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• Médicaments et Dermatologie

Effets Secondaires

• Effets secondaires communs : glucocorticoïdes, ciclosporine, oclacitinib, antibiotiques.
• Interagir avec les explorations est possible.
• La pharmacovigilance est cruciale.

Glucocorticoïdes

• Différences carnivores-humains : Ils n'ont pas le rythme nychtéméral, pas de rétention d'eau, et pas de sel ajouté dans la nourriture.
• Le métabolisme des chats est particulier.

Glucocorticoïdes : Chien

• Une étude sur 3000 chiens traités pendant moins d'un mois a été réalisée. (Elkholly, 2020)
• 4,9 % des chiens (148) ont eu un effet secondaire ou plus.
• Effets secondaires : PUPD (39 %), vomissements (16 %), diarrhées (15 %), prise de poids (12 %), perte de poids (9 %), polypnée (5 %), retard de cicatrisation (0,7 %).
• Il n'y a pas d'infection cutanée ou de ITU.
• Chiens de plus de 8 ans : Le risque de PUPD est 4 fois plus élevé que chiens de moins de 2 ans.
• Le risque augmente en cas d'administration par voie orale et par injection.

Glucocorticoïdes et Immunité : Chien

• Il existe peu de données validées.
• Il n'existe pas de données sur l'impact d'un traitement aux corticostéroïdes de 4 jours (moins de 1 mg/kg/jour) sur l'évolution d'une pyodermite superficielle.
• Il n'y a pas de survenue fréquente de pyodermite chez les chiens traités à 2 mg/kg/jour pour DAI, AHAI, PA.
• Rare survenue de pyodermite superficielle sur hypercorticisme spontané.

Glucocorticoïdes : Chat

• Particularités importantes : moins de récepteurs cutanés et hépatiques (Broek, 1992).
• Moindre affinité aux GC de ces récepteurs.
• Élimination plus rapide comparé aux chiens.
• Pars intermedia plus impliquée dans la sécrétion d'ACTH.
• Absence de PAL cortico-induites.
• Les hépatopathies et le Cushing iatrogène sont moins fréquents que chez le chien.
• La prednisone est métabolisée seulement à 21 % en prednisolone (Lowe 2008).
• À 2 mg/kg, la concentration plasmatique est multipliée par 2 chez le chat obèse par rapport au chat normal (Center, 2013).

Glucocorticoïdes : Chat - Conséquences

• Dose supérieure au chien pour le même effet : x2 (1 à 2 mg/kg/j) (Bondy 2002, Feldman 2004, Noli 2020)
• Peu de Cushing iatrogène (mais existe).
• Utilisation de prednisolone (ou méthyl-prednisolone) et jamais de prednisone.
• Utilisation parfois de dexaméthasone (0,1 à 0,4 mg/kg/j).

Glucocorticoïdes : Chat - Effets Secondaires

• Les effets secondaires à court terme (moins de 2 semaines) sont très rares.
• Aucun impact hémato-biochimique, échocardiographique ou hémodynamique de 7 jours de prednisolone à 1-2 mg/kg/j sur les chats normaux (Khelik 2019).

Glucocorticoïdes : Chat - À Moyen Terme

• Les effets secondaires à moyen terme sont peu fréquents mais potentiellement plus graves.
• 143 chats ayant reçu plus de 3 semaines de prednisolone > 2 mg/kg/j : 9,7 % de diabète dans les 3 mois (Nerhagen, 2021).

Glucocorticoïdes : Chat - À Long Terme

• Diabète, impact sur IR, IC, PA.
• Cushing iatrogène.
• Syndrome d'hyper-fragilité cutanée plutôt individuel.

Glucocorticoïdes et Immunité : Chat

• Peu de données sont disponibles.
• Pas d'impact leucocytaire à 2 mg/kg/j de prednisone (Reinero, 2005), mais...
• Peu d'impact de 2 inj de AMP à 3 semaines d'écart chez les chats infectés par FHV-1 (15 % vs 3 % placebo mais signes peu graves) (Lappin 2015).
• Peu d'apparition de pyodermite bactérienne chez des chats traités pour DAI, AHAI, TAI.
• Apparition de démodécie chez les chats traités avec flixotide (asthme).

Glucocorticoïdes : Enfant

• Si utilisés selon les protocoles actuels, les traitements courts de stéroïdes oraux causent très peu d'effets secondaires à long terme.
• La réduction progressive de la dose n'est pas nécessaire pour les traitements de moins de deux semaines.
• Deux semaines de traitement avec 2 mg/kg/jour de prednisolone orale peuvent entraîner une suppression immunitaire ; cependant, cela n'est pas observé dans les traitements plus courts de cinq jours ou moins.
• Les stéroïdes sont sûrs, acceptés et efficaces, même lorsqu'ils sont utilisés en doses multiples.

Ciclosporine

• Inhibiteur de la calcineurine (tacrolimus).
• Inhibe la réponse lymphocytaire T en réponse à une stimulation antigénique.
• Pas de toxicité rénale chez les carnivores, ni de développement tumoral.

Ciclosporine : Chien

• Peu d'effets secondaires : troubles digestifs peu graves, hyperplasie gingivale, hirsutisme (moins de 1 %).
• Diminution des épisodes infectieux lors de DAC.
• Pas d'induction d'infection (Malassezia, Staph, Demodex).

Interactions Médicamenteuses : Chien

• Augmentation de la biodisponibilité avec les azolés, la cimétidine et le jus de pamplemousse.
• Diminution de la biodisponibilité avec le phénobarbital et la carbamazépine.

Particularités Administration : Chien

• L'administration avec de la nourriture est possible (Thelen 2006).
• MDR1 : pas d'impact.
• Bilan sanguin ou urinaire de suivi inutile.
• La ciclosporinémie est généralement inutile.
• Les vaccins inactivés sont possibles (LR).
• Contre-indication (RCP) pour les vaccins vivants (mais...).

Ciclosporine : Chat

• Vérification de FeLV, FIV.
• Pas de nécessité de sérologie Toxoplasmose.
• Attention aux chats chasseurs (toxoplasmose).
• Vaccination (vaccin vivant) : contre-indication.
• Toxicité non évaluée chez les chats de moins de 2 kg.
• Administration avec de la nourriture (ou pas).
• Dose : 7 mg/kg.
• Amélioration clinique en 3 à 8 semaines.
• Absence d'incidence sur un rappel, mais sur primo (Roberts 2015).
• Bénéfice-risque (cf RCP).

Ciclosporine : Chat - Effets Secondaires

• Troubles digestifs 1/4 des cas (Heinrich 2011, King 2012).
• Pas de bactériurie (Lockwood 2018).
• Herpès virose : pas de sortie évidente (Lappin 2015).
• Pas de nécessité de suivi biologique (Roberts 2015).

Ciclosporine : Chat - Quand ?

• Dans le cadre du PCF (prurit chronique félin) : agir rapidement, après une démarche diagnostique avancée et un régime d'éviction effectué.
• En cas de nécessité trop fréquente de glucocorticoïdes : plus de 2 cures de 5 jours ou 3 cures de 2 à 3 jours par mois.
• Prévoir 7 à 10 mg/kg/jour.
• CGE (granulome éosinophilique félin) : en cas de plaques éosinophiliques si rechutes fréquentes, réponse inconstante à l'ulcère collagénolytique.
• AAI (allergie alimentaire induite) : rarement utile.
• DMF (dermatite miliaire féline) : rarement utile.
• Prurit sur chat diabétique.

Ciclosporine : Chat - Comment ?

• Vérifier le statut FeLV et FIV, vérifier les vaccinations.
• S'assurer des sorties/chasse.
• Débuter à 0,1 ml puis augmenter progressivement.
• Cacher le produit dans plusieurs aliments de soutien.
• Ne pas se battre avec le chat.
• Accepter un léger ptyalisme, quelques vomissements isolés.
• Arrêter si vomissements importants et retenter.
• Courbe de poids éventuelle recommandée.
• Partir sur un minimum de 4-6 semaines pour juger (8 si doute), puis tous les 2 jours, voire tous les 3 jours (garder la dose).
• Ajout de GC si besoin au départ.

Ciclosporine : Chat - Problème de Tolérance

• Ptyalisme, vomissements incoercibles.
• Chats qui se cachent, agressivité.
• Recommandations : administration avec nourriture, augmenter progressivement la dose; capsules (25 mg pour 3-3,5 kg, 50 mg Ct>5 kg).

Oclacitinib

• Peu de choses à court terme.

Oclacitinib : Moyen Terme

• Étude sur usage compassionnel (Cosgrove, Vet Derm, 2015) : 247 chiens suivis pendant environ 2 ans, avec une administration de 14j q12h puis q24h.
• Impact positif sur la qualité de vie : plus de 91 % (avis des propriétaires).
• ITU, cystite, vomissements, diarrhées, otite, pyodermite : plus de 5 %.
• NF, biochimie : RAS (cholestérol, leucocytes).
• Traitements concomitants : RAS.
• Étude sur infection urinaire (Simpson, Vet Derm, 2017) : 55 chiens suivis pendant 180-230 jours.
• Absence d'ITU (2 chiens avec dysurie mais pas de bactériurie).

Oclacitinib; Chien

• Etude (non publiée) 750 chiens sur 5 ans (Sebastien Viaud, AFVAC 2018): 8 histiocytomes bénins(régression spontanée 100%)
• Etude (non publiée) 750 chiens sur 5 ans (Sebastien Viaud, AFVAC 2018): 6 mastocytomes, 8 cas d'agressivité(réversible)
• 339 chiens, vs 321 chiens Nx sur + 2 ans(Lancellotti, 2020): Cancer: 16,2% oclacitinib vs 12,5% contrôle:non significatif
• Cyclo:4/654, Apoquel 14/533. Rynhound, 2021
• Moins d’antibiothérapie nécessaire lors de DAC avec apoquel vs autres traitements. Rynhound, 2021

Oclacitinib - Chien

• Finalement, peu de changements à court terme (comparable à un placebo).
• Peu de changements à moyen et long terme (pas de sortie infectieuse évidente).
• Pas très utile de surveiller trop la numération, sauf si une double dose est nécessaire à long terme.
• Induction de tumeur rare sauf dans le cas de papillomes?
• Agressivité rare mais possible.
• Nécessité de déclarer en pharmacovigilance.

Oclacitinib Chez le Chat

• Essais initiaux décevants (Ortalda 2015).
• Essais avec une double dose : 25 % d'échec, 75 % d'amélioration (Noli, 2019).
• Toxicité sur 1 mois (tests sur 3x10 chats): nulle (1-2 mg/kg q12h) vs placebo (Lopes 2019).
• Pharmacocinétique (Ferrer, 2020) : Absorption très rapide, biodisponibilité de 87 %, variations interindividuelles pour l'élimination.
• Dose recommandée : 1 mg/kg q 12h voire q 8h.
• Peu d'amélioration sauf chez les chats allergiques (Older, 2021).
• Peu d'intérêt chez le chat en général.
• Zoetis recommande de ne pas utiliser.

Antibiotiques

• TMP-sulfamide :
• CI: gestation, lactation, insuffisance rénale ou hépatique sévère, déshydratation.
• Antibiotique temps-dépendant : plutôt 2 fois/jour (Septotryl sid ?).
• Dose : minimum 2,5 mg/kg TMP bid.
• Effets secondaires : intolérance digestive (chat), sécheresse lacrymale, thyroïde, toxicité rénale (cristallisation).
• Idiosyncrasique : Doberman.
• Autres : hépatique, hématologique, toxidermie.

Gentamicine et Ototoxicité

• Première cause de perte d'audition chez les enfants.
• Utilisation systémique ou topique (auriculaire, oculaire) avec Otomax, Easotic.
• Ototoxicité cumulative.
• Mécanisme complexe (radicaux libres, prédisposition génétique, hyperactivité du récepteur mitochondrial) (Fu, Fron Cell Neurosci, 2021)

Interactions Médicamenteuses (Gentamicine)

• Administration d'easitoc RCP (5 jours) : rupture tympanique du CI, cas très rares de surdité (moins de 1 %), réversibilité dans 70 % des cas en moins d'un mois
• Administration d'Otomax RCP (7 jours) : rupture tympanique du CI, cas rares de surdité et il ne faut surtout l'administré aux vieux chiens.
• Pas d'AMM chat, ne pas utiliser (rares indications).

Interactions avec Examens

• Antibiothérapie et bactériologie.
• Antifongique et mycologie.
• Glucocorticoïdes et histo-pathologie.
• Glucocorticoïdes et hémato-biochimie.
• Médicaments et sérologie IgE.
• Médicaments et intradermoréactions.
• Médicaments et endocrinologie.

Interactions avec Examens - Antibiothérapie et bactériologie

• Indications: -Recherche SPI surtout -Ne pas oublier Abio critiques(FQ ou convenia)
• Impact antibiotique: -Attendre 48-72h au moins avant le prélèvement. -Cyto différente du résultat(imprégnation) -Possible sous Abio mais n’interpréter qu’un résultât positif.

Interactions avec Examens - Antifongique et mycologie

• Même principe (imprégnation fongique).
• Attendre 10 à 15 jour après le topique (énilconazole).
• Attendre 15 jours pour mycologie de contrôle (kéto, griseofulvine)
• Attendre trois semaines après itraconazole

Interactions avec Examens - Glucocorticoïdes et Histo-pathologie

• Modification de la réaction inflammatoire
• Modification structure épiderme et annexes
• Idéalement: Arrêt 3-5 jours si moins d'une semaine, arrêt en 1 semaine si 1-4 semaines et arrêt en 15 jours si plus d'un mois.
• attendre six semaines si injections retard.

Interactions avec Examens - Glucocorticoïdes et Hémato-biochimie

• Hématologie: formule de stress, neutrophilie (démarcation),éosinofilie (séquestration médullaire)+lymphopénie(destruction)
• Biochimie: Pal cortico-induites(chien mais pas chat), ALAT(surcharge glyogénique), Hyperglycémie(insulino-résistance), hypercholestérolémie, hypourémie et la diminution de T4(chien mais pas chat)

Interactions avec Examens - Médicaments et IgE

• Pas grand chose(Olivry, Vet dermatol 2013)
• GC en court termes, oclacitinib ou ciclosporine(pas d’info sur GC retard ou long court)
• Etude récente(Canning Vet Dermatol, 2021) Pas d’impact oclacitinib, impact ciclosporine dose-dépendant, impact Lokivet mab durée-dépendant, pas d’info sur GC retard ou court.

Interactions avec Examens - Médicaments et IDR

• Drug Example - Optimal Withdrawal Times - Minimal Withdrawal Times
• Pas d’impact si ciclosporine, tacrolimus, pentoxiffilline, acides gras
• Progestatifs: 4 mois
• Anesthésiques: utilisables avec ketamine, médétomidine ou tiltétamine, eviter chez le chiens(préféré IgE), Chez le chat quasi incontournable(isoflurane) ou éviter acépromazine, diazépam ou propofol

Interactions avec Examens - Médicaments et Endocrinologie

• Administration de surrénales de GC rétro-contrôle sur ACTH, prednisone dosée comme le cortisol (pas la Dexa) Androgènes et kétoconazole, Thyroïdes, GC à 2mg/kg pour immediate, Sulfamathoxazole ou phénobarbital ou clomipramine.

Pharmacovigilance

• Mécanisme gouvernemental de surveillance des médicaments et des problèmes associés.
• Surveillance des médicaments ANMV (ANSES).
• AMM(autorisation de mise en marché = controle analytique et étiquetage).
• Publication si manque de qualité.
• Inspection(laboratoires).
• Obligation du vétérinaire.

Rôles de ANMV

• Effectuer les études préalables.
• Effectuer l'évaluation ou autorisation.
• Effectuer les inspections.
• Posseder les bonnes pratiques de pré-AMM.
• Effectuer la surveillance du marché des médicaments et des éventuels problèmes.

Pourquoi La Pharmacovigilance ?

• Les dossiers AR sur centaine et millier de cas pour effets secondaire rare à 1/1000 et très rare à 1/10000.
• Primordial est le contact entre vaccination et effets.
• L’effet secondaire aux niveau humans est très important à savoir aussi. Non efficacité doit être déclarée également. APE, Api et vaccination sont importantes à surveiller.

Pharmacovigilance

• En 2019, la répartition par espèce signalée en pharmacovigilance montrait une prédominance des chiens et des chats, suivis par les bovins et les chevaux/ânes.
• Les vaccins, les antiparasitaires externes et les médicaments pour le système nerveux sont les classes thérapeutiques les plus fréquemment citées dans les déclarations de pharmacovigilance.
• Déclaration par vétérinaire ou particulier.
  • Si possible N° lot et date de péremption.
  • Dossier client.
  • Circonstances, délai d'apparition, évolution.
• Démarche d'imputabilité (ANMV).
  • EIM-A: Es attendu: lié à une propriété connue du médicament, peu grave (attendu).
  • EIM-B: ES inattendu: non lié à la pharmacologie, non repéré dans AMM.
  • EIM-C: ES lié à une prise chronique.
  • https://signalement.social-sante.gouv.fr/psig_ihm_utilisateurs/index.html#/choixSignalementPS
• Les types d'effets indésirables se classent en Type A, Type B et Type C.

Conclusion

• Il est essentiel d'avoir une connaissance des médicaments et de la RCP (Résumé des Caractéristiques du Produit).
• Il est impératif de ne pas hésiter à déclarer en pharmacovigilance (obligation légale).