Onkogen dan Neoplasma

Study Notes

Bagaimana Onkogen Berubah Menjadi Neoplasma

Gen kanker dipengaruhi oleh penyimpangan genetik, berperan langsung pada sifat ganas sel kanker. Empat kelas gen regulator normal menjadi target utama kerusakan genetik:
- Proto-onkogen: mendorong pertumbuhan. Alel mutan proto-onkogen bersifat dominan (mutasi pada satu alel menyebabkan transformasi).
- Gen supresor: menghambat pertumbuhan tumor. Kedua alel gen harus bermutasi untuk transformasi. Kecuali pada haploinsufficiency (kehilangan fungsi gen karena kerusakan pada satu alel).
- Gen pengendali kematian sel: mengatur program kematian sel, mutasi dapat seperti proto-onkogen (hilangnya satu kopi cukup) atau gen supresor tumor (hilangnya kedua kopi).
- Gen yang terlibat dalam perbaikan DNA: mempengaruhi proliferasi dan kelangsungan hidup sel dengan mempengaruhi kemampuan organisme untuk memperbaiki kerusakan non-letal.
Onkogen: gen yang menginduksi transformasi fenotipe sel dengan meningkatkan pertumbuhan. Berasal dari proto-onkogen (gen sel normal) yang mengalami mutasi atau terekspresi berlebihan.
Proto-onkogen: gen normal yang mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel, sering terlibat dalam transduksi sinyal.
Onkoprotein: produk protein onkogen, menyerupai produk proto-onkogen normal, menyebabkan sel tumbuh tanpa sinyal luar.
Cara proto-onkogen berubah menjadi onkogen:
- Transduksi menjadi retrovirus (onkogen viral).
- Perubahan in-situ yang mempengaruhi ekspresi proto-onkogen (diubah menjadi c-onc, menghasilkan oncoprotein yang menghasilkan sinyal pertumbuhan sendiri).
Faktor utamanya dalam pembentukan onkogen adalah mutasi titik, penyusunan kembali kromosom, atau amplifikasi gen.

Mutasi Titik

Mengaktifkan atau menonaktifkan produk protein gen yang terkena, tergantung pada posisi mutasi.
Mengubah proto-onkogen menjadi onkogen, menyebabkan aktivitas protein berlebihan.
Penyebabnya sering paparan zat kimia.
Contoh: gen RAS menjadi onkogen (paling sering) atau gen penekan tumor (mengurangi atau menghilangkan fungsi protein).

Amplifikasi Gen

Menyebabkan ekspresi gen berlebih, dan hiperaktivitas protein.
Dapat menghasilkan ratusan salinan gen.
Dapat dikenali melalui gambaran mikroskopis (struktur ekstrakromosom).
Contoh: amplifikasi gen NMYC pada neuroblastoma berhubungan dengan stadium dan prognosa buruk.

Pengaturan Ulang Gen

Menyebabkan ekspresi gen berlebihan dengan memindahkannya dari elemen pengatur normal ke promotor atau enhancer yang tidak tepat.
Contoh: translokasi pada limfoma Burkitt (t(8;14)) — menimbulkan ekspresi berlebihan gen MYC.
Translokasi gen lain lainnya juga menyebabkan onkogenik (kromosom Philadelphia).

Metilasi DNA

Terkait dengan penonaktifan gen.
Zat kimia (gugus metil) menempel di dekat awal gen, mencegah aktivasi.
Hal ini disebut modifikasi epigenetik.
Pengaruh penting pada integritas genom, pencetakan genom, regulasi transkripsi, dan proses perkembangan.
Lokasi metilasi: CpG (5'-C-phosphate-G-3') site.
CpG island: daerah dengan banyak CpG, biasanya tidak termetilasi (di promoter gen), tapi bisa mengalami hipermetilasi dalam penuaan atau karsinogenesis.

Modifikasi pada 5-Metil Sitosin

Modifikasi pada 5-metil sitosin dikatalisis oleh enzim DNMT (DNA metiltransferase).
Aktivitas DNMT: membentuk dan mempertahankan sel dengan DNA bermetilasi.
Tiga DNMT utama (DNMT1, DNMT3A dan DNMT3B): berperan dalam metilasi.
DNA demetilasi: menghilangkan gugus metil dari sitosin, akan mengaktifkan gen.

Gambaran Sitologi Anaplasia

Pleomorfisme inti dan sel: bentuk dan ukuran inti/sel bervariasi.
Hiperkromatik: warna inti gelap, nukleoli menonjol.
Rasio nukleus-sitoplasma tinggi (mendekati 1:1).
Banyak mitosis (aktivitas proliferasi tinggi): spindel tripolar terlihat jelas.
Kehilangan polaritas: sel tidak beraturan, tidak terorganisir membentuk massa.
Sel datia tumor/giant cell: satu inti poliploid besar atau banyak inti.

Kecepatan Pertumbuhan Tumor

Tumor ganas lebih cepat tumbuh daripada jinak.
Beberapa tumor ganas ada yang lama tumbuh lambat lalu cepat.
Fase pertumbuhan dapat cepat sampai meluas.
Faktor cepat pertumbuhan : waktu penggandaan, fraksi sel aktif membelah, kecepatan pelepasan/hilangnya sel.
Tumor yang tumbuh cepat: memiliki pergantian sel tinggi, rentan terhadap kemoterapi.

Invasi Lokal

Tumor ganas menginfiltrasi dan merusak jaringan sekitarnya, batas tidak jelas.
Berbeda dengan tumor jinak yang tumbuh perlahan, tidak menginvasi atau merusak jaringan sekitar.

Metastasis

Penyebaran tumor ke bagian tubuh lain.
Melalui aliran darah (hematogen) atau pembuluh getah bening (limfogen).
Organ yang sering terkena metastasis adalah paru-paru, hati, otak, dan tulang.
Metastasis limfogen: sel menyebar ke kelenjar getah bening regional, tergantung pada lokasi tumor.

Metastasis Hematogen

Penyebaran sel kanker ke organ lain melalui aliran darah.
Vena lebih sering terinvasi daripada arteri karena dindingnya lebih tipis.
Paru-paru dan hati sering terkena metastasis selain otak dan tulang.

Diferensiasi dan Anaplasia

Diferensiasi: sel tumor menyerupai sel normal, morfologis/fungsional, kemampuan berdiferensiasi tinggi.
Anaplasia: kehilangan kemampuan berdiferensiasi, tanda utama transformasi ganas, sel dan bentuk tidak beraturan.