8-AntiAlzheimer
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Questions and Answers

Qual è la quarta causa di morte nei paesi industrializzati?

  • Morbo di Alzheimer (correct)
  • Cancro
  • Malattie cardiovascolari
  • Ictus

    • Il morbo di Alzheimer è una patologia che può essere semplicemente associata all’età.

    False

    Abbina i livelli di gravità del morbo di Alzheimer con le loro descrizioni:

    Alzheimer lieve = Ridotta capacità di svolgere computi occupazionali e sociali complessi Alzheimer moderato = Interferenza con la vita indipendente in comunità Alzheimer moderatamente grave = Incapacità di vestirsi e lavarsi da soli Alzheimer grave = Incontinenza e linguaggio limitato

    La diagnosi definitiva del morbo di Alzheimer si ottiene in sede _____ .

    <p>autoptica</p> Signup and view all the answers

    Quale delle seguenti affermazioni è vera riguardo agli inibitori della γ-secretasi?

    <p>Sono molecole idrofobiche.</p> Signup and view all the answers

    Abbina i farmaci ai loro effetti nel trattamento dell'Alzheimer:

    <p>Clioquinolo = Chelanti dello Zn2+ Tramiprosato = Inibizione dell'aggregazione del β-amiloide FANS = Modulazione dell'azione della γ-secretasi Statine = Riduzione della biosintesi del colesterolo</p> Signup and view all the answers

    Il blocco dell'aggregazione del β-amiloide diminuisce la neurotossicità.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    Quali delle seguenti affermazioni sui colesterolo sono corrette?

    <p>Il colesterolo è un componente delle membrane cellulari.</p> Signup and view all the answers

    Le LDL sono responsabili del trasporto del colesterolo dai tessuti al fegato.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Quale tra le seguenti sostanze è un chelante dello Zn2+?

    <p>Clioquinolo</p> Signup and view all the answers

    Qual è la funzione principale delle HDL nel corpo?

    <p>Trasportare il colesterolo dai tessuti al fegato.</p> Signup and view all the answers

    Quale di questi farmaci è un inibitore dell'acetilcolinesterasi (AChEI) utilizzato per il morbo di Alzheimer?

    <p>Donepezil</p> Signup and view all the answers

    Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi non influiscono sulla progressione del morbo di Alzheimer.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    Qual è il ruolo dell'acetilcolinesterasi (AChE) nel sistema nervoso?

    <p>Inibisce l'impulso nervoso nelle sinapsi colinergiche.</p> Signup and view all the answers

    La __________ è una molecola implicata nella trasmissione dei segnali nel sistema nervoso centrale e viene metabolizzata dall'acetilcolinesterasi.

    <p>acetilcolina</p> Signup and view all the answers

    Abbina i seguenti farmaci con il loro uso principale:

    <p>Memantina = Eccessiva attivazione dei recettori NMDA Rivastigmina = Demenza associata al morbo di Parkinson Galantamina = AChEIs reversibili (senza carbammato) Neostigmina bromuro = Arilcarbammati</p> Signup and view all the answers

    Quale dei seguenti meccanismi è associato all'eccitotossicità nel morbo di Alzheimer?

    <p>Attivazione eccessiva dei recettori NMDA</p> Signup and view all the answers

    I recettori del glutammato sono coinvolti solo in funzioni patologiche.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Quale tra i seguenti effetti collaterali è comune ai farmaci inibitori dell'acetilcolinesterasi?

    <p>Nausea e vomito</p> Signup and view all the answers

    Quali sono i sintomi del morbo di Alzheimer?

    <p>perdita di memoria, allucinazioni, paranoia, depressione, difficoltà nella comunicazione</p> Signup and view all the answers

    Il morbo di Alzheimer viene spesso erroneamente diagnosticato come:

    <p>demenza senile</p> Signup and view all the answers

    Il morbo di Alzheimer è una patologia:

    <p>neurodegenerativa</p> Signup and view all the answers

    La patologia del MdA (Morbo di Alzheimer) consiste in lesioni del tessuto neuronale con interruzione della trasmissione s________

    <p>sinaptica</p> Signup and view all the answers

    Quali sono gli hallmarks del MdA?

    <p>placche celebrali, ammassi neurofibrillari, deficit colinergico</p> Signup and view all the answers

    I hallmarks del Morbo di Alzheimer (MdA) sono:

    <p>Placche cerebrali = Densi accumuli extracellulari di natura proteica (amiloidi) circondati da neuroni danneggiati Ammassi neurofibrillari = Aggregati intracellulari costituiti da una forma iperfosforilata della proteina tau Deficit colinergico = Riduzione dell'attività del sistema colinergico (sintesi e rilascio di acetilcolina) Neuroinfiammazione = Infiammazione cronica del tessuto cerebrale</p> Signup and view all the answers

    Qual è il principale problema degli hallmarks del MdA?

    <p>Non si sa se sono indicatori o cause della patologia</p> Signup and view all the answers

    Quali sono le principali strategie terapeutiche per la malattia di Alzheimer?

    <p>Trattamento dei sintomi</p> Signup and view all the answers

    L'approccio sintomatico riduce i sintomi ma non arresta il decorso della patologia.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    Quali sono le strategie terapeutiche sintomatiche verso il MdA?

    <p>farmaci colinergici, antagonisti del recettore NMDA del glutammato</p> Signup and view all the answers

    Cos'è l'acetilcolina esterasi?

    <p>Un enzima collocato alla terminazione delle sinapsi colinergiche</p> Signup and view all the answers

    Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (AChEIs) possono essere reversibili e irreversibili.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    Gli inibitori irreversibili dell'acetilcolina esterasi (AChEIs) possono essere utilizzati come farmaci.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Il morbo di Alzheimer è caratterizzato dalla perdita dei _______ colinergici. Gli inibitori della acetilcolina esterasi (AChEIs) aumentano i livelli di acetilcolina e mantengono attivi i rimanenti neuroni. Inoltre, impediscono l'azione dell'enzima che è coinvolto nella trasformazione della -____ in aggregati tossici.

    <p>neuroni, beta-amiloide</p> Signup and view all the answers

    Gli inibitori dell’acetilcolina esterasi si distinguono in base della presenza o assenza del gruppo __________

    <p>carbammico</p> Signup and view all the answers

    Quali AChEIs reversibili vengono usati come farmaci nel trattamento del MdA?

    <p>Inibitori senza carbammato</p> Signup and view all the answers

    I recettori del glutammato legano l'acido L-glutammico.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    L'eccessiva attività dei recettori NMDA del glutammato porta a:

    <p>morte cellulare e apoptosi</p> Signup and view all the answers

    L'eccitotossicità è un fenomeno patologico che coinvolge l'eccessiva stimolazione dei recettori del glutammato, importante neurotrasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso centrale. Questo avviene quando il glutammato viene rilasciato in quantità eccessive o quando il suo riassorbimento non funziona correttamente, che attiva una serie di processi distruttivi:

    <p>1.Eccessivo rilascio di glutammato = In condizioni patologiche, come alcune malattie neurodegenerative, si può verificare un rilascio abnorme di glutammato nello spazio sinaptico 2.Iperstimolazione dei recettori = I recettori principali che mediano l'eccitotossicità sono i recettori NMDA (N-metil-D-aspartato), AMPA e kainato. L'attivazione prolungata di questi recettori provoca un ingresso massiccio di ioni calcio (Ca²⁺) nei neuroni 3.Accumulo di calcio = L'aumento eccessivo di calcio intracellulare è tossico per i neuroni perché attiva una serie di enzimi proteolitici che danneggiano i mitocondri, le membrane cellulari e il DNA 4.Stress ossidativo e morte neuronale = L'aumento della produzione di radicali liberi, porta a stress ossidativo che provoca la morte cellulare attraverso l'apoptosi o la necrosi</p> Signup and view all the answers

    Nel MdA, l'elevata attività dei recettori NMDA è associata all'__________________ della proteina tau.

    <p>iperfosforilazione</p> Signup and view all the answers

    Quali sono le probabili strategie terapeutiche eziologiche nel MdA?

    <p>modulatori delle secretasi, inibitori della biosintesi del colesterolo, inibitori della aggregazione della alfa-beta-amiloide</p> Signup and view all the answers

    La -amiloide è un frammento proteico derivato dal taglio di una proteina più grande chiamata proteina precursore dell’____ (APP). APP viene processata da due enzimi, la beta e gamma-_________, che tagliano APP in piccoli frammenti, tra cui il peptide beta-amiloide 42 particolarmente incline ad aggregarsi e formare placche, essendo idrofobico e tossico.

    <p>beta, amiloide, secretasi</p> Signup and view all the answers

    I peptidi beta-amiloidi possono aggregarsi in piccoli oligomeri solubili per poi formare strutture più grandi e insolubili, conosciute come ______ amiloidi. Queste si accumulano nello spazio extracellulare del cervello e interferiscono con la comunicazione sinaptica. Inoltre, alterano la funzione dei neuroni portando a disfunzioni cognitive e compromissione delle sinapsi.

    <p>placche</p> Signup and view all the answers

    Le placche amiloidi attivano le cellule immunitarie del cervello, portando ad una n____i____________ e produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS). Inoltre, le placche amiloidi innescano la fosforilazione anomala della proteina ___, con formazione di grovigli che distruggono la struttura interna dei neuroni.

    <p>neuroinfiammazione, tau</p> Signup and view all the answers

    Il processo ______________ è il meccanismo di formazione della beta-amiloide che si ottiene, prima tramite l’azione della beta-secretasi, poi della gamma-secretasi, che tagliano la proteina precursore dell’amiloide (APP).

    <p>amiloidogenico</p> Signup and view all the answers

    Nel processo non amiloidogenico la ____-secretasi taglia la APP in una regione che impedisce la formazione della beta-amiloide, generando invece un frammento solubile chiamato sAPPα che ha effetti neuroprotettivi. Successivamente, la gamma-secretasi taglia la parte rimanente di ___, producendo frammenti non tossici.

    <p>beta, APP</p> Signup and view all the answers

    La beta-secretasi è una:

    <p>proteasi aspartica</p> Signup and view all the answers

    La ricerca di potenziali inibitori della beta-secretasi si basa su:

    <p>substrate based approach</p> Signup and view all the answers

    Nell'approccio dell’analogo dello stato di transizione (peptidomimetico) si ha la sostituzione del legame scissile ammidico con un gruppo bioisosterico non idrolizzabile.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    Gli inibitori della beta-secretasi non peptidomimetici sono:

    <p>in grado di passare la BEE</p> Signup and view all the answers

    Quali sono i possibili approcci verso le secretasi?

    <p>inibizione della beta-secretasi</p> Signup and view all the answers

    Alti livelli di colesterolo sono correlati con l'incremento dell'incidenza del Morbo di Alzheimer.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    Quali farmaci fungono da inibitori della biosintesi del colesterolo?

    <p>Statine</p> Signup and view all the answers

    Le lipoproteine vengono classificate come:

    <p>LDL = Trasportano colesterolo ai tessuti periferici HDL = Responsabili del trasporto inverso del colesterolo dai tessuti al fegato</p> Signup and view all the answers

    Qual è il meccanismo d'azione delle statine?

    <p>Aumenta l’espressione dei recettori per le LDL</p> Signup and view all the answers

    SAR delle statine:

    <h1>Lattone = Fondamentale per l'idrolisi e la stereochimica Linker = Fondamentale per la lunghezza, può essere etilenico o etenilico Sistema biciclico = Sostituibile con sistemi eteroaromatici a 5 o 6 atomi</h1> Signup and view all the answers

    Study Notes

    Morbo di Alzheimer (AD)

    • Patologia neurodegenerativa che causa demenza senile.
    • Non correlabile semplicemente all'età.
    • I sintomi includono perdita di memoria, disorientamento, confusione, allucinazioni, paranoia, agitazione, aggressività, ansia, depressione e insonnia.
    • Il morbo di Alzheimer fu descritto per la prima volta nel 1906 da Alois Alzheimer.

    Epidemiologia e Diagnosi

    • Colpisce il 10% degli individui di età superiore ai 65 anni che vivono in comunità.
    • Colpisce il 50% dei residenti negli ospizi.
    • È la quarta causa di morte nei paesi industrializzati, dietro malattie cardiovascolari, cancro e ictus.
    • La demenza è una diagnosi clinica, mentre la diagnosi definitiva si ottiene in sede autoptica.
    • È una malattia progressiva con diversi stadi di gravità.

    Stadi del Morbo di Alzheimer

    • Alzheimer lieve: ridotta capacità di svolgere compiti occupazionali e sociali complessi. Dura generalmente un paio di anni.
    • Alzheimer moderato: interferenza con la vita indipendente in comunità (difficoltà a preparare bevande semplici, incapacità di ricordare l'anno). Dura generalmente un po' meno di due anni.
    • Alzheimer moderatamente grave: incapacità di vestirsi, lavarsi, camminare da soli, comportamento disturbato. Dura generalmente un paio d'anni.
    • Alzheimer grave: incontinenza, urla, pianti, linguaggio limitato.

    Strategie Terapeutiche

    • Trattamento dei sintomi (Symptoms management therapies):
      • Sono gli unici farmaci in commercio.
      • Intervengono farmacologicamente per ridurre i sintomi della patologia.
      • Non arrestano il decorso della patologia.
    • Trattamento della causa (Disease modifying therapies):
      • Intervengono farmacologicamente sulle cause della patologia.

    Strategie Terapeutiche Sintomatiche

    • Farmaci colinergici (inibitori dell'acetilcolinesterasi):
      • Aumentano i livelli di acetilcolina nel cervello, migliorando la trasmissione dei segnali nervosi.
    • Antagonisti del recettore NMDA del glutammato:
      • Riducono l'eccitotossicità, proteggendo i neuroni dal danno indotto da un'eccessiva attività del glutammato.

    Il Sistema Colinergico

    • Il sistema colinergico è coinvolto nella memoria, nell'apprendimento e nell'attenzione.
    • I neuroni colinergici rilasciano acetilcolina (Ach) come neurotrasmettitore.

    Neurochimica dell'Acetilcolina

    • Biosintesi: L'Ach è sintetizzata da colina e acetilCoA tramite l'enzima colinaacetiltransferasi (ChAT).
    • Deposito: L'Ach viene immagazzinata in vescicole di deposito.
    • Rilascio: L'Ach viene rilasciata nello spazio sinaptico per esocitosi regolata dal calcio.
    • Metabolismo: L'Ach viene idrolizzata da acetilcolinesterasi (AChE), terminando l'impulso nervoso.

    Acetilcolinesterasi (AChE)

    • È un enzima che idrolizza l'acetilcolina, terminando l'impulso nervoso nelle sinapsi colinergiche.
    • Svolge anche funzioni non colinergiche sia a livello centrale che periferico.
    • Appartiene alla famiglia delle colinesterasi (AChE, BuChE, ...).
    • È caratterizzata da una elevata specificità di substrato.

    Inibitori dell'Acetilcolinesterasi (AChEIs)

    • Razionale: L'AD è caratterizzata da una perdita di neuroni colinergici. Gli AChEIs aumentare i livelli di acetilcolina, mantenendo attivi i neuroni colinergici rimanenti.
    • Classificazione:
      • Irreversibili: aggressivi chimici per uso bellico e insetticidi.
      • Reversibili: farmaci utilizzati per il trattamento di diverse condizioni, tra cui l'avvelenamento da leptocurari, la miastenia grave, il glaucoma e l'AD.
    • Meccanismo di azione: bloccano l'attività dell'enzima AChE, impedendo la degradazione dell'acetilcolina.
    • Farmaci:
      • Tacrina (Cognex): primo inibitore dell'AChE approvato per il trattamento dell'AD.
      • Rivastigmina (Exelon): approvato per il trattamento dell'AD e della demenza associata al morbo di Parkinson.
      • Donepezil (Aricept): approvato per il trattamento dell'AD.
      • Galantamina (Razadyne): approvato per il trattamento dell'AD.

    Antagonisti dei Recettori NMDA

    • Razionale: il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso centrale. Un'eccessiva attività del glutammato può danneggiare i neuroni (eccitotossicità).
    • Meccanismo di azione: bloccano il recettore NMDA, prevenendo l'eccessiva attivazione del glutammato e il danno neurale.
    • Farmaco: Memantina (Namenda), approvato per il trattamento dell'AD.

    Strategie Terapeutiche Eziologiche (forse)

    • Modulatori delle secretasi:
      • Inibitori della β-secretasi: bloccano la produzione di amiloide β.
      • Inibitori della γ-secretasi: bloccano la produzione di amiloide β.
      • Induttori della α-secretasi: promuovono la produzione di peptidi non amiloidogenici.
    • Inibitori della biosintesi del colesterolo:
      • Riducono la produzione di colesterolo, che è un precursore dell'amiloide β.
    • Inibitori dell'aggregazione della Aβ:
      • Bloccano la formazione di aggregati di amiloide β, che sono tossici per i neuroni.
    • Approcci immunologici:
      • Utilizzano il sistema immunitario per rimuovere l'amiloide β dal cervello.

    Ipotesi della Cascata dell'Amiloide

    • L'ipotesi della cascata dell'amiloide suggerisce che la formazione di aggregati di amiloide β è il principale fattore causale dell'AD.
    • Questi aggregati si accumulano nel cervello, danneggiando i neuroni e provocando la demenza.

    Neurotossicità del β-amiloide

    • Gli aggregati di amiloide β sono tossici per i neuroni, contribuendo al danno cellulare e alla perdita cognitiva.

    Formazione del β-amiloide

    • La proteina precursore dell'amiloide (APP) è una proteina transmembrana che viene tagliata da diversi enzimi, tra cui β-secretasi, α-secretasi e γ-secretasi.
    • Il processo amiloidogenico porta alla produzione di amiloide β (Aβ40 e Aβ42), mentre il processo antiamiloidogenico produce peptidi non amiloidogenici.

    Inibitori della γ-secretasi

    • La γ-secretasi è un enzima complesso che taglia l'APP, producendo l'amiloide β.
    • Gli inibitori della γ-secretasi bloccano il taglio proteolitico dell'APP, riducendo la produzione di Aβ.

    Attivatori dell'α-secretasi

    • L'α-secretasi è un enzima che taglia l'APP, producendo peptidi non amiloidogenici.
    • Gli attivatori dell'α-secretasi aumentano l'attività dell'enzima, riducendo la produzione di Aβ.

    Inibitori dell'Aggregazione del β-amiloide

    • I monomeri di Aβ non sono tossici.
    • Gli inibitori dell'aggregazione del β-amiloide bloccano la formazione di aggregati, impedendo la loro neurotossicità.

    Inibitori della Biosintesi del Colesterolo

    • Studi epidemiologici e sperimentali su animali suggeriscono un'associazione tra alti livelli di colesterolo e un aumentato rischio di AD.

    • I farmaci utilizzati per abbassare i livelli di colesterolo (statine e inibitori dell'ACAT) potrebbero avere un ruolo nella prevenzione dell'AD.### Lipidi

    • I lipidi sono composti organici insolubili in acqua, importanti per l'organismo.

    • Il colesterolo, un lipide, rappresenta circa il 75% del colesterolo plasmatico.

    • Altri lipidi importanti sono: trigliceridi, fosfolipidi e sfingolipidi.

    • I trigliceridi sono importanti per il deposito di energia nel tessuto adiposo.

    • I fosfolipidi sono costituenti delle membrane cellulari, possiedono una testa polare idrofila e una coda apolare idrofoba.

    • Gli sfingolipidi sono importanti per il sistema nervoso centrale (SNC).

    Lipoproteine

    • Le lipoproteine sono complessi macromolecolari con un nucleo idrofobico e un singolo strato esterno di molecole anfipatiche.
    • Le lipoproteine sono classificate in base a dimensione, densità, composizione e motilità elettroforetica.
    • Le lipoproteine si scambiano tra loro e con i tessuti tramite un'associazione non covalente.
    • La separazione delle lipoproteine avviene tramite ultracentrifugazione.

    Classificazione delle Lipoproteine

    • Le lipoproteine sono classificate in base alla loro composizione e ruolo nel trasporto dei lipidi.
    • I chilomicroni trasportano i lipidi esogeni (colesterolo e trigliceridi) dall'intestino ai tessuti periferici.
    • Le VLDL (lipoproteine a bassissima densità) sintetizzate dal fegato trasportano i lipidi endogeni dal fegato ai tessuti periferici.
    • Le LDL (lipoproteine a bassa densità) trasportano il colesterolo ai tessuti periferici e sono responsabili del trasporto inverso del colesterolo dai tessuti al fegato.
    • Le HDL (lipoproteine ad alta densità) aiutano a rimuovere il colesterolo dai tessuti e a trasportarlo al fegato.

    Dislipidemie

    • Le dislipidemie sono disturbi del metabolismo dei lipidi.
    • L'aterosclerosi è una malattia cardiovascolare che può essere causata da dislipidemie.
    • L'ateroma si forma a causa dell'ossidazione delle LDL che penetrano l'endotelio vascolare.
    • L'ossidazione delle LDL innesca una risposta infiammatoria nell'endotelio.
    • Il processo di formazione dell'ateroma include la formazione di una stria lipidica, l'adesione delle cellule muscolari lisce e l'aumento del collagene.

    Terapia delle Dislipidemie

    • La terapia delle dislipidemie mira a diminuire i lipidi circolanti, ridurre le LDL e aumentare le HDL.
    • I farmaci usati per la terapia delle dislipidemie includono: sequestranti degli acidi biliari, ezetimibe, acido nicotinico, fibrati e statine.
    • Sono in fase di sperimentazione inibitori di ACAT e CETP.

    Colesterolo

    • Il colesterolo è un componente importante delle membrane cellulari.
    • È il precursore di importanti composti come gli acidi biliari, la vitamina D e gli ormoni steroidei.
    • Le fonti di colesterolo sono: dieta e tessuti extra-epatici.

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