Studiestof ZSO Behandeling van DM type 2 PDF

**Studiestof ZSO Behandeling van DM type 2** **Waller 5^de^ druk (2018) H9** ***Parenterale glucoseverlagende medicijnen*** 1. **Glucagon-like peptide 1 receptor agonisten (GLP-1 receptoragonisten)** *Voorbeelden: Exenatide, Liraglutide* *Werkingsmechanisme:* Exenatide en liraglutide zijn...

**Studiestof ZSO Behandeling van DM type 2** **Waller 5^de^ druk (2018) H9** ***Parenterale glucoseverlagende medicijnen*** 1. **Glucagon-like peptide 1 receptor agonisten (GLP-1 receptoragonisten)** *Voorbeelden: Exenatide, Liraglutide* *Werkingsmechanisme:* Exenatide en liraglutide zijn peptides die een deel van hun aminozuur-volgorde delen met het hormoon GLP-1. Ze bootsen als het ware het effect na van GLP-1 - Binding aan GLP-1 receptor van de pancreas - Verhoogde glucose-afhankelijke insuline afgifte - *Glucose afhankelijke insuline afgifte* = medicijn stimuleert de afgifte van insuline door de **β-cellen van de pancreas**, maar alleen als de bloedglucosewaarde verhoogd is! (het medicijn werkt dus alleen als het nodig is, kleinere kans op hypo's) - Verminderde glucagon secretie - Verlaging van de bloedglucosespiegel en helpt de eerste fase van de insulinerespons bij een orale glucosebelasting te herstellen (oftewel: helpt voldoende insuline af te geven na een maaltijd). - *Eerste fase van de insulinerespons bij orale glucosebelasting* = de snelle afgifte van insuline door de β-cellen van de pancreas direct na een maaltijd *Farmacokinetiek:* Exenatide en liraglutide worden gegeven via subcutane (onderhuidse) injectie +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | | **Exenatide** | **Liraglutide** | +=======================+=======================+=======================+ | Eliminatie door... | Nieren | Proteolyse | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | Halfwaardetijd | 2 uur (kort) | 11-15 uur | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ | Hoe vaak toedienen? | 2 keer per dag | Een keer per dag. | | | | Binnen 1 uur voor de | | | (Behalve | eerste maaltijd van | | | modified-release | de dag OF het | | | exenatide = zelfde | avondeten | | | als Liraglutide) | | +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ *Ongewenste bijwerkingen:* - Misselijkheid, braken, diaree, buikpijn - Verminderde eetlust en gewichtsverlies (door vertraging van de maaglediging) - Reacties op de injectieplaats ***Orale glucoseverlagende medicijnen*** 1. **Sulfonylureas (insulinesecretagogen)** *Voorbeelden*: glibenclamide, gliclazide, glimepiride, glipizide, tolbutamide *Werkingsmechanisme:* Werken door de insulinesecretie uit de β-cellen van de pancreas te stimuleren: - Binding aan de sulfonylureareceptor-1 (SUR1) - SUR1 sluit de KATP-kanalen in de β-cel - Depolarisatie van het celmembraan - Opening van Ca2+ kanalen en toename intracellulaire calciumconcentratie - Toename van zowel eerste als tweede fase insulineafgifte wordt gestimuleerd (als reactie op toename stijging bloedsuiker) De voorkeur gaat uit naar sulfonylureas met een korte werkingsduur om de kans op een hypo te minimaliseren (vooral 's nachts) - Bijv. glibenclamide heeft een lange actieduur *Farmacokinetiek:* +-----------------------------------+-----------------------------------+ | **Structuur** | Sulfonylureas lijken qua | | | structuur erg op sulfonamide | | | antimicrobials. | | | | | | Ze zijn ook zeer eiwitgebonden. | +===================================+===================================+ | **Absorptie** | Snelle absorptie (minder snel als | | | het samen met eten wordt genomen) | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | **Werkingsduur** | Vrij kort (m.u.v. glibenclamide) | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | **Halfwaardetijd** | Minder dan 10 uur | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | **Gemetaboliseerd door...** | Lever | +-----------------------------------+-----------------------------------+ - Glibenclamide heeft een langere werkingsduur omdat deze langzamer loslaat van de SUR1 receptor *Ongewenste bijwerkingen:* - Gastro-intestinaal: misselijkheid, braken, diarree, obstipatie - Hypoglycemie, met name 's nachts of bij ouderen (de medicijnen blijven ook werken bij lage bloedglucose-concentraties) - Gewichtstoename (bijna onvermijdbaar) - Hypersensitiviteitreacties (meestal in eerste 6-8 weken): huiduitslag en soms bloedziekten - Glipizide en glimepiride kunnen renale gevoeligheid voor ADH verhogen. - Waterretentie en dilutionele hyponatriëmie - Sulfonylureas (behalve glipizide) mogen niet gegeven worden aan mensen met acute porfyrie 2. **Meglitinides (kortwerkende insulinesecretagogen)** *Voorbeelden*: nateglinide, repaglinide *Werkingsmechanisme:* Het werkingsmechanisme is vergelijkbaar met die van sulfonylurea's: - Binding aan SUR1 - KATP-kanalen sluiten in β-cellen - Toename van zowel eerste als tweede fase insulineafgifte wordt gestimuleerd - Meglitinides hebben een kortere werkingsduur dan sulfonylurea's. Dit verlaagt de kans op een hypoglykemie - Nateglinide: stimuleert bijna alleen de insulineafgifte bij een stijgende bloedglucose (dus haast niet in de nuchtere toestand) *Farmacokinetiek* +-----------------------------------+-----------------------------------+ | **'Onset of action'** | Heel snel (30 minuten ofzo?) | | | | | (Hoelang duurt het voordat het | | | werkt na toediening?) | | +===================================+===================================+ | **Werkingsduur** | Kort | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | **Wanneer innemen?** | Binnen 30 minuten voor een | | | hoofdmaaltijd | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | **Halfwaardetijd** | 1-2 uur | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | **Gemetaboliseerd door...** | Lever | +-----------------------------------+-----------------------------------+ *Ongewenste bijwerkingen;* - Gastro-intestinaal: misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, obstipatie (repaglinide) - Hypersensitiviteitsreacties, netelroos - Er is MINDER kans op hypoglykemia en gewichtstoename (vergeleken met sulfonylurea's) 3. **Biguanide** *Voorbeeld*: metformine *Werkingsmechanisme:* Metformine remt de hepatische gluconeogenese door remming van het mitochondriale complex I: - Remming van mitochondriale complex I - Verlaging cellulaire energiestatus (minder ATP) - Activatie leverenzym AMPK (5'-AMP-activated protein kinase) - Regulator van vet- en glucosemetabolisme (beschermt celfuncties bij energietekort) - Actief AMPK fosforyleert enzymen en 'switcht' cellen van anabole, naar katabole activiteit (door metabole paden die ATP gebruiken uit te zetten). Resultaten: 1. Remming gluconeogenese in de lever - Hierdoor neemt de glucoseproductie af en daalt de bloedglucosespiegel - **Insulineafhankelijk: metformine werkt alleen als er al enige insulineaanwezigheid is** - Gluconeogenese wordt niet volledig uitgeschakeld -\> laag risico op hypo 2. Verbeterde insulinegevoeligheid - Verhoogde expressie en activiteit van insulinereceptoren op spier- en vetcellen -\> verbeterde glucose opname -\> lagere bloedglucose - Verhoogde activiteit van TKA (tyrosinekinase) (betrokken bij insulinesignalering) 3. Verhoogde GLP-1 secretie en synthese - GLP-1 speelt een rol bij glucose-afhankelijke insulinesecretie en remming van glucagon -\> positief effect op bloedsuikerregulatie. 4. Stimulatie vetzuuroxidatie en verminderde lipogenese - Activering AMPK -\> vetzuuroxidatieprocessen -\> afname intracellulair vet en triglyceriden in plasma -\> verminderde leververvetting *Farmacokinetiek:* **Excretie** Door de nieren (ongemetaboliseerd) ------------------------- ------------------------------------ **Halfwaardetijd** 2-4 uur **Hoe vaak toedienen?** 1 keer per dag (modified-release) *Ongewilde bijwerkingen:* - Gastro-intestinaal: anorexia, misselijkheid, smaakverandering, oncomfortabel gevoel in de buik, diaree - Deze bijwerkingen kunnen geminimaliseerd worden door lagere dosis of modified-release - Anorexia kan leiden tot gewichtsverlies, waardoor dit een goed medicijn is voor mensen met overgewicht - Verminderde vitamine B12 absorptie - Ophoping van lactaat door remming van pyruvaatmetabolisme - Vooral in situaties die leiden tot anaeroob metabolisme - Metformine mag hierom NIET gegeven worden als GFR = \