Diabetes type 2 medicatie: GLP-1 receptoragonisten

• Besproken worden parenterale en orale glucoseverlagende medicijnen, evenals geneesmiddelen die de bloedsuikerspiegel verhogen, specifiek gericht op de behandeling van diabetes mellitus type 2.

Glucagon-achtige peptide 1 receptor agonisten (GLP-1 receptoragonisten)

• Voorbeelden van GLP-1 receptoragonisten zijn: Exenatide en Liraglutide

Werkingsmechanisme

• Exenatide en liraglutide zijn peptiden die een deel van hun aminozuurvolgorde delen met het hormoon GLP-1, waardoor ze het effect van GLP-1 nabootsen.
• De medicijnen binden aan de GLP-1 receptor van de pancreas.
• De glucose-afhankelijke insulineafgifte wordt verhoogd.
  • Glucose-afhankelijke insulineafgifte stimuleert de afgifte van insuline door de β-cellen van de pancreas, enkel bij verhoogde bloedglucosewaarden, wat de kans op hypo's verkleint.
• De glucagonsecretie wordt verminderd.
• De bloedglucosespiegel wordt verlaagd en de eerste fase van de insulinerespons bij een orale glucosebelasting wordt hersteld.
• De eerste fase van de insulinerespons bij orale glucosebelasting is de snelle afgifte van insuline door de β-cellen van de pancreas direct na een maaltijd.

Farmacokinetiek

• Toediening: Subcutane injectie
• Eliminatie en halfwaardetijd:
  • Exenatide: Eliminatie via de nieren, halfwaardetijd is 2 uur (kort).
  • Liraglutide: Eliminatie via proteolyse, halfwaardetijd is 11-15 uur.
• Toedieningsfrequentie:
  • Exenatide: Twee keer per dag
  • Liraglutide: Eén keer per dag, binnen 1 uur voor de eerste maaltijd van de dag of 's avonds.

Ongewenste bijwerkingen

• Misselijkheid, braken, diarree, buikpijn komen voor.
• Verminderde eetlust en gewichtsverlies komen voor door vertraging van de maaglediging.
• Reacties op de injectieplaats kunnen optreden.

Sulfonylureas (insulinesecretagogen)

• Voorbeelden zijn: glibenclamide, gliclazide, glimepiride, glipizide, en tolbutamide.

Werkingsmechanisme

• Stimuleren de insulinesecretie uit de β-cellen van de pancreas:
  • Binding aan de sulfonylureareceptor-1 (SUR1).
  • SUR1 sluit de KATP-kanalen in de β-cel.
  • Depolarisatie van het celmembraan.
  • Opening van Ca2+ kanalen en toename van de intracellulaire calciumconcentratie.
• Toename van zowel de eerste als de tweede fase insulineafgifte, gestimuleerd door een stijging van de bloedsuiker.
• De voorkeur gaat uit naar sulfonylureas met een korte werkingsduur om de kans op een hypo te minimaliseren, vooral 's nachts, met uitzondering van glibenclamide, dat een lange actieduur heeft.

Farmacokinetiek

• Structuur: Sulfonylureas lijken qua structuur op sulfonamide antimicrobials en zijn zeer eiwitgebonden.
• Absorptie: Snelle absorptie, die minder snel is indien samen met eten ingenomen.
• Werkingsduur: Over het algemeen kort, behalve bij glibenclamide.
• Halfwaardetijd: Minder dan 10 uur.
• Metabolisering: Via de lever.
• Glibenclamide heeft een langere werkingsduur doordat het langzamer loslaat van de SUR1 receptor.

Ongewenste bijwerkingen

• Gastro-intestinaal: misselijkheid, braken, diarree, obstipatie.
• Hypoglykemie, vooral 's nachts of bij ouderen, aangezien de medicijnen blijven werken bij lage bloedglucose concentraties.
• Gewichtstoename is bijna onvermijdelijk. Hypersensitiviteitreacties, meestal in de eerste 6-8 weken, waaronder huiduitslag en soms bloedziekten.
• Glipizide en glimepiride kunnen de renale gevoeligheid voor ADH verhogen, wat leidt tot waterretentie en dilutionele hyponatriëmie.
• Sulfonylureas, behalve glipizide, mogen niet gegeven worden aan mensen met acute porfyrie.

Meglitinides (kortwerkende insulinesecretagogen)

• Voorbeelden: nateglinide, repaglinide.

Werkingsmechanisme

• Vergelijkbaar met sulfonylurea's:
  • Binding aan SUR1.
  • KATP-kanalen sluiten in de β-cellen.
  • Toename van zowel eerste als tweede fase insulineafgifte.
• Meglitinides hebben een kortere werkingsduur dan sulfonylurea's.
• Nateglinide stimuleert de insulineafgifte bijna uitsluitend bij een stijgende bloedglucose.

Farmacokinetiek

• 'Onset of action': Heel snel, ongeveer 30 minuten.
• Werkingsduur: Kort.
• Wanneer innemen?: Binnen 30 minuten voor een hoofdmaaltijd.
• Halfwaardetijd: 1-2 uur.
• Metabolisering: Via de lever.

Ongewenste bijwerkingen

• Gastro-intestinaal: misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, obstipatie (vooral repaglinide).
• Hypersensitiviteitsreacties, netelroos.
• Minder kans op hypoglykemie en gewichtstoename in vergelijking met sulfonylurea's.

Biguanide

• Voorbeeld: metformine.

Werkingsmechanisme

• Metformine remt de hepatische gluconeogenese door remming van het mitochondriale complex I, wat resulteert in een verlaging van de cellulaire energiestatus (minder ATP).
• Activatie leverenzym AMPK (5’-AMP-activated protein kinase), een regulator van vet- en glucosemetabolisme.
• Actief AMPK fosforyleert enzymen en ‘switcht' cellen van anabole naar katabole activiteit.
• Remming van gluconeogenese in de lever, waardoor de glucoseproductie afneemt en de bloedglucosespiegel daalt.
• De werking van metformine is insulineafhankelijk.
• Gluconeogenese wordt niet volledig uitgeschakeld, wat resulteert in een laag risico op hypo.
• Verbeterde insulinegevoeligheid door verhoogde expressie en activiteit van insulinereceptoren op spier- en vetcellen, wat leidt tot verbeterde glucoseopname en lagere bloedglucosewaarden.
• Verhoogde activiteit van TKA (tyrosinekinase), betrokken bij insulinesignalering.
• Verhoogde GLP-1 secretie en synthese, wat een positief effect heeft op de bloedsuikerregulatie.
• Stimulatie van vetzuuroxidatie en verminderde lipogenese door activering van AMPK, wat leidt tot afname van intracellulair vet en triglyceriden in plasma en verminderde leververvetting.

Farmacokinetiek

• Excretie: Via de nieren (ongemetaboliseerd).
• Halfwaardetijd: 2-4 uur.
• Toediening: 1 keer per dag (modified-release).

Ongewenste bijwerkingen

• Gastro-intestinaal: anorexia, misselijkheid, smaakverandering, oncomfortabel gevoel in de buik, diarree.
• Anorexia kan leiden tot gewichtsverlies, een gewenst effect voor mensen met overgewicht.
• Deze bijwerkingen kunnen geminimaliseerd worden door een lagere dosis of modified-release.
• Verminderde vitamine B12 absorptie.
• Ophoping van lactaat door remming van pyruvaatmetabolisme, vooral in situaties die leiden tot anaeroob metabolisme.
• Metformine mag NIET gegeven worden als GFR <30mL/min per 1.73 m2.

Thiazolidinedione (PPAR-γ-agonisten, insuline-sensitisers)

• Voorbeeld: pioglitazon.

Werkingsmechanisme

• Pioglitazon heeft geen effect op insulinesecretie, maar verhoogt de insulinegevoeligheid.
• Activatie van peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPAR-γ) op de nucleus van vet-, spier-, en levercellen.
  • PPAR-γ wordt normaal geactiveerd door natuurlijke liganden (vrije vetzuren).
  • Geactiveerd PPAR-γ vormt een heterodimeer (complex) met de retinoid X receptor (RXR) in de celkern.
  • Dit PPAR-γ/RXR-complex bindt zich aan specifieke DNA-sequenties, zogenaamde peroxisome proliferator response elements (PPRE's).
• Hierdoor worden genen geactiveerd die betrokken zijn bij de opslag van vetten, de insulinegevoeligheid en de regulatie van glucosemetabolisme.
• Verbeterde insulinegevoeligheid en glucosegebruik in vet-, spier-, en levercellen.
  • Vetweefsel neemt meer triglyceriden op uit het bloed, waardoor het niveau van vrije vetzuren in de circulatie afneemt.
  • Minder vrije vetzuren verbeteren de insulinegevoeligheid in (spier)cellen.
• Vermindering van ontstekingsreacties (die insulineresistentie veroorzaken).
  • Pioglitazon vermindert de productie van ontstekingsbevorderende cytokines zoals interleukine-6 (IL-6), die de insulinesignalering verstoren.
  • Verhoogde afgifte van adiponectine.
• Minder triglyceriden en hoger HDL-cholesterol (minder dyslipidemie).
  • Minder plasmatriglyceriden.
  • Meer HDL-cholesterol (goed cholesterol) door snellere afbraak van VLDL.
• Lichte verlaging van de bloeddruk.
• Bescherming van de nieren.
  • Minder microalbuminurie, een vroege indicator van diabetische nierziekte.

Farmacokinetiek

• 'Onset of action': 6-8 weken, aangezien gentranscriptie lang duurt.
• Metabolisering: Via de lever.

Ongewenste bijwerkingen

• Gl onrustig, hoofdpijn, duizeligheid, visusproblemen, anemie (ijzertekort) en hypoglykemie komen voor.
• Waterretentie leidt tot oedeem en gewichtstoename, en een verhoogd risico op botbreuken.

Dipeptyl peptidase-4 remmers (gliptines)

• Voorbeelden: linagliptine, sitagliptine, saxagliptine, vildagliptine.

Werkingsmechanisme

• Gliptines remmen het enzym DPP-4, dat verantwoordelijk is voor de afbraak van GLP-1 en GIP (incretinen).
• Verlengde werking van incretines.
• Verhoogde insulineproductie.
• Verlaagde glucagonafgifte.

Farmacokinetiek

• Sitagliptine: Excretie door de nieren.
• Linagliptine: Excretie in de feces (onveranderd).
• Saxagliptine: Klaring door CYP450 metabolisme in de lever.
• Vildagliptine: Klaring door CYP450-onafhankelijke hydrolyse in de lever en nieren.
• De lange 'actieduur' van DPP-4 remmers is onafhankelijk van de halfwaardetijd, doordat ze lang binden aan het doel-enzym (DPP-4).

Ongewenste bijwerkingen

• Misselijkheid, braken, dyspepsie
• Oedeem, hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid, nasopharyngitis.

Glucosidase remmer

• Voorbeeld: acarbose.

Werkingsmechanisme

• Acarbose remt a-glucosidase (hogere affiniteit voor a-glucosidase dan oligosachariden).
• Dit enzym in de dunne darm is verantwoordelijk voor de afbraak van complexe koolhydraten tot glucose.
  • Vertraagde glucoseabsorptie (niet gestopte vertering).
  • Minder scherpe stijging bloedglucose na de maaltijd.
  • Stabielere bloedglucosewaarden gedurende de dag.
• Heeft geen effect op insulineafgifte of insulinegevoeligheid.
• Minder effectief in het bereiken van glykemische controle dan andere orale DM-medicatie.

Farmacokinetiek

• Absorptie: Slechts 2% van de actieve stof bereikt de circulatie.
• Metabolisering: Inactivering in de darmen door enzymen.

Ongewenste bijwerkingen

• Winderigheid, uitzetting van de buik en diarree, dosis-gerelateerd en vaak tijdelijk.

Sodium-glucose co-transporter 2 remmers (gliflozines)

• Voorbeeld: canagliflozine, dapagliflozine.

Werkingsmechanisme

• Gliflozines blokkeren de SGLT-2 transporters in de proximale niertubuli.
  • Verminderde glucoseabsorptie in nieren. Meer glucose wordt uitgescheiden via urine.
• Geen effect op SGLT-1, dus geen effect op glucoseabsorptie in de darmen.

Farmacokinetiek

• Halfwaardetijd: 13 uur.
• Metabolisering: Via de lever.

Ongewenste bijwerkingen

• Obstipatie
• Verhoogd risico op urineweginfecties en genitale infecties
• Dorst, polyurie -> verhoogd risico op elektrolytdisbalans
• Verhoogd risico op DKA in DMT2

Medicijnen ter verhoging van de bloedsuikerspiegel

• voorbeeld: Glucagon

Werkingsmechanisme

• Glucagon bindt via G-eiwit gekoppelde signaaltransductie, activeert adenylylcyclase, wat leidt tot verhoogde productie van cyclisch AMP (cAMP), en activatie van PKA (proteïnekinase A).
• PKA activeert enzymen die glycogeen afbreken tot glucose-6-fosfaat -> omzetting tot vrije glucose.
• Snelle verhoging van bloedglucose (bij hypo's).
• Mobilisatie van energievoorraden door glycogeenafbraak en gluconeogenese.
• Verhoogde vetafbraak (lipolyse) om vetzuren als alternatieve brandstof te gebruiken.

Deze les bespreekt GLP-1 receptoragonisten zoals exenatide en liraglutide, die de GLP-1 receptor nabootsen. Ze verhogen de glucose-afhankelijke insulineafgifte en verlagen de glucagonsecretie, wat resulteert in een verlaagde bloedglucosespiegel. Dit helpt bij de behandeling van diabetes mellitus type 2.