Principes d'oncologie PDF - Joseph Kattan

JVK & Khalil Hamadeh Les principes d’oncologie Pr. Joseph Kattan P.S : Tout ce qui est dit par le prof est écrit dans les notes même si c’est présent dans les slides du PowerPoint. I. Plan : 1- Défi...

JVK & Khalil Hamadeh Les principes d’oncologie Pr. Joseph Kattan P.S : Tout ce qui est dit par le prof est écrit dans les notes même si c’est présent dans les slides du PowerPoint. I. Plan : 1- Définition A. La théorie multi – étapes B. La théorie d’échappement immunitaire 2- Caractéristiques de malignité 3- Applications thérapeutiques Pour la théorie multi-étape : l’ADN va recevoir des « hits » : - Soit une inhibition des gènes suppresseur qui contrôlent la prolifération - Soit un oncogène qui est activé par une mutation au niveau de l’ADN et il y aura une activation de la prolifération ➔ C’est un jeu entre les gènes suppresseurs et les gènes oncogènes Pour la théorie d’échappement immunitaire : elle devient de plus en plus utilisée Les caractéristiques de malignité : on les appelle les « hallmarks » essentiels dans la cancérogenèse. Et pour rendre le chapitre plus attirant on va traiter les applications thérapeutiques. II. Définition du cancer : Monoclonal proliferation Multistep theory: step = hit Le cancer est une prolifération monoclonale qui est expliqué par la théorie multi-étape : - Step congénital qui est le plus souvent une modification dans un gène suppresseur transmise à travers les cellules germinales → inactivation des protéines suppresseurs - Step acquis qui s’ajoute sur le step congénital par mutation et activation des oncogènes → activation des oncoprotéines À la suite d’une question : La majorité des congenital hits sont au niveau des gènes suppresseurs et la majorité des acquired hits sont au niveau des oncogènes. Mais bien on peut avoir l’inverse.  JVK & Khalil Hamadeh A. La théorie multi-étape : 1- La modification initiale congénitale : Perte de la fonction du gène suppresseur pRb (rétinoblastome) qui est à la base du rétinoblastome pédiatrique mais on peut l’avoir dans des cas sporadiques non pédiatriques. Cette perte de fonction déclenche une prolifération. Activation de l’oncogène c-myc qui déclenche une prolifération. ➔ Comme résultat il y a augmentation de la prolifération 2- La modification secondaire acquise : Perte de la fonction du gène suppresseur p53 Activation de l’oncogène bcl-2 ➔ Comme résultat il y a inhibition de l’apoptose 3- D’autres mutations acquises vont déterminer l’évolution de la maladie qui diffère d’un malade a un autre.  JVK & Khalil Hamadeh On donne toujours l’exemple de l’adénome avec des polypes comme les tumeurs du colon parce qu’on a accès à des biopsies à répétition lors de l’évolution d’une hyperplasie à un adénome bénin, puis adénome indifférencié et carcinome. A chaque fois on peut trouver une nouvelle mutation qui s’ajoute. Les oncogènes activés ont un « caractère dominant » et donc 1 évènement est suffisant pour la manifestation. Les gènes suppresseurs inactivés ont un « caractère récessif » et donc 2 évènements (perdre les 2 allèles) sont nécessaires pour la manifestation. 1. Les évènements héréditaires :  JVK & Khalil Hamadeh Au cas où on a une prédisposition héréditaire : Le gène responsable est un gène germinal trouve dans les tissus. Mais il n’est pas exprimé car c’est un seul allèle. Un évènement somatique cause une mutation de le second allèle (ou une perte du second allèle normale) et développe le cancer. C’est ainsi que chez des patients il y a une histoire familiale (mutation germinale) et avec le temps (évènement somatique) une deuxième mutation s’ajoute et le cancer se manifeste. Au cas où on a une tumeur sporadique : Il n’y a pas cette mutation germinale et la tumeur est due à un double hit (2 évènements somatiques). Des exemples de syndromes cancéreux familiaux où les gènes suppresseurs interviennent le plus. Rétinoblastome : gène RB cause des tumeurs de la rétine ou des sarcomes. Li-Fraumeni : gène p53 donne des leucémies et des sarcomes surrénales et des tumeurs cérébrales. FAP (polypose familiale) : gène APC HMM : fmm inactivé cause un mélanome Sein : BRCA1 et BRCA2 HNPCC (non-polypose) : les gènes réparateurs de l’ADN  JVK & Khalil Hamadeh 2. Les évènements acquis: Usually activate oncogenes Secondary to environmental carcinogenesis : - lifestyle - viral factors - physical factors - chemical factors Hit somatic cells L’activation des gènes oncogènes se fait durant la vie et ce sont des événements acquis. Ces derniers sont secondaires au style de vie, aux facteurs viraux ou à des facteurs physiques et chimiques. Ces anomalies ne se trouvent pas dans les cellules germinales mais seulement dans les cellules de la tumeur qui sont les cellules somatiques. Life Style: Smoking : cause 50% of cancers 90% of cancer pts are smokers lung, H&N, bladder, cervix ↑ 25x lung cancer Alcohol : H&N, esophagus, liver, bladder Nutrition : high fat + low fibers cause colon and breast cancer Physical activities : regular physical exercises reduce breast cancer. weight excess increases breast cancer risk. Tabagisme : les 4 organes touchés sont les poumons, ORL, vessie et col de l’utérus. Et surtout au niveau du poumon que le risque augmente 25x Alcool : ORL, l’œsophage, le foie, la vessie. Nutrition : protéines et graisse animale sont des facteurs provocateurs alors que les fibres sont des facteurs protecteurs. Dans l’EBM il n’y a pas des résultats qui confirme que les sucres et la viande rouge augmente le risque de cancer. Activités physiques : il y a une étude qui montre que le poids idéal et la réduction de la graisse diminue le risque du cancer du sein (moins de graisse → moins d’œstrogène → moins de cancer du sein)  JVK & Khalil Hamadeh EBV est associé au hodgkin disease, aux tumeurs du nasopharynx et au Burkitt sans qu’il y ait une relation cause à effet prouvé a 100%. HBV → hépatocarcinome HPV → col de l’utérus et ORL HTLV-I → pathologie rare qui existe dans les pays asiatiques qui est ATCLL (acute T cell leukimia lymphoma) HTLV-II → pathologie rare des cellules T HIV-I → non-hodgkinien, hodgkin, Kaposi o Physical factors: o Sun o Irradiation (Ex : Hiroshima, Chernobyl … ) o Electromagnetism? o Chemical factors: o Aromatic amines o Asbestos o Aflatoxin o Nitrates … o Iatrogenic factors: o Radiotherapy o Chemotherapy o Hormones Les facteurs physiques : les rayons UV qui causent les mélanomes, l’irradiation durant les accidents de Hiroshima et Tchernobyl qui touche la tyroïde et la moelle osseuse. L’électricité a haut voltage (tawator 3ale) et l’électromagnétisme (micro-onde) ne sont pas prouvés par des études.  JVK & Khalil Hamadeh Les facteurs chimiques : les amines aromatiques (colorant), les nitrates des détergents, aflatoxine qui est à l’origine des hépatocarcinomes, l’Asbestos qui est à l’origine du mésothéliome. Les facteurs iatrogènes : radiothérapie qui donne des sarcomes après 10 ans de traitement du hodgkin, la chimiothérapie par ses effets cytotoxiques peut provoquer des détériorations de l’ADN, les hormones comme le traitement par la testostérone qui peut causer un cancer de la prostate. Les oncogènes int-2 et sis peuvent activer un cancer du sein. L’oncogène erbB connu dans le cancer du sein avec la présence d’un traitement anti-erbB2 L’oncogène raf associé au cancer du colon et abl associé à la leucémie myéloïde chronique Gsp et ras dans le colon, poumon, pancréas et prostate Myc associé au neuroblastome et Burkitt Bcl-2 dans les lymphomes non-hodgkinien ➔ Bien sûr ces oncogènes ne sont pas les seules anomalies pour développer le cancer mais c’est une des étapes. N.B : Camilio a demandé si on doit retenir ces gènes et la réponse du docteur était : Non.  JVK & Khalil Hamadeh B. La théorie d’échappement immunitaire Au début le système immunitaire est capable d’éliminer des cellules tumorales par les lymphocytes et les NK. Ensuite il y a la phase d’équilibre durant laquelle la tumeur est quiescente et ne se développe pas. Et enfin, il y a l’échappement immunitaire durant lequel les cellules tumorales se développent et le cancer se forme. C’est la même idée avec les phases d’élimination, d’équilibre et d’échappement.  JVK & Khalil Hamadeh Le développement du cancer peut être du a un échappement immunitaire par différents mécanismes : - Les cellules perdent des antigènes de surface ce qui empêche la reconnaissance par le système immunitaire - Les cytokines immunosuppressives secrétés - Entre les lymphocytes et les cellules malignes il y a un site de reconnaissance comme le PD1-PDL1 qui empêche après liaison la sécrétion des toxines par les cellules cytotoxiques III. Les caractéristiques de malignité : Une cellule maligne a 10 hallmarks : 1. Signal de prolifération permanent 2. Echapper les suppresseurs de la croissance comme les récepteurs d’adhérence altérés 3. Echappement immunitaire 4. L’immortalité avec une réplication qui continue sans freinage  JVK & Khalil Hamadeh 5. Les facteurs inflammatoires comme le TNF et les cytokines (tumor-promoting inflammation) 6. Invasion et métastase lorsque la cellule arrive à se détacher, faire une diapédèse et circuler 7. Angiogenèse : entre 2005 et 2015 c’était très à la mode avec les anti-angiogenèses parce que toute tumeur a besoin d’une néovascularisation 8. L’instabilité génomique et mutations des cellules malignes. Même en présence de monoclonalite, il y a des mutations qui ont lieu durant l’évolution à cause de cette instabilité génomique. Ceci explique que les métastases présentent d’autres anomalies que les cellules primitives. 9. Resistance a l’apoptose 10. Dysrégulation énergétique Ces caractéristiques de malignités sont différentes des théories de développement du cancer. C’est la multiplication tumorale avec d’abord un tissu normal puis dysplasie puis adénome puis carcinome et invasion. Une tumeur est détectable à partir de 10^9 cellules = 1g  JVK & Khalil Hamadeh Ici on voit le dédoublement des cellules pour arriver à une prolifération de 106 cellules. C’est un ensemble qui pèse 1 mg mais qui n’est pas détectable. Elle commence à être cliniquement détectable à 109. A partir de 1012 elle pèse 1 kg et à ce moment la tumeur devient mortelle. Le temps de dédoublement n’est pas fixe parce qu’il y a plein de cellules qui n’ont pas assez de vascularisation et qui vont mourir de façon nécrotique. La croissance tumorale est une croissance Gompertzienne avec une formule qui donne l’évolution du volume en fonction du temps. C’est l’histoire naturelle de l’évolution des tumeurs. Tout ce qui est 50% PDL-1 in first CT, or second-line monotherapy line SCLC First-line in combination with CT Regardless of PDL-1 Breast Adjuvant and First-line in triple negative mBC PDL-1>0 Hodgkin Refractory Hodgkin disease Regardless of PDL-1 Primary mediastinal B cell Refractory PMBCL Regardless of PDL-1 Lymphoma Bladder Cancer Adjuvant, First-line in Cisplatin ineligible or in second PDL-1>0 in first line line HNSCC (head and neck) Second-line and beyond Regardless of PDL-1 Solid tumors MSI-H* second-line in solid tumors MSI-H/dMMR Gastric Cancer First and Third line PDL-1>0 Cervical Cancer Second-line and beyond PDL-1>0 Hepatocellular First and Second line Regardless of PDL-1 Renal cell Cancer Adjuvant, First-line and second line Regardless of PDL-1 Si on veut laisser ce tableau a jour il faut le renouveler chaque semaine donc c’est juste pour avoir une idée. Il faut juste savoir quelle sont les indication de l’immunothérapie dans ces pathologie. * : n’importe quelle tumeur solide MSI high donc dont le système de réparation est détruit. Tout ça c’est un exemple, il ne faut les connaitre par cœur mais il faut savoir que Récemment il faudrait ajouter les cholangiocarcinome et les mésothéliome a ce tableau puisqu’on a approuvé l’immunothérapie pour ces pathologie. 8. Thérapie ciblée Ciblent les facteurs de croissance, l’angiogenèse, la signalisation intracellulaire … A base d’Ac monoclonaux ou anti TK Exemples :  JVK & Khalil Hamadeh o Glivec anti bcr-abl (anti-TK) o Iressa anti EGFR (anti-TK) o Erbitux anti EGFR (Ac monoclonal) o Tarceva anti EGFR (anti-TK) o Avastin anti VEGFR-lgd (Ac monoclonal) o Sorafenib multi-target (anti-TK) Soit ciblé par les anticorps monoclonaux : L’immunothérapie c’est de la thérapie ciblé, elle est entrain de ciblé PD1 PD-L1. Donc c’est de la thérapie ciblé mais entrain de ciblé le système immunitaire. Soit anti-angiogenèse par exemple : L’anti-EGFR pour lequel existe un anti-TK, des anticorps monoclonal anti- EGFR (Cetuximab aka Erbitux par exemple). Donc on peut viser un facteur de croissance soit au niveau de son récepteur soit au niveau de la cascade d’activation. Soit j’ai des grande molécule (Ac monoclonaux) soit des petites molécules (TKI). Glivec c’est l’imatinib, anti-TK. Ca c’est un schéma qui peut être beaucoup plus compliquer que ça. On voit e récepteur EGFR, on a des anti- MEK et anti-RAF et n’importe quel TKI comme ceux qui agissent sur mTOR. Donc n’importe lequel des facteurs ici peut être ciblé par TKI. Et aussi on peut utiliser les anticorps monoclonaux contre les récepteur de surface.  JVK & Khalil Hamadeh A. Exemple d’Ac monoclonaux Nom Générique Laboratoire Mécanisme Voie Indication Erbitux Cetuximab Merck Anti-EGFR IV Colon, ORL Herceptin Trastuzumab Roche Anti-HER2 IV Sein, Estomac Mabthera Rituximab Roche Anti-CD20 IV LNH, LLC Avastin Bevacizumab Roche Anti-VEGF IV Colon, Poumon, Col de l’utérus, Ovaire ,Rein, Glioblastome Cyramza Ramucirumab Eli Lilly Anti-VEGFR2 IV Gastric, Lung, Colon Ce n’est pas complet évidement. En gris → ce qu’il n’a pas lu Pour l’Herceptin, c’est un anti-HERB2. A l’anapath, par immunohistochimie, on nous dit par exemple que c’est une tumeur du sein HERB2 positive, qui est 20% des tumeur du sein. Ces tumeur on leur donne l’Herceptin (et il y a d’autre) Un médicament qui se termine par mab = c’est monoclonal anti-body. B. Exemple de TKI Nom Générique Laboratoire Mécanisme Voie Indications Glivec Imatinib Novartis Anti-TK Orale LMC, GIST Iressa Gifetinib Astrazeneca Anti-TK Orale Poumon Tarceva Erlotinib Roche Anti-TK Orale Poumon Tykerb Lapatinib Glaxo Anti-HER2 Orale Sein Anti-HER1 Afinitor Everolimus Novartis Inib.mTOR Orale Rein, Sein, pNET Sutent Sunitinib Pfizer Anti-Kit, Flt3, Orale Rein, GIST VEGFR, PDGFR Nexavar Sorafenib Bayer Anti-raf, Orale Hepatok, Rein VEGRF ,PDGFR  JVK & Khalil Hamadeh Ca ce sont les TKI mais la liste est 10x plus grande. Il n’a rien u I. Conclusion Tumor genesis is a multistep process. Immuno-surveillance theory is gaining more territory. Tumor genesis is the consequence of succession of events, either congenital or acquired, based on inhibition of suppressor genes or activation of oncogenes. Tumor growth and progression are the consequence of interaction between gene modification, secreted proteins (Oncoproteins and suppressor proteins) and intracellular signaling receptors and pathways. Treatment aims to stop proliferation either by inhibiting multiplication process, or targeting special growth pathways or growth receptors, or by activating the immune process. Il faut savoir que dans la thérapie ciblée, on est en train d’évoluer a un point ou les anticorps monoclonaux maintenant, sont utiliser en tant que ADC. ADC = anti-body drug conjugate. C’est un Ac monoclonal qui cible quelque chose et qui est conjugué par sa partie constante a un agent chimio thérapeutique. Donc on utilise l’Ac pas seulement pour bloquer la cible mais aussi comme transporteur de la chimio au niveau de la cellule ce qui épargne les autre cellules. Par exemple on a le rituximab vedotin. Un autre exemple : exatecan