Diversité des anticorps et mécanismes génétiques

Les immunoglobulines (Ig) sont des protéines du système immunitaire, composées de deux chaînes légères identiques (L) et de deux chaînes lourdes identiques (H).

Chaque chaîne d'immunoglobuline possède un domaine variable (V) à son extrémité N-terminale, et un ou plusieurs domaines constants (C) à son extrémité C-terminale.

Les immunoglobulines sont synthétisées par les cellules de la lignée B, qui se différencient en lymphocytes B et en plasmocytes.

La diversité des antigènes est immense, et pour y répondre, le système immunitaire doit produire une grande variété d'immunoglobulines.

La théorie germinale suggère que la diversité des immunoglobulines est due à une grande diversité de gènes impliqués dans leur codage. Cette hypothèse pose toutefois un problème de capacité du génome humain.

La théorie des mutations somatiques propose que la diversité des immunoglobulines est due à l'accumulation de mutations génétiques dans les cellules B. Cette théorie était en contradiction avec les connaissances classiques en génétique.

Les immunoglobulines membranaires (portées par les lymphocytes B) et les immunoglobulines sécrétées (produites par les plasmocytes) ont des séquences légèrement différentes à leur extrémité C-terminale, suggérant qu'elles sont codées par les mêmes gènes.

La question de savoir si les mêmes gènes sont impliqués dans la production des deux formes d'immunoglobulines (membranaire et sécrétée) a constitué un défi scientifique majeur.

Les gènes IGK (kappa) sont situés sur le chromosome 2, en position 2p11.

La chaîne kappa est composée de trois régions principales : la région variable (V), la région jonctionnelle (J) et la région constante (C).

Les gènes IGKV, IGKJ et IGKC sont séparés dans l’ADN génomique, c'est la configuration 'germline'.

Lors du développement des lymphocytes B, un gène IGKV est associé à un gène IGKJ par réarrangement de l'ADN.

Les séquences intermédiaires entre les gènes IGKV et IGKJ sont éliminées lors du réarrangement.

La recombinaison V-J se fait grâce aux séquences de recombinaison (RS) qui contiennent un heptamère et un nonamère.

Chaque gène IGKV est suivi d'un RS avec une séquence heptamère CACAGTG et un nonamère ACAAAAACC.

Chaque gène IGKJ est précédé d'un RS avec un nonamère GGTTTTTGT et un heptamère CACTGTG.

Ce processus implique un réarrangement des gènes de l'immunoglobuline, permettant à une cellule B d'exprimer différentes classes d'anticorps (IgM, IgG, IgE ou IgA) tout en conservant la spécificité pour un antigène donné.

Les régions variables des anticorps (sites de liaison à l'antigène) sont générées par la recombinaison somatique de segments de gènes variables (VH, D, JH pour les chaînes lourdes; VL, JL pour les chaînes légères). Chaque segment est choisi aléatoirement, permettant une variété considérable de régions variables.

Chaque cellule B ne synthétise qu'un seul type de chaîne lourde et de chaîne légère, bien que son génome possède deux copies de chaque gène (un allèle sur chaque chromosome). Ce phénomène s'appelle l'exclusion allélique.

Une cellule B, une fois différenciée, n'a le droit d'exprimer qu'un seul type de chaîne lourde et un seul type de chaîne légère. Ce phénomène est appelé 'exclusion allélique' et permet à chaque cellule B de ne produire qu'un seul type d'anticorps avec une spécificité unique.

Les régions variables des anticorps (VH, D, JH et VL, JL) subissent des mutations somatiques après la recombinaison initiale, augmentant encore la diversité des anticorps. Les régions constantes (μ, δ, γ, ε, α) ne subissent pas ces mutations pour maintenir la fonction et la structure de base de l'anticorps.

Le gène de la chaîne lourde d'immunoglobuline subit des réarrangements successifs, passant de la production d'IgM à d'autres isotypes (IgG, IgE ou IgA) en fonction des signaux reçus.

Les régions variables des immunoglobulines sont responsables de la reconnaissance spécifique de l'antigène, tandis que les régions constantes déterminent la fonction effectorielle (par exemple, activation du complément, liaison à la cellule).

La recombinaison somatique des segments de gènes variables permet de générer une grande variété d'anticorps, permettant au système immunitaire de reconnaître une multitude d'antigènes.

L'excision des séquences intermédiaires lors de la commutation de classe forme une boucle de délétion d'ADN.

Les séquences switch jouent un rôle similaire aux RS dans la recombinaison de l'ADN, permettant la commutation de classe.

Un seul lymphocyte B peut exprimer successivement plusieurs isotypes d'Ig tout en gardant le même site de reconnaissance de l'antigène.

L'épissage alternatif de l'ARNm permet de générer soit une chaîne lourde membranaire (pour les lymphocytes B) soit une chaîne lourde secrétée (pour les plasmocytes).

La diversité germinale reflète le nombre de gènes présents dans les familles multigéniques des Ig.

Les gènes des Ig sont soumis à des recombinaisons et conversions intragéniques, générant des variations entre individus.

La présence de plusieurs cadres de lecture ouverte dans les gènes IGHD (pour les régions de diversité) offre une plus grande variété de séquences fonctionnelles.

La diversité combinatoire, qui prend en compte les différentes combinaisons possibles de segments de gènes impliqués dans la production d'immunoglobulines (Ig), est estimée à un million de possibilités.

Ces mutations, qui apparaissent au cours de la différenciation des lymphocytes B, affectent les régions des gènes V-J et V-D-J des Ig et contribuent à augmenter la diversité de un facteur 10^3.

Ce mécanisme permet de augmenter la diversité des Ig car les segments D permettent d'obtenir plusieurs cadres de lecture possibles lors de la jonction V-D-J.

Ces additions (ajout de nucléotides) et délétions (suppression de nucléotides) aléatoires se produisent aux jonctions V-D-J et V-J, augmentant la variabilité des régions des Ig.

Ces enzymes RAG1 et RAG2 sont nécessaires pour le clivage de la boucle d'ADN, une étape cruciale dans le processus de recombinaison VDJ

Ce processus, appelé recombinaison VDJ, permet l'assemblage de différents segments de gènes (V, D et J) pour créer des chaînes lourdes d'Ig variées.

Ce processus, analogue au processus de recombinaison VDJ pour les chaînes lourdes, implique l'assemblage des segments de gènes V et J pour créer une chaîne légère d'Ig.

Cette étape du processus de recombinaison VDJ débute par le clivage de l'ADN par les enzymes RAG1 et RAG2.

Le TCR αβ est le type de récepteur le plus abondant chez les lymphocytes T. Il reconnaît les antigènes présentés par les molécules du CMH sur les cellules présentatrices d'antigène. Il est associé aux corécepteurs CD4 ou CD8.

Pendant la maturation des lymphocytes T, les gènes du TCR subissent un processus de réarrangement pour générer une variété de TCR capables de reconnaitre une large gamme d'antigènes. Ce processus implique des recombinases RAG1 et RAG2 qui coupent et collent les segments géniques, créant des TCR uniques.

Le récepteur des cellules T (TCR) est une protéine complexe impliquée dans la reconnaissance des antigènes par les lymphocytes T. Il se compose de deux chaînes, α et β, qui sont codées par des gènes situés respectivement sur les chromosomes 14 et 7.

Le TCR γδ est un type de récepteur moins fréquent que le TCR αβ. Il est impliqué dans la reconnaissance d'antigènes non-peptidiques et joue un rôle important dans la défense contre les infections et les tumeurs.

La maturation des lymphocytes T implique plusieurs étapes où les cellules T se différencient en cellules fonctionnelles. Les premières cellules T à apparaître dans le développement embryonnaire sont les cellules T γδ qui occupent des sites spécifiques tels que l'épiderme et l'épithélium du tractus génital.

Les cellules T αβ, plus abondantes dans l'organisme, se développent après les cellules T γδ. Elles représentent plus de 95% des lymphocytes T dans le système immunitaire.

Les cellules T γδ produites après les premières vagues de développement ont des caractéristiques différentes et jouent des rôles distincts dans le système immunitaire, bien qu'elles soient moins nombreuses.

Le TCR, qu'il soit αβ ou γδ, joue un rôle crucial dans la reconnaissance des antigènes et dans l'activation du système immunitaire. Il est donc un élément central de la réponse immunitaire adaptative.

Signup and view all the flashcards