Studiestof ZSO Integratie metabole paden PDF

**Studiestof ZSO Integratie metabole paden** **Video 1: Basics of metabolism** Metabolisme = balans tussen anabolisme en katabolisme - Anabolisme = opbouw, opslag - Anabole hormonen: - Insuline (opslag) - Geslachtshormonen - Thyroxine (opbouw van eiwitten...

**Studiestof ZSO Integratie metabole paden** **Video 1: Basics of metabolism** Metabolisme = balans tussen anabolisme en katabolisme - Anabolisme = opbouw, opslag - Anabole hormonen: - Insuline (opslag) - Geslachtshormonen - Thyroxine (opbouw van eiwitten) - Groeihormoon (opbouw van eiwitten) - Katabolisme = afbraak, vrijmaken van energie - Katabole hormonen: - Glucagon (leidt bijv. tot glucogenolyse) - Epinefrine/Adrenaline (stress) - Glucocorticoiden (stress) - Thyroxine (afbraak vet en koolhydraten) - Groeihormoon (afbraak vet en koolhydraten) Koolhydraatkatabolisme (glycolyse): Koolhydraten -\> Glucose -\> Pyruvaat (reversibel) -\> Acetyl-CoA (IRREVERSIBEL) -\> Krebs cyclus -\> energierijke dragers (NADH, FADH2) -\> Electron transport chain -\> ATP - Zuurstof is nodig voor pyruvaat-\> acetyl-coa en citroenzuurcyclus Koolhydraatanabolisme (glycogenese): - Glucose kan worden opgeslagen als glycogeen Eiwitkatabolisme (proteolyse) Eiwit -\> aminozuren - Afhankelijk van welk aminozuur kan deze het metabolisme betreden als Pyruvaat of als Acetyl-CoA (of C4 in citroenzuurcyclus) - De aminogroep (amine) wordt afgestaan zodra een aminozuur wordt omgezet tot Pyruvaat of Acetyl-CoA - Amine wordt een afvalstof in de urine Eiwitanabolisme (proteinesynthese): - De eiwitten en aminozuren uit het dieet kunnen worden omgezet in spier of ander weefsel (ook transporteiwitten en andere doeleinden) Vetkatabolisme (lipolyse en beta-oxidatie): - Vetten bestaan uit een glycerol en 3 vetzuren - Lichaam breekt vetten af tot vrije vetzuren en glycerol('2 carbon units each') - Vrije vetzuren kunnen ALLEEN het metabolisme betreden op het niveau van Acetyl-CoA (omzetting vrije vetzuren -\> Acetyl-CoA) - Glycerol kan het metabolisme betreden als het wordt omgezet tot pyruvaat Vetanabolisme (lipogenese en triglyceridesynthese): - Vet uit het dieet kan worden opgeslagen als vetweefsel (lipolyse) Afbeelding met tekst, schermopname, diagram, Lettertype Automatisch gegenereerde beschrijving **Video 2: Overview of Amino Acid metabolism** - Is maar 10-15% van onze totale energieproductie 1. Gevoedde toestand (hoger bloedglucose, veel insuline, weinig glucagon) - Eiwitten uit voedsel worden afgebroken tot aminozuren in de maag - Essentiële aminozuren: kan ons lichaam niet zelf maken, moeten we uit ons dieet winnen - Niet-essentiële aminozuren: kunnen in ons lichaam gesynthetiseerd worden, niet nodig om uit dieet te halen - Aminozuren gaan via de bloedbaan naar de lever - De lever kan verschilende dingen doen met de aminozuren: - Direct gebruik = proteïnesynthese - Overige aminozuren = omzetting in glucose en/of vetzuren 1. Glucose: - Aminozuren-\> Pyruvaat OF Oxaloacetaat (OAA) -\> Glucose (-\> Glucagon) - Kan weer omgezet worden tot glucagon (lever) - Glucogene aminozuren = De koolstof-ruggengraat van het aminozuur leidt tot voorlopermoleculen van glucose synthese (pyruvaat, OAA of intermediaren van de CZC) 2. Vetzuren: - Aminozuren -\> Acetyl-CoA -\> Vetzuren (-\> Triglyceriden) - Kunnen weer opgeslagen worden als triglycerides in vetweefsel - Ketogene aminozuren = De koolstof-ruggengraat van het aminozuur leidt tot voorlopermoleculen van vetzuursynthese (Acetyl-CoA of Acetoacetyl-CoA) - Lycine of leucine zijn exclusief ketogeen - De lever kan ook de aminozuren sturen naar andere cellen (zoals de spieren) die dan zelf proteïnesynthese doen 2. Gevaste toestand (lager bloedglucose, veel glucagon, weinig insuline) Vetzuren: - Vetzuren worden naar de lever gebracht - De lever oxideert vetzuren tot ATP - Het geproduceerde ATP voorziet de energie voor gluconeogenese - Bij extreem vasten worden er ketonen geproduceerd Aminozuren: - Aminozuren worden vrijgemaakt uit o.a. de spieren - Vrije aminozuren worden naar de lever gebracht - Omzetting/oxidatie in glucose - Glucogene aminozuren -\> glucoseproductie (en een beetje ATP) - Ketogene aminozuren -\> Acetyl-CoA kan helpen bij ketonproductie (maar het doel daarvan is juist de spieren beschermen dus idk), maar deze is vooral afkomstig van de omzetting aminozuur -\> vetzuur -\> acetylcoa Structuur en afbraak van aminozuur - De aminogroep (NH3+) draagt NIET bij aan de omzetting van aminozuren in voorlopermoleculen - Afbraak van aminozuren: - Eerst transaminatie: de 'carbon-backbone' wordt vrijgemaakt van de aminegroep - Product = alfa-ketozuur (draagt wel bij aan voorlopermoleculen) - Acceptor aminegroep = alfa-ketoglutaraat -\> glutamaat (aminozuur) - Zodra glutamaat in de lever aankomt geeft het de aminegroep af in de vorm van ammoniak (NH3) - Eigenlijk: glutamaat -\> glutamine -\> Lever -\> - 2 NH4+ -\> a-KG - Ammoniak gaat de ureacyclus binnen - Ureacyclus: ammoniak -\> Ureum - Belangrijk dat ammoniak uitgescheden wordt want het is giftig in hoge concentraties **Video 3 en 4: Ureumcyclus** - De ureumcyclus vindt vooral plaats in de levercellen (en een beetje in de nieren) - Belangrijk om ammoniak (NH3), een toxisch bijproduct van aminozuurmetabolisme, om te zetten in het minder schadelijke ureum wat vervolgens uitgescheden kan worden via de nieren en de urine **De cyclus:** *Mitochondriale matrix van de levercel* **Stap 1: NH4+ + CO2 --(2 ATP)-\> carbamoyl fosfaat (CH2NO5P2)** - Ammonium (NH4+) wordt samengevoegd met CO2 (uit bicarbonaat) en vormt (m.b.v. 2 ATP) een hoog energiek molecuul: carbamoyl fosfaat - *Enzym = carbomyl fosfatase synthase 1* - *Vereist activatie door NAG (N-acetylglutamaat) wat gesynthetiseerd is door Acetyl-CoA en Glutamaat* **Stap 2**: **Ornethine + Carbamoyl fosfaat -\> Citrulline** - Ornithine (aminozuur) beweegt vanuit de ureumcyclus naar de mitochondriale matrix en bindt met carbamoyl fosfaat (aminozuur) -\> Citrulline (aminozuur) - *Enzym = Ornithine transcarbamoylase* *Cytoplasma van de levercel* **Stap 3**: **Citrulline + Aspartaat --(ATP)-\> argininesuccinaat** - Aspartaat voorziet de tweede aminogroep op het uiteindelijke ureum - Kost 1 ATP - *Enzym = argininosuccinaat synthease* **Stap 4**: **Argininesuccinaat -\> Arginine + Fumaraat** - De tweede aminogroep van aspartaat komt terecht op arginine - Fumaraat kan malaat vormen, wat weer OAA kan vormen. - OAA is een substraat van de CZC, en fumaraat is dus essentieel voor gluconeogenese in de lever - *Enzym = argininosuccinaat lyase* **Stap 5**: **Hydrolysering van arginine tot ureum** - Arginine + H2O -\> Ureum + ornithine - Ornithine wordt vervolgens weer gerecycled voor de eerste stap van de ureumcyclus - *Enzym = arginase (bijna alleen maar in de lever aanwezig, dus deze stap kan alleen in de lever plaatsvinden)* **Conclusie:** - De NH3 groep in uereum komt van ammonia (stap 1) - De NH2 groep van aspartaat (stap 3) - Het C-atoom komt van CO2 (stap 1) **Feces:** Een deel van het ureum wordt gereabsorbeerd en naar de darm gebracht. Hier wordt het afgebroken door ureasen (enzymen) - De geproduceerde ammoniak (NH3) wordt voor een dele via de feces uitgescheden, en een deel wordt weer geabsorbeerd in het bloed (-\> ureumcyclus) en een heel klein deel blijft in de circulatie Er wordt dagelijks 30g ureum uitgescheden door een volwassene **pp.511-512 C. *Regulation of the urea cycle en D. Function of the urea cycle during fasting*.** **1. Regulatie van de ureumcyclus** De lever heeft een grote capaciteit om stikstof uit aminozuren om te zetten in ureum, waardoor een toxische ophoping van ammoniak wordt voorkomen. De ureumcyclus wordt op drie manieren gereguleerd: 1. **Regulatie door substraatbeschikbaarheid (feed-forward regulatie)**\ De snelheid van de ureumcyclus wordt grotendeels bepaald door de hoeveelheid beschikbare ammoniak: **Hoe meer ammoniak er vrijkomt bij de afbraak van aminozuren, hoe sneller de cyclus verloopt**. - Feed-forward regulatie: de snelheid van de cyclus hangt rechtstreeks af van de aanvoer van het substraat en niet van een feedbackmechanisme zoals bij veel andere metabole routes. Dit is typerend voor eliminatieprocessen die giftige stoffen uit het lichaam verwijderen. 2. **Allostere activatie door N-acetylglutamaat (NAG)**\ Een belangrijke regulator van de ureumcyclus is het enzym carbamoylfosfaat synthetase I (CPSI), dat de eerste stap in de cyclus katalyseert. CPSI wordt geactiveerd door N-acetylglutamaat (NAG). - De synthese van NAG uit acetyl-CoA en glutamaat wordt gestimuleerd door arginine. **Bij een verhoogde beschikbaarheid van arginine de neemt de productie van NAG toe, wat de activiteit van CPSI verhoogt en zo de ureumcyclus versnelt**. - Daarnaast stimuleert arginine de vorming van ornithine via de arginase-reactie, wat de doorstroming van de cyclus verder bevordert. 3. **Inductie en repressie van ureumcyclus-enzymen (feed-forward regulatie)**\ De expressie van enzymen die betrokken zijn bij de ureumcyclus wordt aangepast aan de metabole behoefte van het lichaam. - **Verhoogde eiwitinname of langdurig vasten -\> afbraak van aminozuren gestimuleerd -\> meer ammoniakproductie -\> expressie ureumcyclus-enzymen verhoogd -\> ureumproductie neemt toe** - In deze omstandigheden wordt de expressie van ureumcyclus-enzymen verhoogd, ondanks dat de ongeïnduceerde enzymniveaus al ruimschoots voldoende zijn om de normale/huidige stikstofafvoer te verzorgen. Dit proces is een tweede vorm van feed-forward regulatie, waarbij de *cel reageert op een verhoogde stikstofbelasting door meer enzymen te produceren*, zodat de verwijdering van ammoniak efficiënt blijft verlopen. **2. Functie van de ureumcyclus tijdens vasten** Tijdens vasten speelt de lever een cruciale rol in het handhaven van de bloedglucosespiegel. - Belangrijke bron van glucose in gevaste toestand = afbraak van spiereiwitten, waarbij aminozuren worden vrijgemaakt die in de lever worden omgezet in glucose via gluconeogenese. - Stikstofcomponent van deze aminozuren wordt niet opgeslagen, maar via ureumcyclus omgezet in ureum en uitgescheiden via de urine. - Ureumuitscheiding tijdens de eerste fasen van vasten neemt dus aanzienlijk toe Naarmate het vasten langer duurt, past het lichaam zich aan door de energievoorziening te verschuiven van glucose naar ketonlichamen. De hersenen, die vooral afhankelijk zijn van glucose, schakelen steeds meer over op het gebruik van ketonlichamen als brandstof. - Verlaagt de behoefte aan gluconeogenese, waardoor minder spiereiwit wordt afgebroken en de **ureumproductie afneemt.** Een van de belangrijkste aminozuren die worden gebruikt voor gluconeogenese is **alanine**. - Alanine wordt in perifere weefsels gesynthetiseerd en dient als efficiënte drager van stikstof naar de lever. - Tijdens vasten: glucagon stimuleert de opname van alanine in de lever door de expressie van transporteiwitten voor alanine te verhogen. - Twee alaninemoleculen zijn nodig om één glucosemolecuul te vormen. - Stikstofatomen afkomstig van deze twee alaninemoleculen worden omgezet in één molecuul ureum, dat via de urine wordt uitgescheiden. **Video 5: How does the body adapt to starvation?** Om te overleven moeten we normale (basale) bloedglucoseniveaus behouden! **1. 3-4 uur na een maaltijd -\> Glycogeenafbraak in de lever (+/- 1 dag)** - O.i.v. glucagon **2. 24 uur na eten -\> Gluconeogenese uit niet-koolhydraten** - Vetzuren: - De afbraakproducten van vetzuren kunne voor het grootste deel niet omgezet worden in glucose (geen contributie aan gluconeogenese!) - Produceren WEL Acetyl-CoA -\> CZC cyclus -\> NADH en FADH2 -\> ATP - Dit geproduceerde ATP verzorgt de benodigde energie voor gluconeogenese - Het lijkt alsof Acetyl-CoA, geproduceerd door vetzuurverbranding, uiteindelijk, na de productie van OAA in de CZC, mee kan doen aan gluconeogenese, maar dit kan NIET wat we verliezen de 2 c-atomen die afkomstig zijn van Acetyl-CoA als CO2 in de CZC. - Aminozuren: - Kunnen WEL bijdragen aan gluconeogenese: - Afbraakproducten van aminozuren kunnen omgezet worden in intermediaren van de CZC -\> Oxeloacetaat -\> PEP (fosfoenolpyruvaat) -\> Glucose! - Afbraakproducten kunnen ook direct worden omgezet in pyruvaat (-\> OAA -\> PEP -\> Glucose) - Ketogene aminozuren kunnen NIET bijdragen aan gluconeogenese omdat deze omgezet worden tot Acetyl-CoA - We willen geen aminozuren gebruiken omdat deze belangrijke functies hebben als enzym of in de spieren **3. Verlengde vast (\>72 uur) -\> eiwitten besparen door ketogenese** - Ketonen zijn wateroplosbaar genoeg om de bloed-brein barrière te passeren - Wat gebeurt er tijdens een lange vast: - Glucagon OMHOOG, insuline OMLAAG - Lipolyse en beta-oxidatie - Veel Acetyl-CoA moleculen - Bij een korte vast (1/2 dagen): CZC -\> NADH en FADH2 -\> ATP - Na 3-4 dagen vast krijg je extreem veel Acetyl-CoA, meer dan nodig voor ATP-synthese (want geen inhibitie voor bèta-oxidatie) en heel veel ATP - Veel ATP zorgt voor slomere ETC, dus veel NADH en FADH2 aanwezig - CZC gaat langzamer door veel NADH - Acetyl-CoA wil de CZC niet meer in - Ketogenese in de lever uit Acetyl-CoA - Hersenen e.d. nemen ketonen op en draaien deze teug tot Acetyl-CoA wat daar de citroenzuurcyclus in kan - Minder gluconeogenese - Minder eiwitafbraak Gluconeogenese: Pyruvaat-\> OAA-\> PEP -\> Glucose Tijd zonder eten Primaire brandstof ------------------ --------------------------------------------------------- 0-6 uur Glucose uit voedsel 6-24 uur Glycogeen in lever 24-72 uur Gluconeogenese + vetverbranding (+ matige eiwitafbraak) \>72 uur Ketose + vetverbranding **pp.322-323 III. *Metabolism of Ketone bodies en A. Synthesis of ketone bodies en B.* *Oxidation of ketone bodies*.** **1. Metabolisme van ketonlichamen** Over het algemeen dienen vetzuren (uit triacylglycerolen in het vetweefsel) als de belangrijkste energiebron voor het lichaam tijdens vasten. - Deze vetzuren worden volledig geoxideerd tot CO2 en H2O door bepaalde weefsels. - In de lever wordt veel van het acetyl-CoA, dat ontstaat uit de β-oxidatie van vetzuren, gebruikt voor de synthese van de ketonlichamen acetoacetaat en β-hydroxybutyraat, die in het bloed terechtkomen. - In skeletspieren en andere weefsels worden deze ketonlichamen omgezet naar acetyl-CoA, dat geoxideerd wordt in de TCA-cyclus, waarbij ATP wordt geproduceerd. - Een alternatieve bestemming van acetoacetaat in weefsels is de vorming van cytosolisch acetyl-CoA. **2. Synthese van Ketonlichamen** - Verloop synthese: - Vetzuuroxidatie in de mitochondrieën - Productie Acetyl-CoA - Acetyl-CoA wordt omgezet tot acetoacetylo-CoA - Twee moleculen Acetyl-CoA wordt omgezet naar een acetoacetylo-CoA via de thiolasereactie (reversibel) - Dit is niet de geprefereerde route, alleen als de Acetyl-CoA niveaus hoog zijn wordt acetoacetylo-CoA gegenereerd voor de productie van ketonlichamen - Vorming van HMG-CoA - Acetoacetylo-CoA + acetyl-CoA -\> 3-hydroxy-3-methylglutarylo-CoA (HMG-CoA) - Enzym = HMG-CoA-synthase - Splitsing van HMG-CoA - HMG-CoA -\> acetoacetaat + acetyl-CoA - Enzym = HMG-CoA-lyase - Mogelijke routes voor acetoacetaat: - Direct het bloed in - Reductie tot β-hydroxybutyraat (door β-hydroxybutyraatdehydrogenase) - Goed omkeerbare dehydrogenase reactie - Dit is afhankelijk van de NADH/NAD+ verhouding in de mitochondriën - β-hydroxybutyraat → acetoacetaat (oxidatie) - Produceert NADH - Acetoacetaat → β-hydroxybutyraat (reductie) - Gebruikt NADH-\> NAD+ - Normale verhouding bloed = 1:1 (β-hydroxybutyraat : acetoacetaat). - Spontane decarboxylatie van acetoacetaat: - Acetoacetaat wordt gesplitst in CO2 en aceton - Aceton wordt door de longen uitgescheden - Een kleine hoeveelheid aceton kan verder worden gemetaboliseerd in het lichaam. 3. **Oxidatie van Ketonlichamen als Brandstof** Acetoacetaat en β-hydroxybutyraat kunnen in de meeste weefsels, zoals skeletspieren en de hersenen (en bepaalde cellen van de nieren en cellen van de darmmucosa) geoxideerd worden als brandstof. Deze ketonlichamen worden vanuit het bloed het cytosol en de mitochondriën in getransporteerd. - Hier wordt β-hydroxybutyraat omgezet in acetoacetaat - Enzym = β-hydroxybutyraatdehydrogenase - Dit proces produceert NADH. - Acetoacetaat wordt omgezet in acetoacetylo-CoA. - Enzym = succinylo-CoA-acetoacetaat-CoA-transferase - De lever heeft dit enzym niet en gebruikt daarom geen ketonlichamen - CoA wordt overgedragen van succinylo-CoA (uit de TCA-cyclus) - Acetoacetylo-CoA wordt gesplitst in twee moleculen acetyl-CoA, dat vervolgens in de TCA-cyclus wordt geoxideerd. - Enzym = acetoacetylo-CoA-thiolase (hetzelfde enzym als bij β-oxidatie) - Acetyl-CoA wordt geoxideerd in de CZC -\> ATP-productie - Energieopbrengst van ketonlichamen - Acetoacetaat - Levert netto 19 ATP (20 ATP uit TCA cyclus minus 1ATP activatiekosten) - β-hydroxybutyraat - Levert netto 21,5 ATP (incl. 1 extra NADH) **pp.325-326 B. *Tissues that use ketone bodies en C. Regulation of ketone body synthesis*.** 1. **Weefsels die ketonlichamen gebruiken** - Gebruik van vetzuren vs. ketonlichamen: - Spieren, hart, lever -\> gebruiken vooral vetzuren als brandstof bij vasten - Andere weefsels, zoals de hersenen -\> Gebruiken meer ketonlichamen - Specifieke weefsels die ketonlichamen gebruiken: - Darmmucosacellen: voorkeur voor ketonlichamen + aminozuren (boven vetzuren) bij uithongering - Adipocyten: slaan vetzuren OP maar kunnen ketonen gebruiken als brandstof (en vetzuren niet voor obvious reasons) - Foetus: ketonlichamen kunnen de placenta passeren en dienen dan als energiebron - Rode bloedcellen en de lever maken GEEN gebruik van ketonlichamen - Lever: maakt ketonen, gebruikt ze niet - Rode bloedcellen: hebben geen mitochondria dus kunnen de ketonen niet afbreken 2. **Regulatie van ketonlichaamsynthese** - Factoren die ketonlichaamsynthese verhogen: 3. *Meer vetzuren beschikbaar uit weefsel* 4. *Laag insuline/glucagon-ratio -\> Acetyl-CoA stroomt naar ketogeneses* - Insuline lag/glucagon hoog - Acetyl-CoA carboxylase geremd - Minder malonyl-CoA - CPTI (Cartinine palmitoyltransferase 1) geactiveerd - Meer vetzuuroxidatie 5. *Actyl-CoA overschot -\> ketogenese i.p.v. CZcyclus* - Vetzuren -\> β-oxidatie → Acetyl-CoA + veel NADH/FADH₂ vrijgemaakt. -\> ATP productie - Er is genoeg ATP in de lever (door NADH en FADH2 overschot)-\> Acetyl-CoA niet meer nodig voor citroenzuurcyclus -\> omzetting Acetyl-CoA in ketonlichamen - Tegelijkertijd, door verhoogde concentratie NADH: Oxeloacetaat -\> malaat -\> gluconeogenese -\> glucose voor andere weefsels - Ook omdat veel OAA hiervoor wordt opgebruikt loopt de CZC niet goed meer, er is te weinig OAA om de citraatsynthasereactie met A-CoA te kunnen laten verlopen. 6. *Langere duur vasten -\> hoger HMG-CoA-synthase genexpressie* - Hoe langer het vasten duurt, hoe meer de expressie van het gen voor HMG-CoA synthase wordt verhoogd. Hierdoor kan de lever ketonlichamen efficiënter produceren - De lever wordt soms als \"altruïstisch\" beschreven omdat het ketonlichamen aan andere weefsels levert. - Eigenlijk is dit vooral een manier om overtollige brandstof die het zelf niet nodig heeft af te voeren.