provocando anticuerpos contra los ratones.
- Se desarrollaron anticuerpos quiméricos con la región variable del ratón y la región constante humana.
- Posteriormente, se produjeron anticuerpos humanizados con solo las regiones complementarias de los dominios variables del ratón.
### Inmunoglobulinas
- Los anticuerpos son lo mismo que las inmunoglobulinas.
- Son glicoproteínas producidas por los linfocitos B.
- Pueden ser solubles (sangre, mucosas, saliva, leche materna) o unidos a las membranas de los linfocitos B como receptores específicos de antígenos.
### Estructura de las inmunoglobulinas
- Contienen cuatro cadenas: dos pesadas (H) y dos ligeras (L) unidas por puentes disulfuro, formando un monómero.
- Los antígenos se unen en los extremos N-terminales de las cadenas ligeras y pesadas.
- El extremo C-terminal determina la actividad biológica.
### Tipos de cadenas
- Hay cinco tipos de cadenas pesadas, cada una formando un anticuerpo específico:
- Alfa: IgA
- Gamma: IgG
- Mu: IgM
- Delta: IgD
- Epsilon: IgE
### Cadenas ligeras
- Hay dos tipos de cadenas ligeras: lambda y kappa.
- Si una catena es lambda, la otra también lo será.
### Dominios de las cadenas
- Las cadenas ligeras y pesadas tienen dominios de tipo inmunoglobulina.
- La cadena ligera tiene dos dominios: un variable (VL) y un constante (CL).
- La cadena pesada tiene cuatro dominios: uno variable (VH) y tres constantes (CH1, CH2, CH3).
### Estructura de la región variable
- Cada anticuerpo tiene dos regiones que se unen al antígeno, formadas por la combinación de VH y VL.
- En las regiones variables, hay tres zonas hipervariables llamadas regiones determinantes de la complementarietat (CDR1, CDR2 y CDR3), que forman loops.
- Estas CDR entran en contacto con el antígeno y lo reconocen.
- La resto de la región variable tiene menos variabilidad y forma cuatro regiones estructurales (framework) con plegamientos en lámina beta.
### Llocs d'unió a l'antigen
- Los dominios variables de las inmunoglobulinas interactúan con el antígeno.
Unión Antígeno-Anticuerpo
- Los antígenos y las inmunoglobulinas tienen estructuras complementarias que permiten su unión.
- Los anticuerpos tienen una gran variabilidad y pueden formar estructuras que solo encajan con ciertos epítopos.
- La unión puede ocurrir a través de cavidades, surcos, o superficies planas y extensas.
- La complementariedad de cargas también puede permitir la unión, con aminoácidos positivos atrayéndose a los negativos.
Estructura y Propiedades de la IgG Humana
- La IgG es un monómero con cuatro subclases: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4.
- Las subclases se diferencian en el número y organización de los enlaces disulfuro entre las cadenas pesadas (11 en IgG3) y en sus actividades biológicas.
- La IgG4 es menos efectiva para activar el complemento, pero se utiliza en tratamientos.
- Tiene una semivida de aproximadamente 23 días, siendo el anticuerpo con una vida útil más larga, utilizado en terapia.
- Es el anticuerpo predominante en el suero (80%) y en la respuesta secundaria.
- Es el único anticuerpo que puede atravesar la barrera placentaria, protegiendo el feto de agentes externos.
- Tiene dos regiones: la región variable para unirse al antígeno y la región constante (Fc) que tiene función biológica.
- La región Fc activa las proteínas del complemento y se une a los fagocitos.
- Su concentración en suero es de 10 mg/mL.
Estructura y Propiedades de la IgM Humana
- La IgM tiene diferentes formas moleculares: un pentámero en el suero y un monómero en la membrana.
- El pentámero está formado por cinco monómeros unidos por puentes disulfuro, con cadenas polipeptídicas adicionales (H, L, J) para mantener la estructura.
- Tiene 10 sitios de unión al antígeno, lo que le permite aglutinar antígenos.
- Su semivida es de 5 días, por lo que no se utiliza en terapias, y su concentración en suero es del 5-10%.
- Representa el 5-10% de las inmunoglobulinas del suero.
- Predomina en la respuesta primaria y es el primer isotipo de inmunoglobulina que producen los recién nacidos.
- También puede activar el sistema del complemento.
Memoria Inmunológica
- En una infección, aparecen IgM en el suero a los pocos días y luego IgG.
- Si se reconoce el mismo antígeno una segunda vez, la IgG será el anticuerpo predominante. **
- Las IgM están en la respuesta primaria y las IgG en la respuesta secundaria.
Estructura y Propiedades de la IgA Humana
- La IgA puede tener diferentes formas moleculares: monómero, dímero, trímero o tetrámero.
- La forma predomiante en la sangre es el dímero, unido por la cadena J, con cuatro sitios de unión al antígeno.
- Su concentración en suero es de 3 mg/mL.
- La IgA secretada tiene cuatro cadenas polipeptídicas diferentes.
- Representa el 15-20% de las inmunoglobulinas del suero.
- Predomina en las secreciones de las mucosas y en la leche materna, siendo esenciales durante el primer año de vida del bebé.
- Las IgA de la leche materna son dímeros con un péptido asociado llamado componente secretor.
- El componente secretor proporciona resistencia a las proteasas que degradan proteínas y patógenos.
Transporte de IgA Dimérica a través del Epitelio Mucoso
- Los receptores poli-Ig en la superficie de las células epiteliales se unen a la IgA circulante y la introducen en la célula.
- La IgA se transporta hasta el otro lado de la célula epitelial mediante transcitosis.
- Cuando la IgA llega a la superficie luminal, el receptor se separa y una parte se une a la IgA, formando el componente secretor.
- Las IgMs pentaméricas también utilizan este mecanismo de transcitosis.
Estructura y Propiedades de la IgE Humana
- La IgE forma monómeros con dos cadenas polipeptídicas.
- Tiene una semivida de uno a cinco días.
- Es importante para detectar alergias, con niveles elevados contra alérgenos específicos en personas alérgicas.
- También desempeña un papel importante en la defensa contra parásitos, especialmente gusanos y helmintos.
Prick Test
- La IgE es responsable de la hipersensibilidad inmediata, con IgE unidas a mastocitos en personas alérgicas.
- Cuando los mastocitos interactúan con un alérgeno, liberan gránulos de histamina, provocando reacciones alérgicas inmediatas.
- El Prick Test detecta la respuesta alérgica introduciendo antígenos en la piel.
- Si se produce inflamación, indica que el organismo tiene IgE contra esa sustancia y es alérgico.
Estructura y Propiedades de la IgD Humana
- La IgD es un monómero con dos cadenas polipeptídicas y una concentración baja en suero.
- Actúa como receptor de los linfocitos B naive.
Funciones de los Anticuerpos
- Los anticuerpos son proteínas solubles que realizan funciones diversas en el suero.
- Neutralizan microbios y toxinas: se unen a las proteínas de la membrana de los virus, impidiendo su unión a otras células.
- Opsonizan patógenos: los rodean para que sean reconocidos y fagocitados por los fagocitos.
- Presentan citotoxicidad dependiente de anticuerpos: al reconocer una célula infectada, activan las células NK que liberan enzimas citotóxicos.
Receptor de Células T (TCR)
Estructura del TCR
- El TCR está formado por dos cadenas, cada una con dos dominios de tipo inmunoglobulina: uno variable y otro constante, unidos por puentes disulfuro.
- La mayoría de los linfocitos T tienen una cadena alfa y una cadena beta, pero algunos tienen una cadena gamma y una delta.
- El TCR no es soluble y siempre está en la membrana de las células T.
- Los dominios variables del TCR reconocen los antígenos.
- Cada dominio variable tiene tres regiones hipervariables (CDR), con un lugar de reconocimiento del complejo antígeno-MHC.
- El dominio variable de la cadena beta tiene tres regiones CDR para unirse a los antígenos y una cuarta región CDR que solo reconoce superantígenos.
Complejo TCR-MHC
- Las MHC presentan el antígeno al TCR.
- Las regiones hipervariables reconocen el complejo antígeno-MHC. La CDR 3 reconoce el antígeno, y la CDR1 y CDR2 la molécula MHC.
Tipus de TCR
- Existen dos tipos de TCR: alfa-beta y gamma-delta.
- Los TCR gamma-delta interactúan con antígenos unidos a otras sustancias similares a las MHC.
- Los TCR alfa-beta son más abundantes en sangre, mientras que los TCR gamma-delta predominan en las mucosas.
- Los receptores alfa-beta reconocen muchos tipos de antígenos, mientras que los receptores gamma-delta reconocen menos tipos de antígenos, principalmente secuencias de patógenos.
Estructura del TCR-CD3
- El TCR tiene un dominio transmembrana pequeño, incapaz de transmitir señales al interior de la célula.
- Se une a otras moléculas altamente fosforilables como la CD3 y las cadenas Z.
- Al unirse al complejo antígeno-MHC, se produce un cambio conformacional que fosforila el motivo ITAM (región de la CD3) de las CD3 y las cadenas Z.
- La fosforilación de estas moléculas inicia la transmisión de señales al interior de la célula.
Comparación entre TCR e Ig
Receptor Células T (TCR) Immunoglobulinas (Ig)
Componentes 2 cadenas: alfa-beta o gamma-delta 4 cadenas: dos pesadas y dos ligeras
Número de dominios Ig Un dominio V y un dominio C por cadena Cadena pesada: un dominio V, tres dominios C. Cadena ligera: un dominio V, un dominio C
Número de CDRs Tres por cadena para la unión con Tres por cadena el antígeno. Cadena beta con un cuarto CDR
Moléculas asociadas CD3 y cadenas Z IgA e IgB
Afinidad por el antígeno (Kd) 10-5-10-7 M 10-7-10-11 M
Cambios después de la activación No Sí
Producción de la forma secretada No Sí
Intercambio de isotipo No Sí
Mutaciones somáticas No Sí
- La Kd es una constante de disociación que determina la afinidad de la unión.
- Kd grande → peor afinidad
- Kd pequeña → mayor afinidad
Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC)
Concepto general y función
- El MHC es un conjunto de glicoproteínas codificadas por genes polimórficos.
- Los genes que codifican para MHC I y II son los más polimórficos del organismo.
- Cada individuo tiene isoformas MHC diferentes.
- Su función es presentar los antígenos al TCR.
- En humanos, las moléculas de MHC se llaman HLA (Human Leukocyte Antigen).
- Existen dos tipos: MHC I y MHC II.
- El MHC I presenta péptidos a los linfocitos CD8+ (citotóxicos).
- Todas las células nucleadas del organismo pueden presentar MHC I.
- El MHC II presenta péptidos a los linfocitos CD4+ (Thelpers).
- Las CPAs (células dendríticas, macrófagos y linfocitos B) presentan MHC II.
Estructura del MHC
MHC I
- Las MHC de clase I están formadas por dos cadenas: una cadena alfa con dominio transmembrana y una cadena ß asociada a la cadena alfa, sin puentes disulfuro.
- La cadena alfa es variable y es donde se une el antígeno, mientras que la cadena ß es constante.
MHC II
- Las MHC de clase II están formadas por dos cadenas variables: una cadena alfa y una cadena ß, ambas transmembrana.
- El sitio de unión del antígeno está formado por la cadena alfa y beta, la especificidad con el antígeno depende de las secuencias de aminoácidos del surco.
- El surco es más grande que el de las MHC I, con antígenos más grandes.
Interacción con péptidos antigénicos
- En un mismo surco peptídico se pueden unir muchos tipos de péptidos con características estructurales similares.
- La asociación entre el péptido y la MHC es de baja afinidad, con una velocidad de asociación y disociación lenta debido a la baja especificidad.
- Todas las MHC I deben estar unidas a un péptido para ser exportadas a la membrana.
- Las células no infectadas expresarán péptidos propios, mientras que las infectadas expresarán péptidos antigénicos.
- Los linfocitos T ignorarán las células con péptidos propios, pero se activarán al reconocer péptidos antigénicos.
- Por cada gen, existen diversos alelos debido a la polimorfismo del gen.
MHC clase I y II
Característica MHC de clase I MHC de clase II
Cadenas polipeptídicas Cadena alfa y cadena ß2 Cadena alfa, cadena ß
Localización de los aminoácidos Dominio alfa Dominio alfa y beta polimórficos
Sitio de unión del TCR La región alfa se une a CD8 La región ß se une a CD4
Tamaño del sitio de unión del péptido Péptido de 8-11 aminoácidos Péptido de 10-30 aminoácidos
Nomenclatura en humanos HLA-A, HLA-B, HLA-C HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP
Polimorfismo de los genes HLA
- Los genes que codifican para las MHC son muy polimórficos, con muchos alelos diferentes en la población.
- Existen seis genes de MHC que codifican solo para la cadena alfa: HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G.
- Por cada gen, por ejemplo, HLA-A, hay 1448 alelos, con diferente secuencia del surco y diferente respuesta.
- Los genes HLA-A, B y C son muy polimórficos, mientras que HLA-E, F y G son menos polimórficos.
- Por cada molécula de MHC de clase II, existen dos genes: uno para la cadena alfa y otro para la cadena beta.
- Por ejemplo, el gen HLA-DM está codificado por DMA y DMB.
Codominancia de los genes HLA
- La expresión de los genes MHC en humanos es codominante: los alelos paternos y maternos se expresan simultáneamente y de forma equivalente, permitiendo una respuesta a más péptidos antigénicos.
Resumen del MHC
Propietats Significat
Expresión codominante: Más moléculas de MHC se expresan los alelos paterno diferentes que pueden y materno presentar péptidos antigénicos a los linfocitos T
Genes polimórficos: Asegura que diferentes existen diferentes alelos individuos puedan presentar presentes en la población y responder de forma diferente a péptidos antigénicos
Células que expresan:
MHC II Los linfocitos CD4
interactúan con las células
dendríticas, macrófagos o
linfocitos B
MHC I Los linfocitos CD8
pueden matar cualquier célula
infectada por un patógeno
Mecanismo de Presentación de Antígenos
Reconocimiento del antígeno por las células T
- Los linfocitos T solo pueden generar una respuesta si los antígenos están presentados por CPA (células presentadoras de antígenos).
- Las CPAs son: células dendríticas, macrófagos y células B.
- Estos CPA presentan el antígeno en la membrana junto con las MHC I o II.
Presentación Antigénica
- Para una presentación adecuada y activación de los linfocitos T, se necesitan diferentes moléculas dependiendo del linfocito (CD4+ or CD8+).
- Las moléculas MHC presentan el péptido, reconocido por el TCR.
- El TCR de un linfocito CD4+ reconoce un MHC II, mientras que el de un linfocito CD8+ reconoce un MHC I.
- También participan moléculas de adhesión como las ICAM-1, que están en la membrana de las CPA y ayudan a unirlas a los linfocitos.
- Las moléculas co-estimuladoras generan señales importantes para la activación de los linfocitos.
- El TCR transmite la primera señal activadora, mientras que las moléculas co-estimuladoras transmiten la segunda señal.
- La activación del linfocito CD4 o CD8 depende de si el patógeno es intracelular o extracelular.
- Los patógenos intracelulares (virus, bacterias) activan los linfocitos CD8+ (citotóxicos) por medio del MHC I.
- Los patógenos extracelulares y fagocitables activan los linfocitos CD4+, que producen citoquinas que activan la fagocitosis.
- Los linfocitos CD4+ también aumentan la producción de anticuerpos para opsonizar el patógeno.
Presentación antigénica MHC I
- Cuando un patógeno intracelular como un virus entra a la célula, se sintetizan proteínas virales que son degradadas por el proteasoma en pequeños péptidos.
- Las moléculas TAP transportan estos péptidos desde el citosol al retículo endoplasmático.
- En el retículo endoplasmático, se forman complejos péptido-MHC I que se exportan a la membrana plasmática y se expresan.
- La MHC I siempre debe estar unida a un péptido: si la célula no está infectada, presentará péptidos propios, pero si la célula está infectada, presentará péptidos antigénicos.
Presentación antigénica MHC II
- Si un patógeno extracelular entra al citosol, es fagocitado y se forman vesículas con las proteínas del patógeno.
- Las vesículas se fusionan con los lisosomas, que degradan las proteínas del patógeno en péptidos.
- Al mismo tiempo, se sintetizan moléculas de MHC II en el retículo endoplasmático.
- El MHC II se unirá a los péptidos del patógeno.### Presentación de antígenos por MHC II
- Las MHC II siempre están asociadas a una cadena invariante que contiene una molécula CLIP que bloquea la unión de péptidos a las moléculas MHC II.
- Las moléculas MHC II viajan desde el retículo endoplásmico al citosol y se fusionan con las vesículas donde se encontraban los péptidos.
- La cadena invariante se elimina gracias a la molécula HLA-DM para que se pueda formar el complejo péptido-MHC.
- El complejo antígeno-MHC viajará a la superficie celular para ser reconocido por los linfocitos T CD4+.
Moléculas MHC I y II
- Los péptidos generados se fusionan con otras vesículas donde están las MHC II provenientes del RE.
- Hay muchos virus que tienen proteínas en su genoma que inhiben la presentación de antígenos.
- La inhibición de la actividad del proteosoma puede evitar que las proteínas se degraden y se unan a las MHC I.
Reconocimiento de antígenos por linfocitos T
- La mayoría de los linfocitos T (linfocitos alfa beta) reconocen péptidos, mientras que los linfocitos gamma delta reconocen glucolípidos.
- Los linfocitos T reconocen determinantes lineales (no conformacionales).
- Los linfocitos T reconocen antígenos peptídicos no solubles, no los antígenos conformacionales.
Superantígenos
- Los superantígenos son proteínas producidas por bacterias o virus que se unen a las moléculas MHC y luego son reconocidas por los TCR.
- Los superantígenos activan los linfocitos T de forma inespecífica, provocando una gran producción de linfocitos T.
- La inflamación resultante puede generar daño al organismo, como los shocks tóxicos.
Restricción del MHC de los linfocitos T citotóxicos
- Para que el TCR pueda reconocer un antígeno, debe estar presente por una molécula MHC propia.
- El TCR no solo reconoce el antígeno, sino también la molécula MHC.
- El TCR debe ser compatible con el antígeno y el MHC.
- Si el TCR no reconoce el MHC, no se unirán, incluso si reconoce el antígeno.
Desarrollo de linfocitos T y B
- Durante el desarrollo de los linfocitos, se generan diferentes receptores específicos para el antígeno.
- La expresión de los genes de los receptores específicos para el antígeno es el hecho principal de la maduración linfocitaria.
- Tanto los linfocitos B como T provienen de una célula hematopoyética en la médula ósea.
- Los linfocitos B completan su maduración en la médula ósea, mientras que los linfocitos T maduran en el timo.
- Los linfocitos naive circulan por la sangre y la linfa pasando por los diferentes órganos linfoides secundarios para reconocer el antígeno específico.
El timo: lugar de maduración de las células T
- Los linfocitos T maduran en el timo.
- Se pueden distinguir dos zonas en el timo: el córtex con una gran densidad de células y la zona medular con menos densidad de células.
- Las células más inmaduras se encuentran en la corteza y a medida que maduran pasan a la médula.
Tipos de células en el timo
- Timocitos: Los precursores de las células T, más abundantes.
- Células estromales: Brindan ayuda a los timocitos durante su maduración.
- Macrófagos y células dendríticas.
Proceso de maduración de los linfocitos T
- Los marcadores CD4+ y CD8+ ayudan a diferenciar los linfocitos T maduros.
Proceso de Maduración (Explicación detallada)
- Los precursores linfoides de la médula ósea son CD3-, CD4- y CD8-.
- Las células circulan al córtex del timo, donde adquieren los correceptores CD4 y CD8 en la membrana.
- Se produce una reordenación de los genes del TCR en la membrana; el timocito también expresa TCR y CD3.
- Para que el timocito salga a la circulación, se debe producir el proceso de selección positiva.
- La selección positiva verifica que los TCR en la membrana de los timocitos pueden reconocer moléculas de MHC propias.
- Si el linfocito no reconoce las moléculas de MHC, se elimina.
- Si el reconocimiento es bueno y el linfocito reconoce MHC I, se elimina el marcador CD4 (es CD8+).
- Si reconoce MHC II, elimina CD8 (es CD4+).
- Luego, tiene lugar la selección negativa.
- Las moléculas de MHC en el timo siempre están presentando antígenos propios.
- Si el TCR se une con alta afinidad a la molécula de MHC unida a un antígeno propio, el timocito se elimina, ya que es autoreactivo.
- Los timocitos maduros pasan a ser CD4+ y CD8-, o CD4- y CD8+, convirtiéndose en células single positive.
- La selección negativa es un mecanismo de autotolerancia.
- Puede ocurrir que un linfocito que ha pasado los dos controles sea autoreactivo, ya que se une a un antígeno propio que no se encontraba en el timo.
- Esto provoca enfermedades autoinmunitarias.
Maduración de los Linfocitos B
- El proceso de maduración de las células B es más simple que el de las células T, ya que no necesitan moléculas MHC, solo se necesita una selección negativa.
Proceso de Maduración (Explicación detallada)
- Las células B precursores recombinan los genes de las inmunoglobulinas para generar los receptores (cadenas de inmunoglobulinas).
- Estas células se diferencian en linfocitos B inmaduros que presentan IgE en la membrana.
- La selección negativa tiene lugar en la médula ósea.
- Los linfocitos B inmaduros que se unen a antígenos propios se eliminan.
- Los linfocitos B que pasan la selección negativa, expresan IgM e IgD en la membrana.
- Los linfocitos B maduros migran a los órganos linfoides periféricos (bazo, ganglios linfáticos).
- Si un linfocito B entra en contacto con un antígeno, se prolifera y se diferencia a células plasmáticas o células de memoria.
Activación de los linfocitos T
- Los linfocitos T naive se activan cuando reconocen el antígeno presentado por una MHC I o II.
- Producen citosinas y moléculas co-estimuladoras.
- La expansión clonal se produce luego y los linfocitos se diferencian en células T CD4+ efectoras o células T CD4+ de memoria, y ocurre lo mismo con los linfocitos CD8+.
- Los linfocitos T CD4+ efectores producen citosinas que activan los macrófagos, las células B y otros tipos de células.
- Los linfocitos T CD8+ efectores eliminan las células infectadas.
- Los linfocitos T tienen un receptor de IL-2 que reconoze citosinas y es un señal de activación y proliferación de los linfocitos T. IL-2 es una diana terapéutica en el cáncer, ya que activa la respuesta inmunitaria del paciente.
Características generales de la activación de los linfocitos T
Procesos que deben ocurrir para que los linfocitos T se activen:
- Reconocimiento del antígeno por TCR: El TCR debe reconocer el antígeno presentado por moléculas MHC de clase I o clase II, asegurando la especificidad de la respuesta.
- Moléculas accesorias CD4 y CD8: Participan en la unión al MHC.
- Moléculas de adhesión: Incrementan la estabilidad de las interacciones entre el linfocito y la célula presentadora de antígeno.
- Moléculas co-estimuladoras (segunda señal): Transmiten señales para la activación de los linfocitos.
- Citocinas: Facilitan la proliferación y diferenciación de los linfocitos.
Activación de linfocitos T naive y efectores
- Los linfocitos T naive solo se activarán si la CPA es una célula dendrítica.
- La interacción entre el linfocito T naive y la CPA se denomina sinapsis inmunológica.
- La activación de los linfocitos T naive se produce principalmente en los nódulos linfáticos y en el bazo.
- Los linfocitos viajan al tejido afectado una vez que se genera la respuesta efectora.
- La activación de los linfocitos T naive necesita dos señales:
- Reconocimiento del antígeno: El TCR reconoce el antígeno, los correceptores y la transmisión de la señal a través de la cadena Z y CD3.
- Co-estimulación: Las moléculas co-estimuladores y citocinas activan el linfocito para que empiece a proliferar y diferenciarse.
- Si la célula dendrítica no expresa moléculas de coestimulación, la célula T no responderá. Entrará en un estado de anergia que inducirá la eliminación de la célula dendrítica.
- El proceso de coestimulación asegura que los linfocitos solo respondan a antígenos patogénicos.
- Si la célula dendrítica presenta un antígeno en un ambiente donde hay PAMPs, el sistema inmune innato lo reconocerá. La CPA comenzará a expresar moléculas co-estimuladoras, como B7-1 y B7-2, en la membrana.
- Estas proteínas serán reconocidas por los receptores CD28 de los linfocitos T, transmitiendo señales de co-estimulación.
- Las señales de co-estimulación solo son necesarias para activar los linfocitos T naive.
Linfocitos T efectores
- Los linfocitos T efectores y de memoria pueden reconocer el antígeno y activarse en cualquier tejido periférico y órgano linfoide secundario.
- No necesitan que la CPA sea una célula dendrítica; puede ser un macrófago o una célula B.
- Los linfocitos T efectores se eliminan después de realizar su función.
- Las células de memoria son linfocitos T que se han activado y se guardan para activarlas nuevamente y llevar a cabo la respuesta secundaria.
Eventos iniciales y tardíos en la activación de las células T
- Los principales procesos bioquímicos que tienen lugar después que el linfocito T reconoce el antígeno patogénico y se activa son:
- Agrupación de los receptores de membrana (formación de la sinapsis inmunitaria).
- Fosforilación de las tirosinas de algunas proteínas: Esto permite el reclutamiento y la actividad de las proteínas adaptadoras.
- Aumento de la concentración intracitoplasmática de calcio: Esto activa tres cascadas de señalización: la MAP quinasa, las proteïnas quinases C y la calcineurina.
- Reorganización del citoesqueleto y activación de factores de transcripción.
Sinapsis inmunológica
- La sinapsis inmunológica es la interacción entre el linfocito T y la célula presentadora de antígeno (CPA).
- La integrina LFA-1 facilita la interacción entre las dos células.
- Las funciones principales de la sinapsis inmunológica son:
- Promover la señalización: Agrupación de los receptores de las células T en el punto de contacto con la CPA, activando las quinases que envían señales de activación al interior de los linfocitos T.
- Finalizar la señalización: Reclutamiento de fosfatases, ubiqüitina ligasas, receptores inhibidores como CTLA-4.
- Dirigir moléculas efectoras a células dianas relevantes: citocinas, CD40L, perforina, etc.
Vías de señalización después de la activación del linfocito T
- La Lck, una quinasa asociada a CD4 y CD8, fosforila los dominios ITAM de las cadenas Z, ya que son ricos en tirosinas.
- La quinasa ZAP-70 se une a las tirosinas fosforiladas y se activa.
- La fosfolipasa C cataliza la reacción de PIP2 a IP3 y DAG.
- El DAG genera la vía de la PKC y el IP3 se libera para activar la vía de la calcineurina:
- El IP3 se une a los receptores del retículo endoplasmático y provoca la liberación de iones de calcio.
- Los iones de calcio se unen a la calmodulina, que a su vez se une a la calcineurina y la activa.
- La calcineurina es una fosfatasa, por lo que elimina el fosfato del factor de transcripción NFAT, activandolo.
- El NFAT activo, en el núcleo, se une al promotor del gen que codifica la IL-2.
- Se produce un aumento en la síntesis de citocinas, facilitando la proliferación celular y la diferenciación, y potenciando la expresión génica.
- La ciclosporina A es un fármaco inmunosupresor que inhibe la calcineurina.
- Inhibe la activación de NFAT y la activación de los linfocitos T.
- Este fármaco se administra en enfermedades autoinmunitarias y en trasplantes.
Vías de señalización
- Vía de la calcineurina: Aumento en la concentración de calcio.
- Vía de la PKC: Liberación del DAG.
- Vía de las MAP quinasas: Modificaciones en Ras.
-
Factores de transcripción:
- NFAT: Vía de la calcineurina.
- NF-kB: Vía de la PKC.
- AP-1: Vía de las MAP quinasas.
Cinética de la expresión de diversos genes después de la activación del linfocito T
- Los factores de transcripción estimulan la expresión de diferentes genes.
- En los primeros minutos, hay un pico en la producción de c-Fos, una de las subunidades del factor de transcripción AP-1.
- En las primeras horas, aumenta la expresión de CD40 que permite que los linfocitos T activen los macrófagos y las células B.
- Después de unas horas y días, aumentan los niveles de IL-2 y del receptor de IL-2.
- Los genes de las integrinas se expresan más tarde. Se encargan de que los linfocitos T migren al lugar donde ha tenido lugar la infección.
Citosinas
- Las citosinas son proteínas extracelulares solubles o glicoproteínas que participan en la respuesta inmunitaria innata y específica.
- Son "mensajeros" que llegan a las células y regulan el desarrollo, la proliferación y la diferenciación de las células del sistema inmunitario.
- Las células del sistema inmunitario necesitan receptores específicos para reconocer las citosinas.
- Muchas citocinas se conocen como interleucinas (IL).
Propiedades generales de las citocinas
- Las citocinas se caracterizan por:
- Ser moléculas de bajo peso molecular.
Respuesta inmunitaria innata
- La respuesta inmunitaria innata es la primera línea de defensa del organismo contra patógenos.
- Es inespecífica, es decir, responde a las infecciones de la misma manera sin importar el patógeno.
- Se caracteriza por ser una respuesta rápida, activa en minutos u horas.
- Es una respuesta constante, no varía con infecciones repetitivas.
Componentes de la Respuesta Inmunitaria Innata
- La respuesta inmunitaria innata está compuesta por barreras epiteliales, fagocitos, el sistema del complemento, células NK y citocinas.
- Las barreras epiteliales son la primera línea de defensa, como la piel y las mucosas.
- El epitelio forma una capa continua y compacta que dificulta la entrada de patógenos.
- La microbiota, la colección de microorganismos que vive en nuestro cuerpo, también funciona como una barrera, compitiendo con los patógenos por espacio y nutrientes.
- Los fagocitos, como los neutrófilos y macrófagos, engullen y destruyen los patógenos.
- Los neutrófilos son los más abundantes en la sangre y tienen una gran capacidad de fagocitosis.
- Los macrófagos se encuentran en los tejidos y eliminan células muertas o viejas.
- El sistema del complemento, un conjunto de proteínas en la sangre, ayuda a los fagocitos a eliminar patógenos.
- Actúa mediante la quimiotaxis (atrae fagocitos) y la opsonización (marca los patógenos para facilitar su fagocitosis).
- Las células NK son células que eliminan las células infectadas o cancerosas.
- No requieren reconocimiento específico de antígenos.
Receptores de Reconocimiento de Patrones (PRR)
- Las células de la respuesta inmunitaria innata poseen receptores que les permiten reconocer patógenos.
- Estos receptores se denominan receptores de reconocimiento de patrones (PRR).
- Reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) que son comunes a grupos de patógenos.
- Un ejemplo importante de PRR son los receptores tipo Toll (TLR) que se encuentran en las membranas de las células epiteliales y los macrófagos.
- La interacción de PRR con PAMP activa la respuesta inmunitaria, incluyendo la fagocitosis, la lisis de las células diana y el proceso de inflamación.
Proteínas de Fase Aguda
- Durante el proceso inflamatorio, los fagocitos liberan citocinas como IL-6.
- IL-6 viaja al hígado y activa la síntesis de proteínas de fase aguda.
- Estas proteínas se unen a la superficie de los patógenos y actúan como opsoninas, facilitando la fagocitosis.
Moléculas Asociadas al Daño Celular (DAMP)
- Los PRR también pueden reconocer moléculas asociadas al daño celular (DAMP).
- Estas moléculas se liberan cuando las células mueren por necrosis, no por apoptosis, lo que indica daño en los tejidos.
- La unión de DAMP a los PRR activa la respuesta inmunitaria y puede conducir a inflamación y autoinmunidad.
Inflamación
- La inflamación es un proceso de respuesta vital que se produce cuando los tejidos se dañan o infectan.
- Es una respuesta compleja en la que intervienen diferentes células, proteínas y moléculas.
- Se caracteriza por:
- Eritrema: enrojecimiento por aumento de la irrigación sanguínea en el área afectada.
- Calor: aumento de la temperatura causado por el aumento del flujo sanguíneo.
- Tumor: inflamación o hinchazón debido a la acumulación de fluidos.
- Dolor: causado por la irritación de los nervios debido a la inflamación.
Respuesta inmunitaria adquirida
- La respuesta inmunitaria adquirida se desarrolla después de la respuesta innata.
- Se caracteriza por ser específica, adaptativa y tener memoria.
- Se basa en el reconocimiento de antígenos específicos por parte de los linfocitos T y B.
- Su efectividad aumenta con infecciones repetitivas.
Linfocitos T y B
- Los linfocitos T y B son los principales actores de la respuesta inmunitaria adquirida.
-
Linfocitos T:
- Maduran en el timo y se diferencian en células T helper, células T citotóxicas y células T reguladoras.
- Las células T helper activan otras células del sistema inmunitario.
- Las células T citotóxicas eliminan células infectadas.
- Las células T reguladoras suprimen la respuesta inmunitaria para evitar el daño a los tejidos.
-
Linfocitos B:
- Maduran en la médula ósea y son responsables de la producción de anticuerpos.
- Reconocen antígenos con su receptor de superficie (BCR).
- Cuando un linfocito B se activa, se diferencia en células plasmáticas que producen gran cantidad de anticuerpos.
Tipos de Respuesta Inmunitaria Adquirida
- La respuesta inmunitaria adquirida se puede clasificar en dos tipos:
- Respuesta humoral: mediada por anticuerpos, producidos por los linfocitos B.
- Respuesta celular: mediada por los linfocitos T, que destruyen células infectadas.
Memoria Inmunológica
- Una de las características claves de la respuesta inmunitaria adquirida es su memoria inmunológica.
- Tras una infección inicial, el organismo genera células de memoria específicas para el patógeno.
- Estas células de memoria permiten una respuesta más rápida y eficaz en caso de una reinfección con el mismo patógeno.
- Este es el principio que sustenta la vacunación.
Tolerancia Inmunológica
- El sistema inmunitario debe ser capaz de distinguir entre lo propio y lo extraño para evitar atacar los tejidos del propio organismo.
- Este proceso se llama tolerancia inmunológica.
- Si este proceso falla, pueden aparecer enfermedades autoinmunes, donde el sistema inmunitario ataca las células del propio cuerpo.
Fracaso del sistema inmunitario
- Hay tres situaciones donde el sistema inmunitario no funciona correctamente:
- Hipersensibilidad: la respuesta inmunitaria es excesiva contra antígenos inocuos, como las alergias.
- Enfermedad autoinmune: la respuesta inmunitaria se dirige contra las células del propio organismo, como la diabetes tipo 1 y la esclerosis múltiple.
- Deficiencia inmunitaria: el sistema inmunitario es más débil, como en el caso del SIDA causado por el VIH.
Células del sistema inmunitario presentes en la sangre
- Los leucocitos o glóbulos blancos son las células del sistema inmunitario que se encuentran en la sangre.
- Se pueden clasificar en leucocitos granulares (neutrófilos, eosinófilos, basófilos) y agranulares (monocitos, linfocitos).
- Los neutrófilos son los leucocitos más abundantes, seguidos por los linfocitos.
- En presencia de una infección, la concentración de los leucocitos en la sangre cambia.
Origen de las células del sistema inmunitario
- Todas las células de la sangre, incluidos los leucocitos, provienen de una célula madre hematopoyética en la médula ósea.
- Esta célula madre se divide y diferencia en progenitores mieloides y linfoides.
- Progenitores mieloides: dan lugar a células dendríticas, neutrófilos, monócytos, eosinófilos, basófilos.
- Progenitores linfoides: dan lugar a células NK, células T y células B.
Caracteristicas de los linfocitos B, T y NK
-
Linfocitos B:
- Tienen receptores específicos para antígenos (BCR) en su superficie, que actúan como anticuerpos.
- Son responsables de la producción de anticuerpos en la respuesta humoral.
-
Linfocitos T:
- Tienen receptores específicos para antígenos (TCR) en su superficie.
- Participan en la respuesta celular, destruyendo células infectadas.
- Son responsables de la inmunidad mediada por células.
-
Células NK:
- No tienen receptores específicos para antígenos.
- Son responsables de la respuesta inmunitaria innata, atacando células infectadas o cancerosas.
- Son más rápidas que los linfocitos T y B, pero no tienen memoria.
Resumen de la respuesta inmunitaria
| Característica | Respuesta Inmunitaria Innata | Respuesta Inmunitaria Adquirida |
|---|---|---|
| Especificidad | Inespecífica | Específica |
| Diversidad | Limitada | Muy amplia |
| Memoria | No | Sí |
| Respuesta Contra El Propio | Sí | Sí |
| Componentes | Barreras Físicas y Químicas, Proteínas Sanguíneas, Fagocitos, Células NK | Linfocitos, Anticuerpos |
Tipos de linfocitos
- Los linfocitos B convencionales presentan el marcador CD19+ y CD5-
- Las células plasmáticas secretan anticuerpos en la sangre
- Los linfocitos T convencionales presentan un TCR con cadena alfa y beta, encontrándose de dos tipos:
- Linfocito T helper: CD3+ y CD4+
- Linfocito T citotóxico: CD3+, CD8+
- Linfocito T regulador: CD3+, CD4+ i CD25+
- Los linfocitos (5-10%) que poseen un TCR con cadena gama y delta se encuentran en la sangre de forma minoritaria y en mayor cantidad en epitelios y mucosas. Estos linfocitos són CD8- y CD4-.
- Los linfocitos NK forman parte de la respuesta innata, no poseen receptores para antígenos específicos. Son células citotóxicas que reconocen y destruyen células tumorales y células infectadas por virus.
Fagocitos mononucleares
- Los monocitos son células que se encuentran circulando en la sangre y pueden infiltrarse en tejidos inflamatorios
- Los macrófagos se encuentran en los tejidos, su origen es debatible, algunos consideran que derivan de la diferenciacion de los monocitos, otros del desarrollo embrionario.
- Los macrófagos presentan diferentes nombres dependiendo del tejido: células de Kupffer (hígado), macrófagos alveolares (pulmones), osteoclastos (huesos).
- Los monocitos y macrófagos son células fagocíticas que tienen un papel importante en la respuesta innata al fagocitar microorganismos, tejidos dañados y macromoléculas.
- Tanto monocitos como macrófagos sintetizan citocinas (TNF𝛂) capaces de atraer otras células al lugar del daño.
- Los fagocitos participan en la inmunidad adquirida.
- Los macrófagos presentan antígenos a los linfocitos T y los anticuerpos a los linfocitos B.
- Participan en la inmunidad celular mediante la activación por las citocinas de los linfocitos T helper.
- Participan en la inmunidad humoral eliminando antígenos opsonizados.
Granulocitos
- Los granulócitos (basófilos, neutrófilos y eosinófilos) forman parte de la respuesta innata.
- Los granulócitos presentan núcleo multilobular y gránulos que se liberan al contacto con patógenos.
- Los granulócitos regulan la circulación de leucocitos y su capacidad para activar otros leucocitos.
Neutrófilos
- Los neutrófilos son los leucocitos más abundantes en sangre.
- Son células fagocíticas que forman parte de la respuesta inflamatoria aguda
- Si una inflamación es crónica los linfocitos serán las células más abundantes, no los neutrófilos.
- Los neutrófilos son células efectoras de la inmunidad humoral por su capacidad de fagocitar partículas opsonizadas.
- Poseen receptores para anticuerpos y proteínas del complemento.
- El número de neutrófilos en sangre es un marcador de inflamación. En caso de infección la médula produce más neutrófilos aumentando su nivel.
Eosinófilos
- Los eosinófilos poseen receptores FceR para la IgE.
- Su función es eliminar parásitos cubiertos por IgE.
- También están implicados en reacciones alérgicas
- No participan en la respuesta inmediata a las alergias, si no que se infiltran en el tejido inflamado y son responsables del dolor a largo plazo.
- El nivel de eosinófilos en sangre aumenta en alergias y/o parasitosis
Basófilos
- Los basófilos poseen receptores FceRI de alta afinidad para la IgE.
- Participan en la reacción inmediata de las alergias al liberar gránulos con histamina.
- Son células efectoras en la hipersensibilidad mediada por IgE
Mastocitos
- Los mastocitos presentan acción similar a los basófilos pero en los tejidos.
- Cuando un paciente presenta alergia produce anticuerpos IgE.
- La unión de la IgE a los receptores FceR llenarán los mastocitos de estos anticuerpos.
- La unión del alergógeno a la IgE unida al receptor provocará la liberación de histamina, citocinas y otros mediadores inflamatorios.
Células dendríticas
- Las células dendríticas pueden provenir de monocitos o ser residentes en los tejidos linfoides.
- Se encuentran en todas partes del sistema linfático.
- Su función principal es presentar antígenos a los linfocitos T.
- En la epidermis se llaman células de Langerhans.
- A diferencia de los macrófagos, estas células pueden salir de los tejidos para ir a otros.
- Cuando se produce una herida, las células dendríticas de la piel captan el patógeno, lo presentan en su membrana y viajan vía vasos linfáticos hasta los ganglios linfáticos.
- En los ganglios linfáticos, las células dendríticas presentan el antígeno a los linfocitos T naive para su activación.
- Las células dendríticas se conocen como APC (célula presentadora de antígeno).
Órganos y tejidos linfoides
- El sistema inmunitario está formado por células que circulan por la sangre o vasos linfáticos, tejido difuso y órganos linfoides.
- Los órganos linfoides son un tejido especializado y se pueden clasificar en:
- Órganos linfoides primarios (médula ósea y timo).
- Órganos linfoides secundarios (ganglios linfáticos, bazo, tejido linfoide asociado a las mucosas).
Órganos linfoides primarios
- Los órganos linfoides primarios desarrollan y maduran los linfocitos.
- Los linfocitos T maduran en el timo.
- Los linfocitos B en la médula ósea.
Órganos linfoides secundarios
- Los órganos linfoides secundarios son el lugar de interacción entre el antígeno y los linfocitos.
- Las respuestas inmunitarias específicas se generan en estos órganos y se activan los linfocitos.
- Los órganos linfoides secundarios son:
- Los ganglios linfáticos (repartidos por todo el cuerpo y conectados por vasos linfáticos)
- El bazo
- Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT) como las amígdalas y las placas de Peyer en el intestino.
- El apéndice también es un tejido linfoide asociado a las mucosas.
Tejidos linfoides secundarios o periféricos
- Los órganos linfoides secundarios están organizados para concentrar antígenos, células presentadoras de antígenos (CPA) y linfocitos.
- Los linfocitos T, para activarse, necesitan que los antígenos sean presentados por las CPA, como las células dendríticas.
- Los linfocitos T y B se distribuyen en estos tejidos para interactuar entre sí y generar una respuesta inmunitaria adquirida específica.
- Los ganglios inician la respuesta inmunitaria contra los antígenos proteicos que son transportados por la linfa.
- El bazo genera una respuesta a los antígenos que circulan en la sangre.
- En las superficies mucosas, la respuesta se genera contra antígenos inhalados.
Ganglios linfáticos
- Los ganglios se reparten por todo el cuerpo y las células pueden entrar en estos órganos desde el sistema linfático o circulatorio.
- Los linfocitos T y B naive entran a los ganglios vía circulación sanguínea, son linfocitos recién producidos en la médula ósea o timo, sin contacto previo con antígenos.
- Las células de memoria o efectoras entran por los vasos linfáticos, son células activas que pueden reconocer y eliminar antígenos.
- Los ganglios linfáticos están organizados en:
- La corteza (amarillo en el dibujo) donde se encuentran los folículos y en su interior acumulaciones de linfocitos B.
- La médula con macrófagos y algunas células plasmáticas.
- En el espacio alrededor de los linfocitos B se encuentran los linfocitos T.
- Los linfocitos B en reposo se encuentran en los folículos primarios.
- Cuando un antígeno entra en los ganglios se activa la proliferación de linfocitos B y aumentan de tamaño formando los folículos secundarios.
- En los folículos secundarios se forman centros germinales donde proliferan los linfocitos B.
- En los folículos también se encuentran las células dendrítica que presentan antígenos y activan los linfocitos T.
Bazo
- El bazo es un órgano abdominal rodeado por una cápsula. Se distinguen dos tipos de tejidos:
- La pulpa roja: filtra eritrocitos viejos y posee gran cantidad de macrófagos.
- La pulpa blanca: tejido linfoide con linfocitos.
- El bazo está vascularizado por una arteria, la arteria esplénica, que se divide en arteriolas.
- La pulpa blanca rodea a estas arteriolas y forman las vainas linfáticas periarteriolares.
- Los antígenos entran en el bazo por la arteria.
- La pulpa blanca está formada por:
- Las vainas periarteriolares con folículos ricos en células B. Hay folículos primarios (inactivos) y secundarios, estos últimos se forman al ser activados por los antígenos en los centros germinales. Rodeando los folículos se encuentran los linfocitos T.
- La zona marginal rodea las vainas periarteriolares y se encuentran linfocitos B y T, y macrófagos.
Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT)
- La mucosa intestinal está formada por un epitelio (capa externa de células) en contacto con bacterias y otros patógenos externos.
- En la mucosa intestinal hay terminaciones de vasos linfáticos por donde los antígenos pueden ser transportados hasta los ganglios del intestino.
- Estos ganglios poseen folículos primarios y secundarios con linfocitos T y B.
- En el intestino delgado hay estructuras con gran acumulación de folículos llamadas placas de Peyer y son zonas de entrada de antígenos.
- En la piel el epitelio se llama epidermis, contiene linfocitos intraepidérmicos y células dendríticas de Langerhans.
Circulación linfocitaria
- Los linfocitos T naive circulan continuamente entre la sangre y vasos linfáticos.
- La entrada de un agente patógeno provoca la captura de antígenos por las células dendríticas, que se desplazan hasta el ganglio linfático más próximo.
- En el ganglio linfático las células dendríticas presentan el antígeno a los linfocitos T naive provocando la activación de estos.
- Los linfocitos efectores viajan hasta el lugar de entrada del patógeno.
- Los linfocitos efectores vuelven a los ganglios linfáticos y se convierten en células de memoria.
Antígenos
- Un antígeno es cualquier sustancia que puede unirse de forma específica a un anticuerpo o un receptor de las células T (TCR).
- La región del antígeno reconocida por el anticuerpo se denomina epítopo.
- Un antígeno puede tener diferentes epítopes.
Epítopes lineales o conformacionales
- Se clasifican según como sean reconocidos los epítopes:
- Epítopes lineales: El anticuerpo reconoce aminoácidos situados de manera secuencial en la estructura primaria.
- Epítopes discontinuos o conformacionales: El anticuerpo reconoce aminoácidos separados en la secuencia primaria, pero que están próximos en la estructura tridimensional.
- Cuando se desnaturaliza una proteína, pierde la estructura terciaria. Los epítopes discontinuos ya no son reconocidos, pero los lineales sí.
- Si un antígeno no es reconocido por ningún anticuerpo se produce una proteólisis que forma un nuevo epítopo, epítopo neoantigènic, reconocido por nuevos anticuerpos.
Antígenos, inmunógenos y haptens
- Inmunógeno: sustancia que induce una respuesta inmunitaria, a diferencia de los antígenos que no la inducen, los inmunógenos sí.
- Hapten: sustancia reconocida por un anticuerpo, pero no induce una respuesta inmunitaria por sí sola.
- Los haptens se suelen asociar a proteínas de unión o carrier. El complejo si que genera respuesta inmunitaria.
- Los haptens son tan pequeños que necesitan unirse a las carrier para ser reconocidos.
- El anticuerpo puede generar anticuerpos contra la carrier, contra el hapté o contra el complejo carrier-hapté.
- Cuanto mayor es el antígeno, mayor será la inmunogenicidad.
- Los antígenos suelen tener un peso de 100.000 Da o más.
Tipos de Antígenos
- Dependiendo del tipo de molécula la respuesta inmunitaria será mayor o menor.
- Las proteínas son las moléculas más inmunogénicas.
- Los glúcidos tienen menor inmunogenicidad.
- Los lípidos y los ácidos nucleicos son inmunogénicos si estan unidos a proteínas.
- Solo las proteínas pueden activar la vía celular del sistema inmunitario.
- La inmunidad natural puede reconocer como inmunogénicos todos los tipos de moléculas.
- Inmunogenicidad: capacidad de una sustancia extraña (antígeno) para generar una respuesta inmunitaria
Similitud del antígeno con proteínas propias
- Cuanto más diferente es la proteína, más probable será que se genere una respuesta inmunitaria.
- Generalmente, cuanto mayor es la distancia filogenética entre dos especies, mayor es la diferencia estructural, y habrá mayor probabilidad de generar una respuesta inmunitaria.
- Las macromoléculas como el colágeno o el citocromo C, se han mantenido altamente conservadas durante la evolución, por lo que presentan muy poca inmunogenicidad entre especies.
Dosis del antígeno y vía de administración
- Los antígenos se pueden administrar mediante vacunas intradérmicas o intramusculares, ya que la respuesta inmunitaria es más intensa.
- La vía oral es menos eficiente porque el organismo genera una cierta tolerancia.
- Dosis bajas y repetidas aumentan la inmunidad.
- Si la dosis es insuficiente, la respuesta inmunitaria será insuficiente.
- Si la dosis es muy alta, el organismo generará tolerancia al patógeno.
Anticuerpos monoclonales para terapia
- Los anticuerpos monoclonales se utilizan en muchos tratamientos.
- Estos anticuerpos se sintetizaron inicialmente en ratones, pero no funcionaron en humanos, ya que se producían anticuerpos contra los ratones.
- Se desarrollaron anticuerpos quiméricos, con la parte variable del anticuerpo original del ratón y la parte constante humana.
- Se han sintetizado anticuerpos humanizados, con las secuencias de ratones solo en las regiones complementarias de los dominios variables, ya que estas está muy involucradas en el reconocimiento de los antígenos.
Inmunoglobulinas
- Los anticuerpos son lo mismo que las inmunoglobulinas.
- Las inmunoglobulinas son unas glicoproteínas producidas por los linfocitos B.
- Los anticuerpos pueden ser solubles (sangre, mucosas, saliva, leche materna), o estar unidos a las membranas de los linfocitos B como receptores específicos de antígenos.
Estructura general
- Las inmunoglobulinas están formadas por cuatro cadenas: dos pesadas (H) y dos ligeras (L).
- Las cuatro cadenas se unen entre sí por puentes disulfuro formando un monómero de anticuerpo.
- Los antígenos se unen en los extremos N-terminales de las cadenas ligeras y pesadas.
- El extremo C-terminal depende de la actividad biológica de cada anticuerpo.
- Hay cinco tipos de cadenas pesadas que forman anticuerpos específicos:
- Cadena alfa → IgA
- Cadena gamma → IgG
- Cadena mu → IgM
- Cadena delta → IgD
- Cadena epsilon → IgE
- Hay dos tipos de cadenas ligeras: lambda y kappa. Si en un anticuerpo una cadena es lambda, la segunda cadena también será lambda.
- Las cadenas (ligeras y pesadas) están formadas por dominios de tipo inmunoglobulina.
- La cadena ligera tiene dos dominios: uno variable (VL) y uno constante (CL).
- La cadena pesada tiene cuatro dominios: uno variable (VH) y tres constantes (CH1, CH2, CH3).
Estructura de la región variable
- En un anticuerpo hay dos regiones de unión al antígeno.
- La combinación de la región variable de la cadena pesada (VH) y de la cadena ligera (VL) forman el lugar de unión al antígeno que determina la especificidad antigénica.
- Dentro de las regiones variables hay tres zonas hipervariables llamadas regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3) que forman loops.
- Estas zonas entran en contacto con el antígeno y lo reconocen.
- El resto de la región variable tiene menor variabilidad y forman cuatro regiones estructurales (framework) con plegamientos en lámina beta.
Lugares de unión al antígeno
- Los dos dominios variables de las inmunoglobulinas son los que interaccionan con el antígeno.
Unión Antígeno-Anticuerpo
- Los antígenos y las inmunoglobulinas tienen estructuras complementarias que permiten la unión entre ellos.
- Los anticuerpos tienen una gran variabilidad debido a su capacidad de formar estructuras que encajan con ciertos epítopos.
- La unión no siempre se produce mediante estructuras complementarias, también puede darse por complementariedad de cargas, atrayéndose los aminoácidos positivos con los negativos.
Estructura y propiedades de la IgG humana
- La IgG es un monómero que tiene cuatro subclases: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4.
- Las subclases se diferencian en el número y la organización de los enlaces disulfuro entre las cadenas pesadas (11 en el caso de IgG3) y en sus actividades biológicas.
- La IgG4 es menos efectiva para activar el complemento, pero es la que se administra en tratamientos.
- La IgG tiene una semivida de 23 días aproximadamente, lo que la convierte en el anticuerpo con una vida más larga.
- Esta característica la hace ideal para terapia.
- La IgG es el anticuerpo predominante en el suero (80%) y en la respuesta secundaria.
- Es el único anticuerpo que puede atravesar la barrera placentaria, protegiendo al feto de agentes externos.
- La IgG tiene dos regiones: la región variable que se une al antígeno y la región constante (región Fc) con función biológica.
- La región Fc puede activar las proteínas del complemento y unirse a los fagocitos, ya que estos tienen receptores que se unen a la Fc.
- La concentración de IgG en el suero es de 10 mg/mL
Estructura y propiedades de la IgM humana
- La IgM tiene diferentes formas moleculares: pentámero en el suero (formada por cinco monómeros unidos por puentes disulfuro) y monómero en la membrana.
- La IgM requiere cadenas polipeptídicas adicionales (cadena H, L, J) para mantener la estructura del pentámero.
- La IgM tiene 10 sitios de unión con el antígeno, lo que le permite aglutinar antígenos.
- La semivida de la IgM es de solo 5 días, por lo que no se utiliza en terapias.
- La concentración de IgM en el suero es del 5-10%.
- La IgM representa el 5-10% de las inmunoglobulinas del suero.
- Predomina en la respuesta primaria y es el primer isotipo de inmunoglobulina que producen los recién nacidos cuando se unen a un antígeno.
- La IgM puede activar el sistema de complemento.
Memòria Immunològica
- En una infección, la IgM aparece primero en el suero, seguida por la IgG.
- Si el mismo antígeno es reconocido nuevamente, la IgG será el anticuerpo predominante.
- Las IgM están presentes en la respuesta primaria y las IgGs en la respuesta secundaria.
Estructura y propiedades de la IgA humana
- La IgA puede tener diferentes formas moleculares: monómero, dímero, trímero o tetrámero.
- La mayoría de las IgAs en la sangre están formadas por dímeros unidos por la cadena J, con cuatro sitios de unión al antígeno.
- La concentración de IgA en el suero es de 3 mg/mL.
- La forma secretada tiene cuatro cadenas polipeptídicas diferentes.
- Representa el 15-20% de las inmunoglobulinas del suero.
- Las IgAs son predominantes en las secreciones de las mucosas y en la leche materna.
- Las IgAs de la leche materna son cruciales durante el primer año de vida debido al sistema inmunitario inmaduro del recién nacido.
- IgAs de la leche materna son dímeros con un péptido asociado llamado componente secretor.
- El componente secretor proporciona resistencia a las proteasas que degradan proteínas y patógenos.
Transporte de la IgA dimérica a través del epitelio mucoso
- Los receptores poli-Ig presentes en la superficie de las células epiteliales se unen a la IgA circulante en la sangre y la transportan al otro lado de la célula epitelial por un proceso de trans-endocitosis.
- Cuando la IgA llega a la superficie luminal (moco, saliva, etc.), el receptor se divide y una parte permanece unida a la IgA.
- Este fragmento del receptor es el componente secretor, producido por las células epiteliales.
- Las IgMs pentaméricas también utilizan este mecanismo de trans-endocitosis.
Estructura y propiedades de la IgE humana
- La IgE forma monómeros con dos cadenas polipeptídicas.
- La IgE tiene una semivida de entre uno y cinco días.
- Permite detectar diferentes alergias ya que la concentración de IgE será elevada contra alérgenos específicos.
- En personas sanas, la concentración de IgE en el suero es muy baja.
- Juega un papel importante en la defensa contra parásitos, especialmente gusanos y helmintos.
Prick test
- La IgE es responsable de la hipersensibilidad inmediata.
- Un paciente alérgico tendrá anticuerpos IgE unidos a mastocitos.
- Al interaccionar con un alérgeno, los mastocitos liberan gránulos de histamina provocando una reacción alérgica inmediata.
- El Prick test detecta la presencia de respuesta alérgica.
- Se introducen antígenos de diferentes sustancias en el organismo.
- Si se produce inflamación del tejido, significa que el organismo tiene IgE contra esa sustancia y es alérgico.
Estructura y propiedades de la IgD humana
- La IgD es un monómero con dos cadenas polipeptídicas.
- La concentración de IgD en el suero es baja.
- Actúa como receptor de los linfocitos B naive.
Funciones de los anticuerpos
- Los anticuerpos son proteínas que realizan su función cuando están solubles en el suero.
- Los anticuerpos pueden:
- Neutralizar microbios y toxinas: al unirse a las proteínas de la membrana de un virus, se impide la unión a otras células.
- Opsonizar patógenos: los envuelven para que sean reconocidos y fagocitados por los fagocitos.
- Presentar citotoxicidad dependiente de anticuerpos: al reconocer una célula infectada, activan a las células NK que liberan enzimas citotóxicos.
T.7b-El Receptor de Cél·lula T
Estructura del receptor de las células T (TCR)
- El TCR está formado por dos cadenas, cada una con dos dominios de tipo inmunoglobulina: uno variable y uno constante.
- Las cadenas están unidas por puentes disulfuro.
- La mayoría de los linfocitos T tienen un TCR formado por una cadena alfa y una cadena beta.
- Algunos linfocitos T están formados por una cadena gamma y una cadena delta.
- El TCR no es soluble, siempre se encuentra en la membrana de las células T.
- Los dominios variables del TCR reconocen los antígenos, con tres regiones hipervariables (CDR) en cada dominio variable.
- Las CDR1, CDR2 y CDR3 de la cadena alfa (y las CDR1, CDR2 y CDR3 de la cadena beta) son los sitios de reconocimiento del complejo antígeno-MHC.
- La cadena beta tiene una cuarta región CDR que solo reconoce superantígenos (no reconoce antígenos).
Complex TCR-MHC
- Las moléculas de MHC son las encargadas de presentar el antígeno al TCR.
- Las regiones hipervariables del TCR reconocen el complejo antígeno-MHC.
- Concretamente, la CDR 3 reconoce el antígeno, y las CDR1 y CDR2 reconocen la molécula MHC.
Tipos de TCR
- Existen dos tipos de TCR:
- alfa-beta: reconocen antígenos unidos a MHC.
- gamma-delta: interactúan con antígenos unidos a sustancias similares a la MHC.
- La cantidad de cada tipo de TCR varía según la parte del cuerpo:
- alfa-beta es más abundante en sangre,
- gamma-delta es más abundante en mucosas.
- Los receptores alfa-beta tienen una alta variabilidad y pueden reconocer muchos tipos de antígenos.
- Los receptores gamma-delta reconocen menos tipos de antígenos, principalmente secuencias de patógenos.
Estructura del TCR-CD3
- El TCR tiene un dominio transmembrana muy pequeño, por lo que no puede transmitir señales al interior de la célula una vez que reconoce un antígeno.
- Se une a otras moléculas altamente fosforilables como la CD3 y las cadenas Z.
- Al unirse específicamente al complejo antígeno-MHC, el TCR experimenta un cambio conformacional que fosforila el motivo ITAM (región de la CD3) de las CD3 y las cadenas Z.
- La fosforilación de estas moléculas inicia la transmisión de señales al interior de la célula.
Comparación de propiedades bioquímicas de las Ig y el TCR
| Receptor de las células T (TCR) | Inmunoglobulinas (Ig) |
|---------------------------------------|-------------------------|
| Components | 2 cadenas: alfa-beta o gamma-delta | 4 cadenas: dos pesadas y dos ligeras |
| Número de dominios Ig | Un dominio V y un dominio C a cada cadena | Cadena pesada: un dominio V, tres dominios C. Cadena ligera: un dominio V, un dominio C |
| Número de CDRs | Tres a cada cadena para la unión con el antígeno. Cadena beta con un cuarto CDR | Tres a cada cadena |
| Moléculas asociadas | CD3 y cadenas Z | IgA y IgB |
| Afinidad por el antígeno (Kd) | 10-5-10-7 M | 10-7-10-11 M |
| Cambios después de la activación | No | Sí |
| Producción de la forma secretada | No | Sí |
| Intercambio de isotip | No | Sí |
| Mutaciones somáticas | No | Sí |
T.8-Complejo Principal de Histocompatibilidad
Concepto general y función
- El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) es un conjunto de glicoproteínas codificadas por genes polimórficos, es decir, existen diferentes isoformas dentro de una misma especie.
- Los genes que codifican para MHC I y II son los más polimórficos del organismo.
- Cada individuo tendrá diferentes isoformas.
- La función fisiológica del MHC es presentar los antígenos al receptor de los linfocitos T (TCR).
- En los humanos, las moléculas de MHC se llaman HLA (Human Leukocyte Antigen).
- Existen dos tipos de complejos: MHC I y MHC II.
- La función principal de las MHC I es presentar péptidos a los linfocitos CD8+ (citotóxicos).
- Todas las células nucleadas del organismo pueden presentar estas moléculas MHC.
- La función principal de las MHC II es presentar péptidos a los linfocitos CD4+ (Thelpers).
- Las CPAs (células dendríticas, macrófagos y linfocitos B) presentan las MHC II en su superficie, lo que les permite unirse y activar los linfocitos CD4+.
Estructura de MHC
MHC I
- Las moléculas de MHC de clase I están formadas por dos cadenas: una cadena alfa con un dominio transmembrana y una cadena ß que se asocia a la cadena alfa, pero no hay ningún puente disulfuro entre ellas.
- La cadena alfa es variable y es donde se une el antígeno, mientras que la cadena ß es constante.
MHC II
- Las moléculas MHC de clase II son un poco diferentes. Están formadas por dos cadenas variables: una cadena alfa y una cadena ß, ambas transmembrana, a diferencia de la MHC de clase I.
- El sitio de unión del antígeno está formado por la cadena alfa y beta.
- Las secuencias de aminoácidos del surco determinan la especificidad con el antígeno.
- El surco es más grande que el de las MHC I, lo que permite que se unan antígenos más grandes.
Interacción con los péptidos antigénicos
- Se pueden unir muchos tipos de péptidos diferentes a un mismo surco peptídico, pero con características estructurales similares.
- La asociación de los péptidos a las moléculas MHC es de baja afinidad (velocidad de asociación y disociación muy lenta), ya que la especificidad entre antígeno y MHC es baja.
- Todas las células MHC I deben estar unidas a un péptido para poder ser exportadas a la membrana.
- Las células no infectadas expresarán péptidos propios (dieta, medio externo) y las infectadas expresarán péptidos antigénicos.
- El MHC no presenta ningún tipo de control sobre los péptidos que se expresan.
- Los linfocitos T ignorarán las células con péptidos propios, pero se activarán al reconocer péptidos antigénicos.
- Para un mismo gen, existen varios alelos, debido al polimorfismo del gen.
- Cada individuo expresará un tipo de alelo.
- Por ejemplo, el gen HLA tiene diferentes tipos: HLA-A, HLA-B, HLA-C que expresan un tipo de alelo.
MHC clase I y II
| MHC de clase I | MHC de clase II |
|--------------------------------|----------------------------|
| Cadenas polipeptídicas | Cadena alfa y cadena ß2 | Cadena alfa, cadena ß |
| Localización de los aminoácidos polimórficos | Dominio alfa | Dominio alfa y beta |
| Sitio de unión del TCR | La región alfa se une a CD8 | La región ß se une a CD4 |
| Tamaño del sitio de unión del péptido | Péptido de 8-11 aminoácidos | Péptido de 10-30 aminoácidos |
| Nomenclatura humanos | HLA-A, HLA-B, HLA-C | HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP |
Polimorfismo de los genes HLA
- Los genes que codifican para las moléculas MHC son muy polimórficos, lo que significa que hay muchos alelos diferentes en la población.
- Existen seis genes de MHC I que codifican solo para la cadena alfa, ya que la cadena ß es constante: HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G.
- El gen HLA-A tiene 1448 alelos, lo que permite una amplia gama de respuestas.
- Los alelos se diferencian en alguna secuencia de la cadena alfa.
- Los genes HLA-A, B y C son muy polimórficos, mientras que los HLA-E, F y G son menos polimórficos.
- Para cada molécula de MHC de clase II, existen dos tipos de genes: uno para la cadena alfa y otro para la cadena beta.
- Por ejemplo, el gen HLA-DM está codificado por DMA y DMB.
Codominancia de los genes HLA
- La expresión de los genes MHC en humanos es codominante, es decir, las MHC paternas y maternas se expresan simultáneamente y de forma equivalente.
- Esto permite responder a un mayor número de péptidos antigénicos.
Resum del MHC
| Propiedades | Significado |
|-----------------------------------------|---------------------------------------------------------------------|
| Expresión codominante | Más moléculas de MHC diferentes que pueden presentar péptidos antigénicos a los linfocitos T |
| Genes polimórficos: muchos alelos diferentes | Aseguran que diferentes individuos puedan presentar y responder de manera diferente a los péptidos antigénicos |
| Células que expresan: | |
| MHC II | Los linfocitos CD4 interactúan con células dendríticas, macrófagos o linfocitos B |
| MHC I | Los linfocitos CD8 pueden matar cualquier célula infectada por un patógeno |
T.9-Mecanisme de presentació de l’antigen
Reconocimiento de l’antígeno per les cèl·lules T
- Los linfocitos T solo pueden generar una respuesta si los antígenos están presentados en células presentadoras de antígenos (CPA).
- Los differentes tipos de CPA son: células dendríticas, macrófagos y células B.
- Las CPA presentan el antígeno en la membrana junto con las moléculas MHC I o II, a los TCR.
- Dependiendo de la MHC presente se activará un tipo de linfocito: MHC I activa a los linfocitos CD8+ y MHC II activa a los linfocitos CD4+.
- Los linfocitos T reciben la primera señal del TCR y posteriormente hay señales de coestimulación.
- Las moléculas ICAM-1 son moléculas de adhesión que unen la célula que expresa la MHC I con el linfocito T CD8+ y la MHC II con el linfocito T CD4+.
- Una vez que se transmite la señal, las dos células se separan.
Presentació Antigènica
- Para que el antígeno se presente correctamente y pueda inducir la activación de los linfocitos T, se necesitan diferentes moléculas dependiendo de si el linfocito es CD4+ o CD8+.
- Las moléculas MHC presentan el péptido y el TCR lo reconoce. En los linfocitos CD4+ será una MHC II y en los linfocitos CD8+ será una MHC I.
- Las moléculas de adhesión (como las ICAM-1) se encuentran en la membrana de las CPA y unen las CPA con los linfocitos.
- Además, las moléculas coestimuladoras generan señales importantes para la activación de los linfocitos.
- El TCR transmite la primera señal activadora, mientras que las moléculas coestimuladoras transmiten una segunda señal.
- La activación del linfocito CD4 o CD8 es diferente y depende de si el patógeno es intracelular o extracelular.
- Si el patógeno es intracelular (virus, bacterias), las MHC I presentarán el antígeno a los TCR y se activarán los linfocitos CD8+, es decir, los linfocitos citotóxicos.
- Si el patógeno es extracelular y fagocitable (bacterias), las MHC II presentarán el antígeno a los TCR y se activarán los linfocitos CD4+, produciendo citocinas que activan la fagocitosis. Estos linfocitos también aumentan la producción de anticuerpos, que son la mejor forma de opsonizar el patógeno.
Presentació Antigènica MHC I
- Cuando un patógeno intracelular como un virus entra al organismo, se comienzan a sintetizar proteínas del virus.
- Estas proteínas son degradadas por el proteasoma, una proteína que se encuentra en el citosol, en pequeños péptidos.
- A continuación, las moléculas TAP transportan estos péptidos desde el citosol hasta el retículo endoplasmático.
- Paralelamente, se están sintetizando moléculas MHC I que también van al retículo endoplasmático.
- En el retículo endoplasmático, se forman complejos péptido-MHC I que se exportan hasta la membrana plasmática, donde se expresan estos complejos.
- La MHC I siempre debe estar unida a un péptido, por lo que si la célula no está infectada, presentará péptidos del propio organismo que los TCR no reconocerán. Si en cambio, la célula está infectada, presentará péptidos antigénicos que serán reconocidos por el TCR.
Presentació Antigènica MHC II
- Cuando el patógeno extracelular entra al citosol, es fagocitado y se forman vesículas con las proteínas del patógeno.
- Estas vesículas se fusionan con los lisosomas, que degradan las proteínas del patógeno en péptidos.
- Paralelamente, se sintetizan las moléculas de MHC II en el retículo endoplasmático.
Moléculas MHC II
- Las moléculas MHC II siempre están asociadas a una cadena invariante que posee una molécula CLIP que bloquea la unión de péptidos a las moléculas MHC II.
- Esto es crucial pues evita la unión de péptidos provenientes de la degradación proteosómica.
- Estas moléculas MHC II viajan desde el retículo endoplásmico hasta el citosol y se fusionan con las vesículas donde se encontraban los péptidos.
- Para que se pueda formar el complejo péptido-MHC, la cadena invariante se elimina gracias a la molécula HLA-DM.
- Finalmente, el complejo antígeno-MHC viajará hasta la superficie celular para ser reconocido por los linfocitos T CD4+.
- Los péptidos generados se fusionan con otras vesículas donde se encuentran las MHC II provenientes del RE.
- Existen muchos virus que poseen en su genoma proteínas que inhiben la presentación de los antígenos.
- Si, por ejemplo, se inhibe la actividad del proteosoma, las proteínas no se degradarán, no podrán unirse a las MHC I y no se activarán los linfocitos CD8+.
Resumen de la información
- La mayoría de los linfocitos T (linfocitos alfa beta) reconocen péptidos.
- Por otro lado, los linfocitos gamma delta reconocen glucolípidos.
- Los linfocitos T reconocen determinantes lineales (no conformacionales).
- Los linfocitos T reconocen antígenos peptídicos no solubles. Superantígenos
- Un superantígeno no es un antígeno, sino una serie de proteínas que producen bacterias o virus y las secretan.
- Estas proteínas se unen a las moléculas MHC que luego son reconocidas por los TCR.
- Cuando esto sucede, los linfocitos T se activan de forma inespecífica, lo que conlleva una gran producción de linfocitos T.
- Como consecuencia, se produce una inflamación que causa daño al organismo, no al patógeno, como los shocks tóxicos.
Restricción del MHC de los linfocitos T citotóxicos
- Para que el TCR pueda reconocer un antígeno, este debe estar presentado por una molécula MHC propia.
- De esta manera, cuando el TCR reconoce el antígeno, no solo reconoce el antígeno, sino que también reconoce las moléculas de MHC.
- En consecuencia, el TCR debe ser compatible con el antígeno y el MHC.
- Si el TCR no reconoce el MHC, aunque sí reconozca el antígeno, no se unirán.
- De la misma manera, tampoco se unirán si no reconoce el antígeno pero sí el MHC.
Maduración de los linfocitos T y B
Desarrollo linfocitario
- Durante el desarrollo de los linfocitos, se generan los diferentes receptores específicos para el antígeno.
- En el caso de los linfocitos B será un anticuerpo, mientras que para los linfocitos T será un TCR.
- La expresión de los genes de los receptores específicos para el antígeno es el hecho principal de la maduración linfocitaria.
- La maduración es lo que se conoce como la adquisición del receptor específico y la liberación de los linfocitos.
- Tanto los linfocitos B como T provienen de una célula hematopoyética que se encuentra en la médula ósea.
- Por un lado, los linfocitos B completan su maduración en la médula ósea.
- Por otro lado, los linfocitos T maduran en el timo.
- Una vez maduros, los linfocitos son células naive, ya que aún no han entrado en contacto con el antígeno.
- Los linfocitos circularán por la sangre y la linfa pasando por los diferentes órganos linfoides secundarios para reconocer el antígeno específico.
El timo: Lugar de maduración de las células T
- Los linfocitos T maduran en un órgano específico llamado timo.
- En el timo se pueden distinguir dos zonas:
- El córtex, que posee una gran densidad de células;
- La zona de la médula, donde hay menor densidad de células.
- Las células más inmaduras se encuentran en la corteza y, a medida que maduran, pasan a la médula.
- En el timo se encuentran diferentes tipos de células:
- Timocitos. Son las células más abundantes y son los precursores de las células T.
- Células estromales. Ayudan a los timocitos durante el proceso de maduración.
- Macrófagos y células dendríticas.
Recordemos que el TCR reconoce el complejo MHC-antígeno.
- Las moléculas MHC vienen determinadas genéticamente y los TCR se adaptan a estas moléculas.
Proceso de maduración
- Hay dos marcadores que nos permiten diferenciar los linfocitos T maduros: CD4+ y CD8+.
- Proceso de maduración:
- Inicialmente, los precursores linfoides de la médula ósea son CD3-, CD4- y CD8-.
- Estas células circulan hasta el córtex del timo, donde adquieren los correceptores CD4 and CD8 en la membrana, por lo que pasarán a ser CD4+ y CD8+, doble positivos.
- Posteriormente, se produce una reordenación de los genes del TCR en la membrana y el timocito también expresará TCR y CD3.
- Para que este timocito pueda salir a la circulación se debe producir el proceso de selección positiva.
- Este proceso nos permite comprobar que los TCR de la membrana de los timocitos pueden reconocer moléculas de MHC propias.
- Si el limfócito no reconoce las moléculas de MHC, se elimina.
- Si, por el contrario, el reconocimiento es bueno y el limfócito reconoce, por ejemplo, la MHC I, se elimina el marcador CD4 (es CD8+). Si reconoce MHC II elimina CD8 (es CD4+).
- Después de la selección positiva, se produce la selección negativa.
- Las moléculas de MHC que hay en el timo siempre presentan antígenos propios.
- Si el TCR se une con alta afinidad a la molécula de MHC que está unida a un antígeno del organismo, el timocito se elimina, ya que reconoce antígenos propios, lo que le convierte en autoreactivo.
- Finalmente, los timocitos maduran y pasan a ser CD4+ and CD8- o CD4- y CD8+.
- Por tanto, serán células single positive.
- El proceso de selección negativa es un mecanismo de autotolerancia.
- Sin embargo, puede suceder que un limfócito que ha pasado los dos controles sea autoreactivo, ya que se une a un antígeno del organismo que no se encontraba en el timo.
- Esto da lugar a las enfermedades autoinmunitarias.
Maduración de los linfocitos B
- Las células B tienen un proceso de maduración más sencillo, ya que, como no necesitan moléculas MHC, solo hay un proceso de selección negativa.
- Proceso de maduración:
- En primer lugar, se forman los receptores en la médula ósea.
- Las células B precursoras, cuando reciben una señal, comienzan a recombinar los genes de las inmunoglobulinas para generar los receptores (cadenas de inmunoglobulinas).
- Estas células se diferencian en linfocitos B inmaduros, que se caracterizan por presentar IgE en la membrana.
- Posteriormente, tiene lugar el proceso de selección negativa en la médula ósea.
- Durante este proceso, todas las células B inmaduras que se unan a antígenos propios se eliminarán, ya que son autoreactivas.
- Los linfocitos B que pasen la selección negativa expresarán IgM and IgD en la membrana.
- Finalmente, los linfocitos B maduros migran a los órganos linfoides periféricos (bazo, ganglios linfáticos).
- Si el limfócito entra en contacto con un antígeno, comienza a proliferar y se diferencia en células plasmáticas o células de memoria.
Bases moleculares de la activación linfocítica
Fases de la activación de los linfocitos T
- Cuando los linfocitos T naive reconocen el antígeno presentado por una MHC I o II, se activan y comienzan a secretar citosinas y otras moléculas coestimuladoras.
- A continuación, se produce la expansión clonal, y luego los linfocitos se diferencian en células T CD4+ efectoras o células T CD4+ de memoria.
- Lo mismo ocurre con los linfocitos CD8+.
- Los linfocitos T CD4+ efectoras producirán citosinas que activarán los macrófagos, las células B y otros tipos de células.
- Los linfocitos T CD8+ efectoras eliminarán las células infectadas.
- Los linfocitos T presentan un receptor de IL-2 que reconoce citocinas y es una señal de activación y proliferación de los linfocitos T.
- Además, IL-2 es una diana terapéutica en cáncer, ya que activa la respuesta inmunitaria del paciente.
Características generales de la activación de los linfocitos T
- Para que los linfocitos T se activen, deben tener lugar los siguientes procesos:
- El TCR debe reconocer el antígeno presentado por moléculas MHC de clase I o clase II. Esto asegura la especificidad de la respuesta.
- Las moléculas accesorias CD4 y CD8.
- Las moléculas de adhesión aumentan la estabilidad de las interacciones entre el limfócito y la célula presentadora de antígenos.
- Las moléculas coestimuladoras (segunda señal) transmiten señales para la activación de los linfocitos.
- Las citocinas (producidas por APC o los mismos linfocitos T) facilitan la proliferación y diferenciación de los linfocitos.
Activación de los linfocitos T naive y efectoras
Linfocitos T naive
- Los linfocitos T naive solo se activarán si la CPA es una célula dendrítica, ya que posee una gran cantidad de moléculas MHC que presentarán el antígeno y moléculas coestimuladoras responsables de la segunda señal.
- La interacción entre el linfócito T naive y la CPA se denomina sinapsis inmunológica.
- La activación de los linfocitos T naive se produce principalmente en los ganglios linfáticos y en el bazo. Una vez que se genera la respuesta efectora, los linfocitos viajan al tejido afectado.
- La activación de los linfocitos T naive necesita dos señales:
- La primera señal consiste en el reconocimiento específico entre el antígeno y el receptor de los linfocitos T (TCR). A sí como, los correceptores y la transmisión de la señal a través de la cadena Z y CD3.
- La segunda señal está producida por las moléculas coestimuladoras y las citocinas que se encargan de activar el linfócito para que comience a proliferar y a diferenciarse.
- Si la célula dendrítica no expresa moléculas de coestimulación, la célula T no responderá. De hecho, entrará en un estado de anergia que inducirá la eliminación de esta célula dendrítica.
- Por tanto, el proceso de coestimulación asegura que los linfocitos solo respondan a antígenos patogénicos (mecanismo de tolerància).
- Si la célula dendrítica presenta un antígeno en un ambiente donde hay PAMPs, el sistema inmune innato la reconocerá y la CPA comenzara a expresar moléculas coestimuladoras como, B7-1 y B7-2 en la membrana.
- Estas proteínas serán reconocidas por receptores CD28 de los linfocitos T que transmitirán las señales de coestimulación.
- Las señales de coestimulación solo son necesarias para activar los linfocitos T naive.
Linfocitos T efectoras
- Los linfocitos T efectores y los de memoria pueden reconocer el antígeno y activarse en cualquier tejido periférico y órgano linfoide secundario, ya que no necesitan que la CPA sea una célula dendrítica, sino que puede ser un macrófago o una célula B.
- Los linfocitos T efectores se eliminan después de haber cumplido su función, ya que el organismo no puede conservar todos estos linfocitos.
- Las células de memoria son los linfocitos T que se han activado y que el cuerpo guarda para volver a activarlas y llevar a cabo la respuesta secundaria.
Esdeveniments inicials i tardans en l'activació de les cèl·lules T
- Una vez el linfócito T reconoce el antígeno patogènic i s'activa, ha de proliferar i diferenciarse.
- Los principales procesos bioquímics que tienen lugar son:
- Agrupamiento de los receptores de membrana (formación de la sinapsis inmunitaria)
- Se fosforilarán las tirosinas de algunas proteínas que permitirán el reclutamiento y la actividad de las proteínas adaptadoras.
- Aumento de la concentración intracitoplasmática de calcio y de otros mensajeros lipídicos y se activarán tres cascadas de señalización que serán: la MAP quinasa, las proteína quinasas C y la calcineurina
- Reorganización del citoesqueleto y activación de factores de transcripción
Sinapsis immunològica
- La sinapsis inmunològica es la interacción entre el linfocito T y la célula presentadora de antígenos (CPA).
- La integrina LFA-1 facilita la interacción entre las dos células.
- Las funciones principales de la sinapsis inmunològica son:
- Promover la señalización: el agrupamiento de los receptores de las células T en el lugar de contacto con la CPA, activa unas quinasas que envían las señales de activación al interior de los linfòcits T.
- Finalizar la señalización: reclutamiento de fosfatasas, ubiquítina ligasas, receptores inhibidores (p.e.CTLA-4) en el lugar del complejo TCR.
- Dirigir molècules efectores cap cèl·lules dianes rellevants: citocines, CD40L, perforina, etc.
Vias de señalización después de la activación del linfocito T
- Después de la activación de los linfocitos T, la Lck, una cinasa asociada a CD4 y CD8, fosforila los dominios ITAM de las cadenas Z, ya que son ricas en tirosinas.
- A continuación, la cinasa ZAP-70 se une a las tirosinas fosforiladas y se activa. Una vez activada, esta cinasa fosforilará la proteína LAT, una molécula adaptadora que activa la fosfolipasa C.
- La fosfolipasa C cataliza la reacción de PIP2 a IP3 y DAG. El DAG dará lugar a la vía de la PKC, mientras que el IP3 se liberará y activará la vía de la calcineurina:
- El IP3 se une a los receptores del retículo endoplasmático y provoca la liberación de iones de calcio.
- Los iones de calcio se unen a la calmodulina y después se unen a la calcineurina y la activarán.
- La calcineurina es una fosfatasa, de manera que eliminará el fosfato del factor de transcripción NFAT y este se activará.
- El NFAT activo, en el núcleo, se une al promotor del gen que codifica la IL-2.
- El resultado final es el aumento en la síntesis de citosinas que facilitará la proliferación celular y la diferenciación, una potenciación de la expresión génica.
- La ciclosporina A es un fármaco inmunosupresor que inhibe la calcineurina. De manera que inhibe la activación de NFAT y no se activan los linfocitos T.
- Este fármaco se administra en enfermedades autoinmunes y en trasplantes.
Vía de la calcineurina Vía de la PKC Vía de las MAP quinasas
- Mecanismo bioquímico* Aumento en la concentración de calcio Liberación del DAG Modificaciones en Ras
- Factor de transcripción* NFAT NF-kB AP-1
Cinética de la expresión de diversos genes después de la activación del linfocito T.
- Los factores de transcripción estimulan la expresión de diferentes genes.
- En los primeros minutos hay un pico en la producción de c-Fos, una de las subunidades del factor de transcripción AP-1.
- En las primeras horas hay un aumento en la expresión de CD40 que permite que los linfocitos T activen los macrófagos y las cèl·lules B.
- Al cabo de unas horas y días, incrementan los niveles de IL-2 y del receptor de IL-2.
- Finalmente, los genes de las integrinas son los que se expresan más tarde. Estas se encargan de que los linfocitos T migren cap al lugar donde ha tenido lugar la infección.
Citosinas
Definición
- Las citosinas son proteínas extracelulares solubles o glicoproteínas que participan en la respuesta inmunitaria innata y específica.
- Son "mensajeros" que llegan a las células y sus funciones más importantes son: regular el desarrollo, la proliferación y la diferenciación de las células del sistema inmunitario.
- Las células del sistema inmunitario necesitan receptores específicos para poder reconocer las citocinas.
- Es decir, las citocinas se pueden liberar en un tejido y solo serán reconocidas por un cierto receptor que generará un desarrollo, una proliferación, una diferenciación o una inflamación.
- Muchas citocinas se conocen como interleucinas (IL).
Propiedades generales de las citocinas
- Las citosinas se caracterizan por:
- Ser moléculas de bajo pes molecular
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Description
Este cuestionario explora los conceptos fundamentales del sistema inmunitario innato. Responde preguntas sobre los tipos de respuestas inmunitarias y las células fagocíticas. Además, se examina la efectividad de la respuesta innata frente a infecciones repetitivas y el papel de los PAMPs.
