Immunothérapie : indications et mécanismes d'action

Principes d'Oncologie

• L'ADN reçoit des "hits" qui peuvent être soit une inhibition des gènes suppresseurs contrôlant la prolifération, soit l'activation d'un oncogène par mutation.
• La théorie de l'échappement immunitaire est de plus en plus utilisée.
• Les caractéristiques de malignité sont appelées les "hallmarks" essentiels dans la cancérogenèse.

Définition du cancer

• Prolifération monoclonale.
• Théorie multi-étapes: "step = hit".
• Le cancer est une prolifération monoclonale expliquée par la théorie multi-étape.
• Le step congénital est une modification dans un gène suppresseur transmise à travers les cellules germinales causant l'inactivation des protéines suppresseurs.
• Le step acquis s'ajoute au step congénital par mutation et activation des oncogènes, entraînant l'activation des oncoprotéines.
• La majorité des "congenital hits" affectent les gènes suppresseurs, tandis que la majorité des "acquired hits" affectent les oncogènes.

La théorie multi-étape

• La modification initiale congénitale peut être une perte de fonction du gène suppresseur pRb ou l'activation de l'oncogène c-myc, déclenchant la prolifération.
• La modification secondaire acquise peut inclure la perte de la fonction du gène suppresseur p53 ou l'activation de l'oncogène bcl-2, inhibant l'apoptose.
• D'autres mutations acquises déterminent l'évolution de la maladie et sa différenciation.
• Les oncogènes activés ont un "caractère dominant" et nécessitent un seul événement pour se manifester.
• Les gènes suppresseurs inactivés ont un "caractère récessif" et nécessitent deux événements pour se manifester (perte des deux allèles).

Événements Héréditaires et Acquis

• Prédisposition héréditaire : le gène responsable est germinal et présent dans les tissus, mais non exprimé car il s'agit d'un seul allèle.
• Un événement somatique mute le second allèle, causant le cancer.
• Tumeur sporadique : pas de mutation germinale, la tumeur est due à un double "hit" somatique.

Syndromes de cancer familiaux

• Rétinoblastome : gène RB causant des tumeurs de la rétine ou des sarcomes.
• Li-Fraumeni : gène p53 donnant des leucémies, des sarcomes surrénales et des tumeurs cérébrales.
• FAP (polypose familiale) : gène APC.
• HMM : fmm inactivé causant un mélanome.
• Sein/Ovaire : BRCA1 et BRCA2.
• HNPCC (non-polypose) : gènes réparateurs de l'ADN.

Événements Acquis dans le Cancer

• Activations d'oncogènes.
• Liées à la carcinogenèse environnementale (style de vie, facteurs viraux, physiques ou chimiques).
• Ces anomalies sont présentes dans les cellules somatiques de la tumeur.

Style de vie et cancer

• Tabagisme : causant 50% des cancers, surtout des poumons, ORL, vessie, et col de l'utérus, le risque augmentant de 25x pour le cancer du poumon chez les fumeurs.
• Alcool : touchant ORL, œsophage, foie, et vessie.
• Nutrition : protéines et graisses animales favorisent le cancer, tandis que les fibres sont protectrices.
• Activités physiques : réduit le risque de cancer du sein en diminuant le poids et la graisse corporelle.

Facteurs viraux associés au cancer

• EBV : associé à la maladie de Hodgkin, aux tumeurs du nasopharynx et au Burkitt.
• HBV : hépatocarcinome.
• HPV : cancers du col de l'utérus et ORL.
• HTLV-I : ATCLL (leukémie/lymphome aiguë à cellules T).
• HTLV-II : lymphoprolifération chronique à cellules T.
• HIV-I : non-hodgkinien, Hodgkin, Kaposi.

Facteurs physiques et chimiques associés au cancer

• Facteurs physiques : rayons UV (mélanomes), irradiation (Hiroshima, Tchernobyl), électricité à haut voltage et électromagnétisme.
• Facteurs chimiques : amines aromatiques (colorants), nitrates des détergents, aflatoxine (hépatocarcinomes), asbestos (mésothéliome).

Facteurs iatrogènes

• Radiothérapie (sarcomes après 10 ans), chimiothérapie (lésions ADN), hormones (cancer de la prostate).

Oncogènes et Cancers Associés

• Les oncogènes int-2 et sis peuvent activer le cancer du sein.
• L'oncogène erbB est connu dans le cancer du sein.
• L'oncogène raf est associé au cancer du colon, et abl à la leucémie myéloïde chronique.
• Gsp et ras sont présents dans les cancers du colon, poumon, pancréas, et prostate.
• Myc est associé au neuroblastome et au Burkitt.
• Bcl-2 est présent dans les lymphomes non-hodgkiniens.

Échappement immunitaire et cancer

• Au début, le système immunitaire élimine les cellules tumorales.
• Ensuite, une phase d'équilibre se produit où la tumeur reste quiescente.
• Finalement, l'échappement immunitaire permet aux cellules tumorales de se développer.

Mécanismes d'échappement du système immunitaire

• Perte d'antigènes de surface.
• Sécrétion de cytokines immunosuppressives.
• Exploitation des sites de reconnaissance, comme PD1-PDL1, empêchant la sécrétion de toxines par les cellules cytotoxiques.

Caractéristiques de malignité

• Une cellule maligne a 10 "hallmarks" incluant des signes de prolifération permanente, l'échappement des suppresseurs de croissance, l'échappement au système immunitaire, l'immortalité, et la résistance à l'apoptose.
• Les facteurs inflammatoires (TNF, cytokines) et l'angiogenèse jouent un rôle, ainsi que l'instabilité génomique.

Progression Tumorale

• La croissance tumorale implique une multiplication cellulaire à partir d'un tissu normal vers la dysplasie, puis l'adénome, le carcinome, et enfin l'invasion.
• Une tumeur est détectable à partir de 10^9 cellules (1g).
• La croissance tumorale suit une croissance gompertzienne.

Évolution du cancer

• Tout ce qui est en dessous de 10^9 est indétectable.
• Entre 10^9 et 10^12, le cancer est symptomatique.
• Au-delà de 10^12, la maladie est très avancée.

Rôle de l'angiogenèse

• La cellule maligne a la capacité de faire une diapédèse et de se multiplier à distance, échappant aux cellules immunitaires sanguines.
• La tumeur développe une vascularisation anarchique par des cellules endothéliales, activée par le VEGF.

Applications Thérapeutiques

Modification génétique

• Essai d'implanter un morceau au niveau de l'ADN original, mais elle a toujours eu des limites. La modification s'effectue grâce à un virus.

Vaccins

• Les vaccins contre le HPV et l'HBV sont efficaces pour parler de cancer.

Multiplication cellulaire

• La chimiothérapie fonctionne en ciblant la croissance cellulaire avec différents mécanismes, et c'est une application du modèle mathématique et théorique d'évolution du cancer.
• Les agents alkylants bloquent la croissance en s'insérant dans les acides nucléiques lors de la réplication de l'ADN.
• Les antimétaboliques interfèrent avec la synthèse de l'acide folique et nucléique.
• Les poisons du fuseau agissent en phase M de la mitose.
• Les inhibiteurs de RTK représentent des thérapies ciblées.

Théories de la chimiothérapie

• Skipper suggère que chaque dose tue des cellules mais des résistances apparaissent et cette théorie est derriere la chimiothérapie donnée par dose.
• Goldie Coldman propose des protocoles combinant des médicaments aux risques différents.
• La dose/intensité suggère de diviser les doses sur différents jours.
• L'intensification équivaut à l'autogreffe.
• La thérapie ciblée vise à inhiber les enzymes surexprimées ou les récepteurs externes avec des anticorps monoclonaux.
• Les traitements individualisés sont basés sur le profil moléculaire de chaque pathologie.

Classification des tumeurs en fonction de la réponse à la chimiothérapie :

• Sont curables : Tumeur germinale non-seminomateuse, maladie de Hodgkin, leucémies aiguës et tumeurs de l'enfant.

Chimiothérapie d'induction

• Utilisée pour une tumeur inopérable ou métastatique.
• La réponse est mesurée selon des critères (RC, RP, PD) définis par l'OMS ou le RECIST.

Chimiothérapie adjuvante

• Administrée après une résection macroscopiquement complète pour éliminer les micrométastases et améliorer la survie.

Chimiothérapie néoadjuvante

• Administrée avant une chirurgie pour simplifier l'opération, tester la chimiosensibilité et éradiquer les micrométastases.

Immunothérapie

• Cytokines (INF, IL-1 à 10).
• Vaccination (allogénique, autologue, oncolysée).
• Anti-TAA, anti-checkpoint inhibitors, CAR-T cell.
• BCG (tumeurs superficielles de la vessie).
• LAK, TIL.

Inhibiteurs PD1/PDL1

Ces médicaments ont démontré de l'efficacité grâce à l'anti-PD1 et le PD-L1.

Thérapie ciblée

• Cible les facteurs de croissance, l'angiogenèse et la signalisation intracellulaire.
• Basée sur des Ac monoclonaux ou anti-TK.

Exemples

Les thérapies ciblées incluent autant des petites molécules (imatinib anti-TK etc) que de gros anticorps monoclonaux (Erbitux, Avastin etc).

Conclusion

• La tumorogenèse est un processus multi-étapes, pour lequel l'immunosurveillance est de plus en plus considéré.
• La tumorogenèse est la conséquence d'événements congénitaux ou acquis.
• La croissance et la progression tumorale dépendent de l'interaction complexe entre modifications génétiques, protéines sécrétées et signalisation intracellulaire.
• Le traitement vise à arrêter la prolifération en inhibant la multiplication ou en ciblant des voies de croissance spécifiques, ou bien en activant le système immunitaire.

Ce quiz explore les différentes utilisations de l'immunothérapie dans le traitement du cancer, y compris les contextes de première et deuxième lignes. Il aborde également les mécanismes d'action de médicaments spécifiques et leurs cibles, tels que HER2, HER1, Kit, Flt3, VEGFR et PDGFR.