Malattie Virus e Sintomi: Domande e Risposte

HERPESVIRUS

• Virus a DNA a doppia elica
• Capside icosaedrico
• Rivestiti e di notevoli dimensioni (150 nm)

The Herpesvirus Family

• Alphaherpesviruses
  • Herpes simplex virus tipo 1 (HSV-1)
  • Herpes simplex virus tipo 2 (HSV-2)
  • Virus varicella-zona (VZV)
• Betaherpesviruses
  • Citomegalovirus (CMV)
  • Herpesvirus umano 6 (HHV-6)
  • Herpesvirus umano 7 (HHV-7)
• Gammaherpesviruses
  • Virus di Epstein-Barr (EBV)
  • Herpesvirus umano 8 (HHV-8)

Caratteristiche

• Infezione primaria: infezione iniziale
• Latenza: stato di riposo del virus in alcune cellule
• Riattivazione-Infezioni ricorrenti: attivazione del virus dopo la latenza
• Possono essere asintomatiche: alcune infezioni non mostrano sintomi evidenti
• Decorso sfavorevole negli immunodepressi: la malattia può essere più grave in persone con sistema immunitario indebolito
• Trasmissione verticalmente-seri danni al feto: alcune infezioni possono essere trasmesse dalla madre al feto, causando problemi al nascituro

HERPES SIMPLEX VIRUS (HSV)

• HSV-1: infezioni mucocutanee orolabiali (ad esempio, herpes labiale)
• HSV-2: infezioni genitali
• Penetrazione attraverso cute o mucose
• Arrivo ai gangli dei nervi cranici o spinali
• Diminuita immunità: riattivazione - percorso anteretrogrado nelle fibre nervose: virus può riattivarsi a causa di una diminuita risposta immunitaria, quindi viaggia lungo i nervi sensoriali
• Lesioni tipiche in corrispondenza dei nervi interessati

HERPES ORALE

• Gengivostomatite erpetica primaria (HSV-1 in bambini): infezione che causa lesioni intorno alla bocca, palato, gengive e faringe
• Lesioni intorno alla bocca, palato, gengive, faringe
• Manifestazioni mucocutanee ricorrenti: sintomi anche senza infezione primaria evidente
• Virus riattiva dai gangli del trigemino: risveglio e riattivazione del virus lungo i nervi
• Episodio ricorrente: meno grave e più localizzato
• Gravi stomatiti in immunodepressi

Cheratocongiuntivite erpetica da HSV-1

• Infezione primaria o riattivazione
• Linfoadenopatia regionale: gonfiore dei linfonodi
• Sintomi specifici: fotofobia, sensazione di corpo estraneo, riduzione della vista
• Encefalite erpetica: virus raggiunge il cervello tramite il nervo olfattivo
• Encefalite necrosante (grave): alta mortalità e spesso deficit neurologici
• Forme cutanee: patereccio erpetico, eczema erpetico

HERPES GENITALE

• HSV-2 (10% da HSV-1)
• Sintomi: lesioni a livello dei genitali, linfoadenite: infezione con gonfiore dei linfonodi
• La maggior parte delle infezioni è asintomatica, ma ci può essere trasmissione anche senza sintomi o lesioni visibili, diffusione del virus sulle mucose
• Riattivazione del virus latente nel ganglio sacrale: virus resta in stato di quiete (latenza) in ganglio
• HERPES NEONATALE: infezione contratta in utero o durante il parto
• Dovuto principalmente all'HSV-2
• Forme cliniche: mucocutanea, oculare, SNC, disseminata: diversi tipi di infezione
• Spesso fatale: infezione grave e potenzialmente letale per il neonato

VIRUS DELLA VARICELLA-ZOSTER (VZV)

• Diffusione: via aerea e contatto con vescicole cutanee
• Viremia: diffusione agli organi viscerali e cute (esantema)
• Attraverso nervi sensitivi ai gangli nervosi dove latentizza
• Riattivazione e trasferimento anteretrogrado al dermatomo: virus si riattiva e raggiunge un'altra parte del corpo
• Esantema localizzato corrispondente con varicella o zoster

VARICELLA

• Malformazioni congenite: infezione nelle prime 20-28 settimane di gravidanza
• Infezione neonatale: infezione subito prima del parto
• Grave nella mamma, se contratta negli ultimi tre mesi della gravidanza

Vaccinazione

• Virus vivo e attenuato per bambini
• Associato al vaccino anti-morbillo, parotite-rosolia
• Anche per over 65

VIRUS DI EPSTEIN-BARR (EBV)

• Infezione molto diffusa (90% della popolazione)
• Può essere asintomatica o manifestarsi come mononucleosi infettiva nell'infanzia e adolescenza
• Diffusione: saliva, stoviglie
• Sintomi: linfoadenopatia, mal di gola, stanchezza
• Riattivazioni: asintomatiche o ricorrenti (stanchezza, febbre, mal di gola)
• Diagnosi: globuli bianchi elevati, funzionalità epatica alterata, linfomonociti atipici, test per anticorpi eterofili

Disordini linfoproliferativi

• Linfoma di Burkitt (Africa centrale)
• Carcinoma nasofaringeo (Oriente)
• Linfomi e leucemie in immunodepressi (post-trapianto, AIDS)
• Leucoplachia orale (immunodepressi)

Citomegalovirus - CMV

• Infezione acquisita nell'infanzia (50-80% della popolazione ha anticorpi)
• Presente: urine, saliva, lacrime, secrezioni genitali e latte materno
• Trasmissione: contatto con fluidi organici infetti
• Sintomi: febbre, lieve epatite, debolezza
• Latentizza in cellule T e macrofagi
• Forme gravi in immunodepressi (encefaliti, retiniti, epatiti)
• CMV-CONGENITO: trasmesso attraverso la placenta
• Conseguenze: ritardo mentale, microcefalia, cecità, sordità

Herpesvirus umano di tipo 6 e 7 (HHV-6 e HHV-7)

• Presente nella saliva
• Infetta le cellule T
• Associato a: roseola, esantema infantile benigno, esantema, febbre infantile
• Herpesvirus umano di tipo 8 (HHV-8)
• Associato a sarcoma di Kaposi e linfomi aggressivi in immunodepressi (AIDS)
• Sarcoma di Kaposi: lesioni cutanee e delle mucose con neoformazione di vasi (angiomatosi)

Terapia delle infezioni da herpesvirus

• Acyclovir (HSV, VZV), gancyclovir (CMV): analoghi nucleosidici
• Profarmaci: fosforilati da timidina chinasi virali e poi cellulari
• Utilizzati come substrato della DNA polimerasi
• Foscarnet inibisce selettivamente la DNA polimerasi virale senza essere fosforilato

ORTHOMIXOVIRUS (Virus dell'influenza)

• 3 tipi: A, B e C (classificati sulla base di proteine)
• Simmetria elicoidale, rivestito
• Emoagglutinina (HA) e neuraminidasi (NA)
• RNA a singola elica, frammentata (8 frammenti nel tipo A, 7 in B e C)
• PB2, PB1, PA polimerasi; M1, M2 matrice; NP nucleocapside

Ciclo vitale del virus dell'influenza

• Fusione, endocitosi
• Trascrizione e replicazione nucleare
• Gemmazione

Emoagglutinina (HA) e Neuraminidasi (NA)

• HA: agglutina gli eritrociti; lega l'acido sialico
• Varianti antigeniche (H1-H16)
• NA: allontana l'acido sialico dai glicoconiugati; facilita il rilascio delle particelle virali; impedisce l'auto-aggregazione, varianti antigeniche (N1-N9)

Variazioni antigeniche

• Minori (drift): mutazioni puntiformi nei geni di HA e NA, alterazioni immunologiche, si verificano ogni 2-3 anni
• Maggiori (shift): riassortimento genomico, sostituzioni di proteine virali nella infettività, si verificano ogni 10 anni, spesso associati a pandemie

Nomenclatura dei virus influenzali

• Tipo: determinato da proteine M e NP (A, B, C)
• Tipo di emagglutinina e neuraminidasi (es. H1N1)
• Luogo del primo isolamento
• Data del primo isolamento

Influenza

• Trasmissione: aerosol
• Sintomi: febbre, mialgia, tosse secca
• Trattamento: farmaci antivirali ad alto rischio
• Complicazioni: polmoniti (batteriche e virali), miosite, miocardite, pericardite, sindrome di Guillain-Barré, sindrome di Reye, encefalite acuta
• Vaccini anti-influenzali: contengono antigeni HA e NA inattivati

CORONAVIRUS

• Famiglia: Coronaviridae
• Dimensioni: 100-150 nm
• Virus dotato di envelope a morfologia rotondeggiante, trimeri glicoproteina S
• Genoma ad RNA a polarità positiva (27-32 Kb)
• Identificati a metà degli anni '60
• Diffusi in uccelli e mammiferi, cellule bersaglio primarie epiteliali del tratto respiratorio e gastrointestinale
• Coronavirus umani comuni: es. HCoV-OC43 (raffreddore comune)
• Altri coronavirus umani: SARS-CoV, MERS-CoV, 2019-nCoV (SARS-CoV-2)
• Infezioni del tratto respiratorio da lievi a gravi

POLMONITE INTERSTIZIALE

• «TEMPESTE INFIAMMATORIE»: rilascio elevato citochine proinfiammatorie
• IL-6, TNF....
• Risposta immunitaria alterata, imaging toracico anormale, marcatori infiammatori e cardiaci aumentati

TEORIA SUL SALTO DI SPECIE

• SARS-CoV e MERS-CoV hanno avuto origine in pipistrelli, intermedio animale
• Presenza di un ospite intermedio
• Animali domestici e selvatici per SARS-CoV
• Dromedari per MERS-CoV
• Virus ad RNA: elevata variabilità genetica, presenza di RNA polimerasi-RNA dipendente (assenza di proof-reading), capacità di sopportare piccole delezioni e inserzioni senza alterare la replicazione, mescolare il proprio patrimonio genetico con un virus analogo

SARS-CoV-2 (COVID-19)

• Phylogenetically and genomically similar to SARS-like bat CoV.
• Primario ospite batti (pipistrelli), host intermedio (possibile) e trasmissione umano-umano.
• Consumare animali (carne) è un fattore di rischio.

Ruolo dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2)

• Recettore delle cellule alveolari dei polmoni
• Essenziale per l'ingresso del virus
• Proteina Spike (S) del virus si lega al recettore ACE2, attivazione proteolitica da proteasi (es TMPRSS2)

Principali farmaci utilizzati nella terapia COVID

• Tocilizumab, Sarilumab: bloccano il recettore IL-6 (riduce la risposta infiammatoria)
• Camostat mesilato: inibitore di TMPRSS2 (impedisce l'ingresso del virus)
• Chloroquine, Hydroxychloroquine: inibitori virali (molteplici meccanismi)
• Lopinavir, Darunavir: inibitori di proteasi (blocca il taglio delle proteine virali)
• Ribavirina, Remdesivir, Favipiravir: inibitori virali RdRp (blocca la replicazione virale)

DIAGNOSI DI LABORATORIO

• RT-PCR: Diagnosi di certezza, campioni respiratori (es. tamponi nasali e orofaringei), ricerca dell'RNA virale
• Test rapido per la ricerca dell'antigene: tecnica immunocromatografica, ricerca componenti proteiche virali nei campioni respiratori
• Test sierologici: ricerca anticorpi IgG e IgM, test rapidi o quantitativi

VIRUS DELLA PAROTITE

• Trasmissione: via aerea e contatto interumano. Incubazione da 2 a 6 gg. Frequenti le reinfezioni.
• Sintomi: febbre, mialgia, ingrossamento ghiandole salivari (parotite), meningite (15% dei casi)
• Complicazioni: pancreatite, orchite, meningoencefalite.
• Profilassi: vaccino vivo e attenuato (MPR).

PARAINFLUENZA e VIRUS RESPIRATORI SINCIZIALI

• Trasmissione: contatto interumano e aerosol.
• Incubazione: 2-6 gg. Reinfezioni frequenti.
• Sintomi: variazione età (rinorrea in adulti, laringotracheobronchite, bronchiolite nei bambini), gravità.
• Ospedalizzazione: 30% casi in neonati
• Eziologia delle infezioni respiratorie acute nei bambini

MORBILLO

• Trasmissione: via aerea.
• Replicazione: mucosa orofaringea, linfonodi
• Viremia, replicazione secondaria in epiteli ed endoteli
• Sintomi: febbre, coriza, tosse, congiuntivite, macchie di Koplik, esantema maculopapulare
• Complicazioni polmonari (polmonite cellule giganti, sincizi) e neurologiche (encefalite, panencefalite sclerosante subacuta)
• Spesso fatale: polmonite batterica è la causa più comune di decesso.

VIRUS DELLA ROSOLIA

• Tradizione: via aerea
• Replicazioni: tratto respiratorio, viremia, diffusione ad altri organi (cute, milza, fegato)
• Complicazioni: rare (encefalopatia, neurite, orchite)
• ROSOLIA IN GRAVIDANZA: virus attraversa la placenta, danni congeniti al feto (più gravi nelle prime settimane)
• Difetti cardiaci, cataratta, sordità, ritardo mentale, lesioni cutanee
• Vaccinazione MPR

EPATITI VIRALI

• HAV (A): trasmissione oro-fecale, non cronica
• HEV (E): trasmissione oro-fecale, non cronica (alta mortalità nelle donne in gravidanza)
• HBV (B): trasmissione parenterale/sessuale cronica
• HDV (D): co-infezione di HBV (trasmissione parenterale), solo HBV attivo
• HCV (C): trasmissione parenterale, cronica
• Descrizione di infezione acuta, cronica e fulminante

EPATITE: DANNO INFIAMMATORIO E NECROTICO

• Coinvolgimento del parenchima epatico, rilascio di enzimi ALT, AST e bilirubina
• Classificazione in acuta, cronica e fulminante. Cronicità implica lesioni persistenti (fibrosi ed eventualmente cirrosi), in molti casi la diagnosi è tardiva o mancante.
• L'instaurarsi di una forma o dell'altra dipende dalla risposta immunitaria (è più limitata nelle forme croniche).

FATTORI DI RISCHIO PER EPATITE

• Infezione da HAV/HEV: contaminazione di acqua o cibo con feci di persone infette.
• Presenza in comunità chiuse (asili materni, scuole) dove ci sia persona ammalata.
• HEV nei Paesi tropicali. Alta mortalità in gravidanza.
• Contatto interpersonale (tra persone infette)

FASE ACUTA DI HBV/HCV

• Spesso asintomatica, ma la presenza di sintomi varia a seconda del decorso clinico.
• Possibilità di recupero completo e acquisizione dell'immunità.

VIRUS DELL'EPATITE B (HBV)

• Caratteristiche: pericapside, insolitamente stabile
• HBV-DNA presente. HBsAg e HBeAg indicatori di infezione attiva.

Progressioone infezione HBV

• Risoluzione, epatite cronica, cirrosi, epatocarcinoma, decesso.
• Stato di portatore inattivo (il virus è presente ma non causa danno epatico) poco contagioso.
• Stato di portatore contagioso (presenza di HBsAg e HBeAg)
• Classificazione in acuta, cronica e fulminante. Cronicità implica lesioni persistenti (fibrosi ed eventualmente cirrosi), in molti casi la diagnosi è tardiva o mancante

PAPILLOMAVIRUS (HPV)

• HPV cutanei e HPV mucosali: diversi tipi antigenici (più di 70).
• Virus a DNA Simmetria icosaedrica.
• Forme proliferative benigne (verruche, condilomi genitali e anali, papillomi orali e laringei).
• infezione che risolve spontaneamente (mesi o anni)
• Alcuni tipi HPV (ad alto rischio) possono causare lesioni precancerose (a distanza di anni)
• Cancro orale, laringe e cervice uterina

DIAGNOSI E TERAPIA IN RELAZIONE AD HPV

• Pap-test e PCR per diagnosi; presenza di cellule squamose (citoplasma vacuolizzato) arrotondate e a gruppi.
• Trattamento: regrediscono spontaneamente in molti casi, metodi: chimico (es Acido tricloroacetico), stimolatori della risposta infiammatoria, crioterapia, diatermocoagulazione, laser, o escissione chirurgica.

Vaccinazione HPV

• Vaccino quadrivalente (Gardasil®) o bivalente (Cervarix®) che proteggono da alcuni tipi HPV ad alto rischio.
• Previene i condilomi anogenitali
• Iniezioni intramuscolari in un arco di tempo di 6 mesi
• Raccomandato per le persone a rischio e alle adolescenti/e.
• Pap-test regolare per le donne è parte integrante del screening HPV

HIV (Virus dell'immunodeficienza umana)

• Virus a RNA a polarità positiva (2 copie), rivestito
• Contiene tra le altre cose: una DNA polimerasi RNA-dipendente (trascrittasi inversa), Integrasi e Proteasi
• 1980: scoperta della sindrome da immunodeficienza acquisita AIDS
• 1980-1983: isolamente del virus da Luc Montagnier (LAV), Robert Gallo (HIV)
• Meccanismi patogenetici: infezione cellule T e macrofagi, citochine virali (provocando immunodeficienza), infezioni opportunistiche, manifestazioni neuro-psichiatriche
• Fasi dell'infezione: acuta, intermedia, terminale (AIDS).

Diagnosi di Laboratorio HIV

• Ricerca anticorpi (ELISA, Western blot). Test rapido
• Ricerca antigeni (ELISA, Western blot), ricerca acidi nucleici (PCR, RT-PCR)
• Rapporto CD4/CD8 (<1)

Terapia HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy)

• Combinazione di farmaci diversi: NRTI, NNRTI, PI
• Blocco della replicazione HIV (inibitori trascrittasi inversa, proteasi)
• Blocco ingresso del virus nella cellula (blocco delle proteine di fusione)
• Inibitori di integrasi (impediscono integrazione del DNA virale nella cellula)

Malattie associate all'AIDS

• Infezioni opportunistiche (batteriche, virali, fungine, protozoarie)
• Neoplasie opportunistiche (sarcoma di Kaposi, linfomi)
• Altre condizioni (sindrome da consuzione, encefalopatia)
• Coinfezioni frequenti (HIV-HCV, HIV-tubercolosi)

Periodo finestra

• Periodo tra il contagio e la produzione anticorpi rilevabili
• Produzione di anticorpi anti-HIV è graduale, quindi un breve periodo può dare risultato negativo anche in caso di effettiva infezione.