Herpesvirus e Coronavirus PDF

HERPESVIRUS Virus a DNA a doppia elica Capside icoesadeltoedrico Rivestiti e di notevoli dimensioni (150 nm) Caratteristiche Infezione primaria Latenza in alcune cellu...

HERPESVIRUS Virus a DNA a doppia elica Capside icoesadeltoedrico Rivestiti e di notevoli dimensioni (150 nm) Caratteristiche Infezione primaria Latenza in alcune cellule Riattivazione-Infezioni ricorrenti Infezione primarie e ricorrenti possono essere asintomatiche Decorso sfavorevole negli immunodepressi Alcune infezioni possono essere trasmesse verticalmente-seri danni al feto  HERPES SIMPLEX VIRUS (HSV) HSV-1 infezioni mucocutanee orolabiali HSV-2 infezioni genitali Penetrazione attraverso cute o mucose Arrivo ai gangli dei nervi cranici o spinali mediante le fibre nervose sensitive – latenza Diminuita immunità: riattivazione - percorso anteretrogrado nelle fibre nervose lesioni tipiche in corrispondenza  HERPES ORALE Gengivostomatite erpetica primaria (HSV-1 in bambini) Lesioni intorno alla bocca, palato, gengive, faringe Carico… Manifestazioni mucocutanee ricorrenti Anche in assenza di infezione primaria clinicamente evidente. Il virus riattiva dai gangli del trigemino Episodio ricorrente: meno grave e più localizzato rispetto al primario. Gravi stomatiti in immunodepressi Cheratocongiuntivite erpetica da HSV-1 da infezione primaria (autoinoculazione) o riattivazione linfoadenopatia regionale sintomi: fotofobia, sensazione di corpo estraneo, riduzione della vista Encefalite erpetica Marcocci et al Trends in Microbiology Raggiunge cervello tramite nervo olfattivo Encefalite necrosante - grave (70% morte, 90% deficit neurologici nei sopravvissuti) Forme cutanee HERPES GENITALE da HSV-2 (10% da HSV-1) Sintomi: lesioni a livello dei genitali - linfoadenite La maggior parte delle infezioni sono asintomatiche (presenza sulle mucose genitali di HSV pur in assenza di sintomi o di lesioni visibili disseminazione del virus!!) Riattivazione del virus latente nel ganglio sacrale HERPES NEONATALE Carico… Contratto in utero o da passaggio attraverso il canale del parto infetto - Dovuto a HSV-2 Forme cliniche: mucocutanea, oculare, del SNC, disseminata Spesso fatale  VIRUS DELLA VARICELLA-ZOSTER (VZV) Zerboni L Nature Reviews Microbiology - Diffusione: via aerea (anche contatto con le vescicole cutanee) - Virema-diffusione agli organi viscerali e cute (esantema) - Attraverso i nervi sensitivi raggiunge i gangli nervosi dove latentizza - Riattivazione e trasferimento per via anteretrograda al dermatomo corrispondente con esantema localizzato  VARICELLA ZOSTER (Fuoco di S. Antonio) Nevralgia posterpetica può persistere per mesi o anni (30% dei pazienti sopra ai 65 anni) Varicella congenita: malformazioni congenite infezione nelle prime 20-28 settimane di gravidanza (rischio 1-2%) Varicella neonatale: infezione subito prima del parto 50% dei feti contrae l’infezione - 20-30% dei neonati ha forma grave Grave nella mamma, se contratta negli ultimi tre mesi della gravidanza VACCINAZIONE virus vivo e attenuato per bambini (in associazione a vaccino anti morbillo-parotite-rosolia) e per over 65  VIRUS DI EPSTAIN-BARR (EBV) Infezione molto diffusa (90% della popolazione è dotata di anticorpi) Può essere asintomatica o manifestarsi come MONONUCLEOSI INFETTIVA nell’infanzia e adolescenza Diffusione: saliva (malattia del bacio), stoviglie… Sintomi: linfoadenopatia, mal di gola, stanchezza, Riattivazioni: asintomatiche o ricorrenti (stanchezza, febbre, mal di gola) DIAGNOSI - n° elevato di globuli bianchi (30.000/mmc) - indici di funzionalità epatica alterati - linfomonociti atipici - Monotest: ricerca di anticorpi eterofili (agglutinano i globuli rossi di pecora) presenti nel 95% dei casi Ricerca di anticorpi specifici verso antigeni dell'EBV (VCA, EBNA)  Disordini linfoproliferativi Linfoma di Burkitt linfoma a cellule B endemico nell'Africa centrale eziologia multifattoriale, l’infezione è necessaria ma non sufficiente Carcinoma nasofaringeo endemico in Oriente Linfomi e Leucemie in immunodepressi (post-trapianto, AIDS) Leucoplachia orale infezione di cellule epiteliali in immunodepressi  Cytomegalovirus - CMV Infezione acquisita nell’infanzia (50-80% delle persone hanno Ig) CMV è presente nelle urine, saliva, lacrime, secrezioni genitali e nel latte materno. Trasmissione: contatto con fluidi organici infetti (saliva, rapporti sessuali) Sintomi: febbre, lieve epatite, debolezza Latentizza in cellule T, macrofagi…Rare recidive nei soggetti sani Forme gravi negli immunodepressi (encefaliti, retiniti, epatiti) CMV-CONGENITO - trasmesso al feto attraverso la placenta (parto, allattamento) Conseguenze: ritardo mentale, microcefalia, cecità, sordità Rischio basso in seguito a riattivazione  Herpesvirus umano di tipo 6 e 7 (HHV-6 e HHV-7) -Presente nella saliva -Infetta le cellule T -Associato a: roseola (o exanthema subitum o sesta malattia) esantema infantile benigno rialzo febbrile e “rush” generalizzato Carico… Herpesvirus umano di tipo 8 (HHV-8) Associato a Sarcoma di Kaposi e linfomi aggressivi in immunodepressi (AIDS) Sarcoma di Kaposi: lesioni della cute e delle mucose e viscerali con neoformazione di vasi ematici (angiomatosi)  Terapia delle infezioni da herpesvirus Acyclovir (HSV, VZV) gancyclovir (CMV): analoghi nucleosidici (guanina guanosina) Profarmaci: fosforilati da timidina chinasi virali e poi cellulari Utilizzati come substrato della DNA polimerasi bloccano la sintesi del DNA Foscarnet inibisce selettivamente la DNA polimerasi virus specifica senza essere fosforilato Chandandeep Takkar, Ann K. Gamilla- Crudo, Pradeep V. Kadambi  ORTHOMIXOVIRUS VIRUS DELL’INFLUENZA 3 tipi: A, B e C (in base a M1, M2, NP) simmetria elicoidale, rivestito Emoagglutinina (HA) e la neuroaminidasi (NA) glicoproteine presenti nel pericapside RNA a singola elica, frammentato (8 frammenti nel tipo A, 7 in B e C) PB2, PB1, PA polimerasi M1, M2 matrice NP nucleocapside Ciclo vitale del virus dell’influenza Trascrizione e replicazione nucleare  Emagglutinina (HA) Neuraminidasi (NA) -Agglutina gli eritrociti -Allontana l’acido sialico dai glicoconiugati -Lega l’acido sialico -Aiuta il virus a superare lo strato di muco -Varianti antigeniche (H1-H16) -Facilita il rilascio delle particelle virali dalle cellule infettate e ne impedisce l’auto-aggregazione -Varianti antigeniche (N1-N9) Bersagli dei farmaci antiinfluenzali  Variazioni antigeniche minori - deriva antigenica (drift) Dovute a mutazioni puntiformi dei geni per HA e NA Le modificazioni delle sequenze possono alterare i siti antigenici sulla molecola ed il virus sfugge al riconoscimento immunitario dell’ospite Si verificano ogni 2-3 anni causando manifestazioni locali e coinvolgono sia il virus di tipo A che B Variazioni antigeniche maggiori-deviazione antigenica (shift) - Riassortimento genomico: interessano solo i virus di tipo A che possono infettare specie animali diverse - Completa sostituzione di una o più proteine virali coinvolte nell’infettività (HA, NA). - La segmentazione del genoma favorisce il riassortimento dei segmenti durante l’infezione contemporanea con ceppi diversi - Si verifica all’incirca ogni 10 anni e sono spesso associate a pandemie Joshua Yi Yeo Samuel Ken-En Gan Viruses 2021  Nomenclatura dei virus inflenzali Tipo: determinato da proteine M e NP (A, B, C) Tipo di emagglutinina e neuraminidasi (H1,2,3, N1.2.3) Luogo del primo isolamento Data del primo isolamanto Esempio: A(H5N1)Taiwan1995  Influenza Trasmissione: mediante aerosol Sintomi: febbre, mialgia, tosse secca Trattamento: farmaci antivirali in soggetti ad alto rischio Complicazioni polmonari Polmonite batterica (da pneumococchi e Haemophilus influenzae…). Polmonite virale primaria da virus influenzale Complicazioni non polmonari Miosite, miocardite, pericardite, sindrome di Guillain-Barré, sindrome di Reye, encefalite acuta Vaccini anti-influenzali Preparati annualmente secondo le indicazioni dell'OMS Contengono 15 g di ogni antigene HA e NA dei ceppi A e B che prevarranno nell’anno, coltivati su uova o colture cellulari e inattivati A/Wisconsin/588/2019 (H1N1)pdm09-like virus A/Cambodia/e0826360/2020 (H3N2)-like virus B/Washington/02/2019-like virus B/Phuket/3073/2013-like virus  CORONAVIR Caratteristiche US generali Famiglia Coronaviridae Dimensioni: 100-150 mn Virus dotato di envelope: - morfologia rotondeggiante -trimeri della glicoproteina S formano delle proiezioni che conferiscono il tipico aspetto a corona attorno al virus Genoma ad RNA a polarità positiva (27-32 Kb) Identificati a metà degli anni '60  Caratteristiche generali Sono molto diffusi ed infettano numerose specie animali (uccelli e mammiferi) e l’ uomo. Le cellule bersaglio primarie sono quelle epiteliali del tratto respiratorio e gastrointestinale. I Coronavirus umani conosciuti ad oggi sono 7: Coronavirus umani comuni: es HCoV-OC43 raffreddore comune altri Coronavirus umani: SARS-CoV, MERS-CoV e 2019-nCoV (ora denominato SARS-CoV-2). Nell’ uomo sono responsabili di infezioni del tratto respiratorio da lievi a gravi. POLMONITE INTERSTIZIALE «TEMPESTE INFIAMMATORIE» caratterizzate da un eccessivo rilascio di una vasta serie di citochine proinfiammatorie TNF IL-6…...  TEORIA SUL SALTO DI SPECIE: SARS-CoV e MERS-CoV hanno avuto origine in pipistrelli e sembra anche SARS-CoV-2. Presenza di un ospite intermedio che facilita l'emergere del virus nell'uomo: - animali domestici e selvatici per SARS-CoV - dromedari per MERS-CoV. Virus ad RNA soggetti ad elevata variabilità genetica per: Presenza di una RNA polimerasi-RNA dipendente (assenza di attività proof-reading) Possibilità di sopportare piccole delezioni e inserzioni senza alterare la propria capacità replicativa Possibilità per le nuove “varianti virali” di ampliare lo spettro d’ ospite Possibilità di mescolare il proprio patrimonio genetico con un virus analogo ma non identico che coinfetta lo stesso ospite.  Ruolo enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) come recettore virale Espresso su cellule alveolari del polmone TMPRSS2 proteasi serinica che modifica la proteina spike e aiuta il virus ad entrare Principali farmaci utilizzati nella terapia del COVID e relativi bersagli SARS-CoV- DIAGNOSI DI LABORATORIO 2 RT-PCR: DIAGNOSI DI CERTEZZA Su campioni respiratori (tamponi nasali, oro- faringei) vengono eseguiti test per la ricerca dell’ RNA virale TEST PER LA RICERCA RAPIDA DELL’ ANTIGENE (tecnica immunocromatografica) su campioni respiratori, vengono ricercate le componenti proteiche del virus Carico… TEST SIEROLOGICI (ricerca di anticorpi IgG, IgM): Test rapidi (tecnica immunocromatografica) Test quantitativi Paramyxoviridae RNA monocatenario Polarità negativa Elicoidale Rivestito Replica nel citoplasma Glicoproteine di superficie Generi: Morbillivirus Virus del morbillo Paramixovirus Virus parainfluenzali Virus della parotite Pneumovirus Virus respiratori sinciziali  Parainfluenza e Virus Respiratori Sinciziali - Trasmessi per contatto interumano o mediante aerosol. - Incubazione da 2 a 6 gg. Frequenti le reinfezioni. - Sintomi: rinorrea negli adulti laringotracheobronchite con dispnea (croup) nei bambini bronchiolite nei bambini con meno di 2 anni, grave nei neonati - Comuni nelle scuole ed asili ed introdotti nei gruppi familiari Ospedalizzazione 30% casi nei neonati Eziologia delle infezioni respiratorie acute nei bambini. [Piedimonte et al.]  MORBILLO - Trasmissione per via aerea. - Replicazione primaria nella mucosa orofaringea, poi nei linfonodi. - Viremia, replicazione secondaria in epiteli ed endoteli - Sintomi: Febbre-Coriza-Tosse-Congiuntivite Macchie del Koplik Esantema maculopapulare (dal volto alle estremità - linfociti T che attaccano gli epiteli infetti.) Complicazioni Polmonari Neurologiche Polmonite a cellule giganti Encefalite: 1 caso su 1000 (sincizi) : si manifesta sviluppa (mortalità 10%). quando manca la risposta Panencefalite sclerosante CD8 in pazienti che non subacuta: 1/105. Si manifestano il rash cutaneo. sviluppa 1-10 anni dopo Spesso fatale. l’infezione. Si manifesta Polmonite batterica: causa il con sintomi neurologici 60% dei decessi da morbillo. progressivi ed è fatale.  Distribuzione ubiquitaria. Causa di circa 1.5 milioni di morti per anno. Massima contagiosità: 2-3 gg prima del rash cutaneo. Rari asintomatici Vaccino vivo ed attenuato MPR (morbillo-parotite-rosolia) Efficacia: 95% d’immunizzazione che dura per tutta la vita Scarsa copertura vaccinale ha causato nel 2017-2019 epidemie in Paesi che avevano precedentemente eliminato la malattia  PAROTITE Trasmissione: per via aerea e contatto interumano Il periodo di contagio precede i sintomi Il virus infetta inizialmente le cellule epiteliali delle vie aeree superiori Per viremia diffonde alle parotidi, testicoli, pancreas, tiroide, SNC Circa il 20% dei casi è asintomatico Sintomi: febbre, mialgie, parotite (ingrossamento ghiandole salivari), meningite (15% dei casi, risolve in 1-2 settimane) Complicazioni: pancreatite - associata al diabete giovanile orchite - sterilità in maschi in età post-puberale meningoencefalite - Profilassi: vaccino vivo ed attenuato MPR (morbillo-parotite-rosolia) VIRUS DELLA ROSOLIA (genere Rubivirus) - Rivestito, RNA, simmetria icoesaedrica - Tramissione per via aerea Il virus replica nel tratto respiratorio Mal di gola, congiuntivite, tosse Viremia e diffusione ad altri organi – cute (esantema), milza, fegato Complicazioni: rare (1/6000) Encefalopatia, neurite, orchite ROSOLIA IN GRAVIDANZA Virus attraversa la placenta Danni congeniti al feto (più gravi se contratta nelle prime settimane) Difetti cardiaci -Cataratta - Sordità Ritardo mentale - Lesioni cutanee Vaccinazione MPR  Epatiti virali Virus Malattia HAV Epatite A HEV Epatite E HBV Epatite B HDV Epatite D HCV Epatite C Epatite A ed E - Trasmissione orofecale Non cronicizzano Epatite B, D e C - Trasmissione parenterale/sessuale Cronicizzano Epatite: danno infiammatorio e necrotico del parenchima epatico - rilascio di enzimi epatici (alanina e aspartato aminotransferasi ALT, AST), bilirubina Acuta: il danno si risolve entro 6-12 mesi Cronica: il danno persiste oltre 6-12 mesi. I meccanismi di riparazione del fegato portano a fibrosi (forma avanzata=cirrosi) Fulminante: il danno acuto si associa ad importante insufficienza epatica L’instaurarsi dell’una o dell’altra forma sembra dipendere dalla risposta immunitaria (limitata nelle forme croniche)  Fegato sano Fegato cirrotico Necrosi degli epatociti, infiammazione lobulare, fibrosi, perdita dei normali rapporti cellule, vasi sanguigni, biliari. Selezione e crescita di cellule geneticamente alterate=tumore del fegato  In sperimentazione (vaccino disponibile solo in Cina)  HAV/HEV - Trasmissione Sorgente del virus: feci delle persone infette Trasmissione oro-fecale. Consumo di acqua e cibi contaminati (frutti di mare crudi coltivati in acque contaminate da scarichi di fogna) Contatto interpersonale – Familiari di malati – Bambini che vivono in comunità (asili materni, scuole) dove ci sia una persona ammalata. HEV: presente nei Paesi tropicali - La malattia ha una mortalità del 20% nelle donne in gravidanza  HAV Incubazione: 4 settimane Fase preitterica: nausea, dolenzia addominale Fase itterica: ittero sclerale, cutaneo ipercromia urinaria/ipocolia fecale (feci chiare) epatomegalia, splenomegalia Ittero in relazione all’età: 8 volte più del limite di norma ricerca degli anticorpi anti-HAV Vaccino: virus ucciso. Protezione per almeno 10 anni, consigliato a chi si reca in aree ad alta endemia. Norme comportamentali (lavarsi le mani, alimenti crudi..) Immunoglobuline (pre e post-esposizione)  VIRUS DELL’EPATITE B (HBV) Provvisto di pericapside - Insolitamente stabile (vitale nel sangue essiccato fino a 7 gg a 25°C) - E’ 100 volte più infettivo dell’HIV Antigene pericapsidico: HBsAg Presente nel siero come particelle sferiche o filamentose Antigene del core: HBcAg - forma il capside icoesaedrico HBeAg – rilasciato nel siero HBsAg + HBeAg nel sangue = infezione attiva  Infezione da HBV Periodo di incubazione medio: 16 settimane Infezione acuta: (spesso asintomatico) completo recupero e acquisizione della immunità (89% dei casi); Epatite fulminante: mortalità del 90% (1% dei casi); Infezione cronica: - persistenza del virus con danno epatico (5-10% dei casi); - compromessa funzionalità epatica (in 10-30 anni) - insorgenza di cirrosi e/o di carcinoma epatocellulare; Stato di portatore inattivo (5% dei casi): - il virus persiste nel fegato ma non provoca danno epatico - può rimanere in questo stato anche tutta la vita - poco contagioso. Stato di portatore contagioso: presenza HBsAg e HBeAg  89% 5-10% 5% Stato di portatore inattivo (5% dei casi): - il virus persiste nel fegato ma non provoca danno epatico - può rimanere in questo stato anche tutta la vita - poco contagioso. Stato di portatore contagioso: presenza HBsAg e HBeAg EPATITE B: TRASMISSIONE Mediante fluidi corporei quali sangue, liquido seminale e secrezioni vaginali PARENTERALE CLASSICA -inoculazione di sangue o emoderivati infetti -uso di aghi, siringhe, -trapianto di organi infetti PARENTERALE INAPPARENTE -oggetti da toilette taglienti o abrasivi (spazzolini da denti, rasoi, forbici da unghie, lamette) -strumenti non ben sterilizzati (dentisti, agopuntura, estetista, barbiere, tatuaggi, piercing) SESSUALE - VERTICALE (perinatale)  Trattamento Forma acuta: non esiste trattamento farmacologico Forme croniche: IFN-alfa, inibitori di enzimi virali (polimerasi) i farmaci riducono il danno epatico nel 50% dei casi il trapianto di fegato nei casi di mancata risposta alla terapia Le immunoglobuline possono essere somministrate entro una settimana dall’infezione o in bambini da madri HBsAg positive Vaccino per l’epatite B Costituito da HBSAg prodotto con tecniche di ingegneria genetica. 3 somministrazione per via intramuscolare Obbligatorio per i nuovi nati entro l’anno di età E’ raccomandato nelle persone a rischio E’ utile dopo il contagio per bambini nati da madri HBsAg positive e persone infettate accidentalmente  Virus dell’epatite D - HBsAg è essenziale per l’assemblaggio del virus - HDV è difettivo: può replicare solo in presenza di infezione attiva con HBV - Coinfezione da HBV e HDV - Superinfezione: infezione da HDV in paziente HBV positivo (forma più grave - epatite fulminante) - Stessa modalità di trasmissione di HBV - Vaccinazione per HBV protegge protegge da infezione da HDV Virus dell’epatite C (HCV) Identificato nel 1989 Classificato come Flavivirus RNA a singola elica di segno positivo Rivestito World J Hepatol. 2018; 10(2): 186-212 - Cronicizza in circa l’80% dei casi - Circa il 20% di questi sviluppa cirrosi epatica a 10-30 anni dall’infezione - Fattori favorenti possono essere il consumo di alcool e determinati sierotipi virali 20%  EPATITE C - SIEROLOGIA ACUTA CRONICA Rischio 3,4 volte maggiore di contrarre epatite C per chi si è fatto tatuaggi Rischio 2,7 volte maggiore per chi ha effettuato un piercing  NUOVI FARMACI Inibitori di enzimi virali: Liberazione dal virus dopo 12 settimane di terapia nel 98% dei pazienti, sia mai trattati che trattati con altri farmaci - genotipo 1 che 2 e 3 – anche senza IFN Ribavirina analogo nucleosidico– blocca RNA polimerasi virale  Famiglia: RETROVIRIDAE Genere: LENTIVIRUS HIV-1 - Virus a RNA (2 copie a polarità positiva) - Rivestito Contiene: -DNA polimerasi-RNA dipendente (trascrittasi inversa) -integrasi -proteasi 1980: AIDS (sindrome da immunodeficienza acquisita) 1980-1983: isolamento del virus da Luc Montagneir (LAV) e Robert Gallo (HIV) CXCR 4 Sintesi del DNA Gemmazione e maturazione Patogenesi  Fase acuta Può mancare Quando c’è, i sintomi sono di tipo aspecifico simil-mononucleosico: cefalea, malessere, astenia, esantema. Fase intermedia E’ del tutto asintomatica Fase sintomatica e terminale (AIDS conclamato) Si manifestano patologie infettive opportunistiche e in alcuni casi demenza  Malattie associate all’AIDS INFEZIONI OPPORTUNISTICHE Batteriche: ricorrenti da batteri piogeni, riattivazione M. tuberculosis, setticemia da M. avium Virali: riattivazione e disseminazione di HSV, CMV, EBV Fungine: candidosi invasiva, criptococcosi e aspergillosi extrapolmonare) Protozoarie: toxoplasmosi cerebrale NEOPLASIE OPPORTUNISTICHE sarcoma di Kaposi, linfomi ALTRO Sindrome da consuzione da HIV, encefalopatia (demenza da HIV) COINFEZIONI PIU’ FREQUENTI HIV-HCV HIV-TUBERCOLOSI  TRASMISSIONE PARENTERALE sangue e derivati infetti uso di aghi, siringhe, strumenti chirurgici trapianto di organi infetti attraverso lesioni della cute o delle mucose attraverso l’uso condiviso di rasoi etc..(parenterale inapparente) TRASMISSIONE SESSUALE Modalità più frequente di trasmissione dell'HIV TRASMISSIONE VERTICALE durante la gravidanza attraverso la placenta (20-40%) durante il parto (40-70%) tramite l'allattamento (15-20%)  Diagnosi di laboratorio Ricerca anticorpi: ELISA (gp120 e gp41), test rapido, Western blot Ricerca antigeni: ELISA (p24), Western blot Ricerca acidi nucleici: PCR e RT-PCR (antigene p24) Rapporto CD4/CD8 (