Levermetabolisme en aminozuren

Basisprincipes van metabolisme

• Metabolisme is een evenwicht tussen anabolisme (opbouw, opslag) en katabolisme (afbraak, energie vrijmaken).
• Anabole hormonen bevorderen de opbouw en opslag, voorbeelden hiervan zijn insuline, geslachtshormonen, thyroxine en groeihormoon.
• Katabole hormonen bevorderen de afbraak en het vrijmaken van energie, voorbeelden hiervan zijn glucagon, epinefrine/adrenaline, glucocorticoïden, thyroxine en groeihormoon.

Koolhydraatmetabolisme

• Koolhydraatkatabolisme (glycolyse) breekt koolhydraten af via de volgende stappen: Koolhydraten -> Glucose -> Pyruvaat (reversibel) -> Acetyl-CoA (irreversibel) -> Krebs cyclus -> energierijke dragers (NADH, FADH2) -> Electronentransportketen -> ATP.
• Zuurstof is noodzakelijk voor de omzetting van pyruvaat naar acetyl-CoA en de citroenzuurcyclus.
• Koolhydraatanabolisme (glycogenese) slaat glucose op als glycogeen.

Eiwitmetabolisme

• Eiwitkatabolisme (proteolyse) breekt eiwitten af tot aminozuren.
• Afhankelijk van welk aminozuur, kan het metabolisme worden betreden als pyruvaat of als Acetyl-CoA (of C4 in de citroenzuurcyclus).
• De aminogroep wordt afgestaan wanneer een aminozuur wordt omgezet in pyruvaat of Acetyl-CoA; de amine wordt een afvalstof in de urine.
• Eiwitanabolisme (proteïnesynthese) zet eiwitten en aminozuren uit het dieet om in spierweefsel of andere weefsels, zoals transporteiwitten.

Vetmetabolisme

• Vetkatabolisme (lipolyse en bèta-oxidatie) breekt vetten af, die bestaan uit glycerol en 3 vetzuren.
• Het lichaam breekt vetten af tot vrije vetzuren en glycerol ("2 carbon units each").
• Vrije vetzuren kunnen alleen het metabolisme betreden op het niveau van Acetyl-CoA (omzetting vrije vetzuren -> Acetyl-CoA).
• Glycerol kan het metabolisme betreden als het wordt omgezet tot pyruvaat.
• Vetanabolisme (lipogenese en triglyceridesynthese) slaat vet uit het dieet op als vetweefsel (lipolyse).

Overzicht van aminozuurmetabolisme

• Aminozuurmetabolisme vertegenwoordigt slechts 10-15% van de totale energieproductie.
• In gevoede toestand (hogere bloedglucose, veel insuline, weinig glucagon) worden eiwitten uit voedsel afgebroken tot aminozuren in de maag.
• Essentiële aminozuren, die ons lichaam niet zelf kan maken, moeten we uit ons dieet winnen.
• Niet-essentiële aminozuren kunnen in ons lichaam gesynthetiseerd worden en hoeven we niet uit ons dieet te halen.
• Aminozuren gaan via de bloedbaan naar de lever.
• De lever kan aminozuren direct gebruiken voor proteïnesynthese of de overige aminozuren omzetten in glucose en/of vetzuren.

Glucose, vetzuren en omzetting van aminozuren

• Bij glucose worden aminozuren omgezet in pyruvaat of oxaloacetaat (OAA) -> glucose (-> glucagon), en kan weer omgezet worden tot glucagon in de lever.
• Glucogene aminozuren: koolstof-ruggengraat van het aminozuur leidt tot voorlopermoleculen van glucose synthese (pyruvaat, OAA of intermediaren van de CZC).
• Bij vetzuren worden aminozuren omgezet in Acetyl-CoA -> vetzuren (-> triglyceriden) en weer opgeslagen worden als triglycerides in vetweefsel.
• Ketogene aminozuren zijn aminozuren waarbij de koolstof-ruggengraat leidt tot voorlopermoleculen van vetzuursynthese (Acetyl-CoA of Acetoacetyl-CoA), lycine of leucine zijn exclusief ketogeen.
• De lever kan ook aminozuren sturen naar andere cellen (zoals de spieren) die dan zelf proteïnesynthese doen.

Gevaste toestand

• In de gevaste toestand (lager bloedglucose, veel glucagon, weinig insuline) worden vetzuren naar de lever gebracht.
• De lever oxideert vetzuren tot ATP.
• Het geproduceerde ATP voorziet de energie voor gluconeogenese; bij extreem vasten worden er ketonen geproduceerd.
• Aminozuren uit o.a. de spieren worden vrijgemaakt en naar de lever gebracht.

Structuur en omzetting van aminozuren

• Vrije aminozuren worden in de lever omgezet/geoxideerd in glucose.
• Glucogene aminozuren -> glucoseproductie (en een beetje ATP).
• Ketogene aminozuren -> Acetyl-CoA kan helpen bij ketonproductie (beschermt de spieren), en is vooral afkomstig van de omzetting aminozuur -> vetzuur -> acetylcoa.
• De aminogroep (NH3+) draagt niet bij aan de omzetting van aminozuren in voorlopermoleculen; eerst vindt transaminatie plaats, waarbij de 'carbon-backbone' wordt vrijgemaakt van de aminegroep.
• Product = alfa-ketozuur (draagt wel bij aan voorlopermoleculen).
• Acceptor aminegroep = alfa-ketoglutaraat -> glutamaat (aminozuur).
• Zodra glutamaat in de lever aankomt geeft het de aminegroep af in de vorm van ammoniak (NH3).
• Eigenlijk: glutamaat -> glutamine -> Lever -> 2 NH4+ -> a-KG.
• Ammoniak gaat de ureacyclus binnen.
• Ureumcyclus: ammoniak -> ureum.
• Het is belangrijk dat ammoniak uitgescheden wordt, want het is giftig in hoge concentraties.

Ureumcyclus

• De ureumcyclus vindt vooral plaats in de levercellen (en een beetje in de nieren).
• Belangrijk om ammoniak (NH3), een toxisch bijproduct van aminozuurmetabolisme, om te zetten in het minder schadelijke ureum, wat vervolgens uitgescheden kan worden via de nieren en de urine..

De ureumcyclus in stappen

• Stap 1: NH4+ + CO2 -(2 ATP)-> carbamoyl fosfaat (CH2NO5P2).
• Ammonium (NH4+) wordt m.b.v. 2 ATP + CO2 (uit bicarbonaat) samengevoegd en vormt carbamoyl fosfaat, vereist activatie door NAG (N-acetylglutamaat) wat gesynthetiseerd is door Acetyl-CoA en Glutamaat.
• Enzym: carbomyl fosfatase synthase 1.
• Stap 2: Ornethine + Carbamoyl fosfaat -> Citrulline.
• Ornithine (aminozuur) beweegt vanuit de ureumcyclus naar de mitochondriale matrix en bindt met carbamoyl fosfaat (aminozuur) -> Citrulline (aminozuur).
• Enzym = Ornithine transcarbamoylase.
• Stap 3: Citrulline + Aspartaat –(ATP)-> argininesuccinaat (cytoplasma levercel).
• Aspartaat voorziet de tweede aminogroep op het uiteindelijke ureum.
• Kost 1 ATP.
• Enzym: argininosuccinaat synthease.
• Stap 4: Argininesuccinaat -> Arginine + Fumaraat.
• De tweede aminogroep van aspartaat komt terecht op arginine.
• Fumaraat kan malaat vormen, wat weer OAA kan vormen.
• OAA is een substraat van de CZC, en fumaraat is dus essentieel voor gluconeogenese in de lever.
• Enzym: argininosuccinaat lyase.
• Stap 5: Hydrolysering van arginine tot ureum (Arginine + H2O -> Ureum + ornithine).
• Ornithine wordt vervolgens weer gerecycled voor de eerste stap van de ureumcyclus.
• Enzym: arginase (bijna alleen maar in de lever aanwezig, dus deze stap kan alleen in de lever plaatsvinden).

Conclusie ureumcyclus

• De NH3 groep in uereum komt van ammonia (stap 1), de NH2 groep van aspartaat (stap 3), het C-atoom komt van CO2 (stap 1).
• Een deel van het ureum wordt gereabsorbeerd en naar de darm gebracht, waar het wordt afgebroken door ureasen (enzymen).
• De geproduceerde ammoniak (NH3) wordt voor een dele via de feces uitgescheden, en een deel wordt weer geabsorbeerd in het bloed (-> ureumcyclus) en een heel klein deel blijft in de circulatie.
• Er wordt dagelijks 30g ureum uitgescheden door een volwassene.

Regulatie en functie van de ureumcyclus

• Regulatie van de ureumcyclus.

• De lever heeft een grote capaciteit om stikstof uit aminozuren om te zetten in ureum, waardoor een toxische ophoping van ammoniak wordt voorkomen. De ureumcyclus wordt op drie manieren gereguleerd.

• Regulatie door substraatbeschikbaarheid (feed-forward regulatie).

• De snelheid van de ureumcyclus wordt grotendeels bepaald door de hoeveelheid beschikbare ammoniak: Hoe meer ammoniak er vrijkomt bij de afbraak van aminozuren, hoe sneller de cyclus verloopt. De snelheid van de cyclus hangt rechtstreeks af van de aanvoer van het substraat en niet van een feedbackmechanisme zoals bij veel andere metabole routes (typerend voor eliminatieprocessen die giftige stoffen uit het lichaam verwijderen).

• Allostere activatie door N-acetylglutamaat (NAG).

• Een belangrijke regulator van de ureumcyclus is het enzym carbamoylfosfaat synthetase I (CPSI), dat de eerste stap in de cyclus katalyseert; CPSI wordt geactiveerd door N-acetylglutamaat (NAG). De synthese van NAG uit acetyl-CoA en glutamaat wordt gestimuleerd door arginine; bij een verhoogde beschikbaarheid van arginine de neemt de productie van NAG toe, wat de activiteit van CPSI verhoogt en zo de ureumcyclus versnelt. Arginine stimuleert de vorming van ornithine via de arginase-reactie, waardoor de doorstroming van de cyclus verder bevordert.

• Inductie en repressie van ureumcyclus-enzymen (feed-forward regulatie).

• De expressie van enzymen die betrokken zijn bij de ureumcyclus wordt aangepast aan de metabole behoefte van het lichaam; verhoogde eiwitinname of langdurig vasten -> afbraak van aminozuren gestimuleerd -> meer ammoniakproductie -> expressie ureumcyclus-enzymen verhoogd -> ureumproductie neemt toe.

• Dit is een tweede vorm van feed-forward regulatie, waarbij de cel reageert door meer enzymen te produceren, zodat de verwijdering van ammoniak efficiënt blijft verlopen.

• Functie van de ureumcyclus tijdens vasten: Tijdens vasten speelt de lever een cruciale rol in het handhaven van de bloedglucosespiegel. Belangrijke bron van glucose = afbraak van spiereiwitten, omzetting via aminozuren in de lever door gluconeogenese.

• Ureumuitscheiding tijdens de eerste fasen van vasten neemt aanzienlijk toe.

• Het lichaam past zich aan door de energievoorziening te verschuiven van glucose naar ketonlichamen, de hersenen schakelen over op ketonlichamen.

• Verlaagt de behoefte aan gluconeogenese, waardoor minder spiereiwit wordt afgebroken en de ureumproductie afneemt.

Hoe het lichaam zich aanpast aan uithongering

• Om te overleven moeten we normale (basale) bloedglucoseniveaus behouden.
• 3-4 uur na een maaltijd: glycogeenafbraak in de lever (+/- 1 dag) o.i.v. glucagon.
• 24 uur na eten: gluconeogenese uit niet-koolhydraten.
• Vetzuren: de afbraakproducten van vetzuren kunne voor het grootste deel niet omgezet worden in glucose (geen contributie aan gluconeogenese!); produceren WEL Acetyl-CoA -> CZC cyclus -> NADH en FADH2 -> ATP (dit geproduceerde ATP verzorgt de benodigde energie voor gluconeogenese).
• Aminozuren zijn nodig om alanine, die wordt gesynthetiseerd in perifere weefsels, en dienst efficient als drager van stikstof naar de lever, omzet naar glucose door gluconeogenese.
• Ketogene aminozuren kunnen NIET bijdragen aan gluconeogenese omdat deze omgezet worden tot Acetyl-CoA.
• Verlengd vasten (>72 uur): eiwitten besparen door ketogenese
• Ketonen zijn wateroplosbaar genoeg om de bloed-brein barrière te passeren
• Wat gebeurt er tijdens een lange vast:
• Lipolyse en bèta-oxidatie
• Veel Acetyl-CoA moleculen Bij een korte vast (1/2 dagen): CZC -> NADH en FADH2 -> ATP
• Na 3-4 dagen vast krijg je extreem veel Acetyl-CoA, meer dan nodig voor ATP-synthese (want geen inhibitie voor bèta- oxidatie) en heel veel ATP
• Veel ATP zorgt voor slomere ETC, dus veel NADH en FADH2 aanwezig CZC gaat langzamer door veel NADH.
• Acetyl-CoA wil de CZC niet meer in.
• Hersenen e.d. nemen ketonen op en draaien deze teug tot Acetyl-CoA wat daar de citroenzuurcyclus in kan Minder gluconeogenese.
• Minder eiwitafbraak
• Gluconeogenese: Pyruvaat-> OAA-> PEP -> Glucose

Metabolisme van ketonlichamen

• Over het algemeen dienen vetzuren (uit triacylglycerolen in het vetweefsel) als de belangrijkste energiebron voor het lichaam tijdens vasten. Deze vetzuren worden volledig geoxideerd tot CO2 en H2O door bepaalde weefsels.
• In de lever wordt veel van het acetyl-CoA, dat ontstaat uit de oxidatie van vetzuren, gebruikt voor de synthese van de ketonlichamen acetoacetaat en hydroxybutyraat, die in het bloed terechtkomen.
• In skeletspieren en andere weefsels worden deze ketonlichamen omgezet naar acetyl-CoA, dat geoxideerd wordt in de TCA-cyclus, waarbij ATP wordt geproduceerd
• Verloop synthese: verloop via Acetyl-CoA + Acetyl-CoA => acetoacetaat + hydroxybutyraat + Aceton
• Oxidatie van Ketonlichamen als Brandstof:
• Acetoacetaat en B-hydroxybutyraat kunnen door de meeste weefsels worden verbruikt en in C02 omgezet worden
• Het is niet mogelijk voor de rode bloedcel
• Succinyl CoA is hierbij essentieel.

Wezels die ketonlichamen gebruiken

• Spieren, hart, lever -> gebruiken vooral vetzuren als brandstof bij vasten
• Andere weefsels, zoals de hersenen -> Gebruiken meer ketonlichamen
• Specifieke weefsels die ketonlichamen gebruiken: Darmmucosacellen( voorkeur voor ketonlichamen + aminozuren (boven vetzuren) bij uithongering
• Rode bloedcellen en de lever maken GEEN gebruik van ketonlichamen.
• Lever: maakt ketonen, gebruikt ze niet.
• Rode bloedcellen: hebben geen mitochondria dus kunnen de ketonen niet afbreken.
• De supply bij factoren die verhogen de ketonlichaamsynthese is :1) Meer vetzuren beschikbaar uit weefsel & 2) Laag insuline/glucagon-ratio
• Acetyl-CoA stroomt naar ketogeneses Acyl-CoA overschot -> ketogenese i.p.v. CZcyclus.

Deze quiz behandelt leverprocessen bij verschillende metabolische toestanden, waaronder de rol van aminozuren, vetzuuroxidatie en ketogenese tijdens het vasten en in gevoede toestand. Test je kennis van biochemische processen in de lever en hun regulatie.