Biomarqueurs et maladies métaboliques

Introduction

• Le sujet porte sur les marqueurs biochimiques et les valeurs de référence.
• Le présentateur est le Pr Souleymane THIAM, du LBBM-FMPO.

Généralités

• Les marqueurs biochimiques permettent de diagnostiquer des pathologies métaboliques (diabète, dysthyroïdies).
• Ils sont également utiles pour évaluer les conséquences de pathologies comme l'insuffisance rénale (IR) et les malabsorptions.
• Le diagnostic rapide de l'hypoglycémie est crucial, car il s'agit d'une urgence vitale.
• Le dosage de la créatinine est important pour suivre une insuffisance rénale.
• Le bilan lipidique permet d'évaluer le risque cardiovasculaire, mais n'est pas une prédiction précise au niveau individuel.

Suivi

• Les marqueurs biochimiques sont importants pour suivre l'évolution de la maladie et l'efficacité du traitement.
• L'HbA1c suit l'évolution du diabète.
• Les anomalies électrolytiques (comme l'hypokaliémie) en présence de diurétiques nécessitent un suivi.
• Les essais cliniques évaluent l'efficacité du traitement.
• Le suivi inclut le dépistage des maladies infracliniques.
• Le test de Guthrie est utilisé pour dépister la phénylcétonurie.
• L'hypoglycémie néonatale chez les macrosomes nécessite un suivi particulier.

Définition des marqueurs biochimiques

• Les marqueurs biochimiques sont des composés présents dans les fluides biologiques des malades, mais absents chez les sujets sains.
• Une différence quantitative est observée entre les teneurs chez les malades et les sujets sains.
• Ces composés doivent présenter une différence statistique significative des teneurs avec un caractère discriminant (distinctif).

Origine des marqueurs biochimiques

• Les causes de la variation des marqueurs biochimiques peuvent être multiples:
  • Excès de synthèse ou de catabolisme d'un métabolite (ex : corps cétoniques en cas d'acidocétose diabétique).
  • Anomalie d'un transporteur membranaire (ex: glucose et insuline).
  • Altération de l'activité enzymatique (acquises ou héréditaires), menant à l'accumulation de métabolites non utilisés.
  • Utilisation de voies métaboliques accessoires.
  • Anomalie de la synthèse, maturation ou dégradation des protéines.
  • Modification des protéines par glycation ou réactions avec des métabolites réactifs.
  • Augmentation plasmatique de certaines protéines en cas de cytolyse.
  • Variations de l'osmolarité.
  • Présence de ces marqueurs dans d'autres fluides biologiques (urine, liquide céphalo-rachidien, salive).

Différents types de marqueurs

• Marqueur de risque: Ils identifient les facteurs liés à la cause d'une maladie, comme l'alcool, le tabac, les agents infectieux.
  • Souvent utilisés dans les études épidémiologiques.
• Marqueur d'exposition: Ils suivent l'exposition à des substances comme les xénobiotiques (alcool, tabac, benzène).
  • Mesure du composé et de ses produits métabolites (par exemple, cotinine avec le tabac et GGT avec l'alcool).
• Marqueur de statut nutritionnel: Ils permettent d'évaluer la présence d'un nutriment dans le corps.
  • Marqueurs directs (dosage du nutriment dans le sang) et indirects (dosage de métabolites ou d'activités enzymatiques dépendant du taux du nutriment (ex : Vitamine B12, Vitamine B9)).
• Marqueur de polymorphisme génétique: Ils identifient les variations génétiques, comme les polymorphismes nucléotidiques.
  • Distinguent l'homozygotie et l'hétérozygotie.
  • Recherche de nouvelles cibles thérapeutiques (ex: Cétuximab, KRAS).
• Marqueur diagnostique: Aident le médecin à établir un diagnostic grâce à des marqueurs rapides (aiguës) et lents (chroniques).
• Marqueur de suivi thérapeutique: Mesure l'efficacité d'un traitement grâce aux dosages biologiques de médicaments ou de leurs métabolites.
• Marqueur de pronostic: Ils permettent d'établir un score de gravité, de prédire la rapidité d'évolution et les chances de guérison, aidant à choisir le traitement approprié.

Critères et évaluation des marqueurs biologiques

• Spécificité (Sp): Probabilité qu'un test chez une personne saine donne un résultat négatif.
• Sensibilité (Se): Probabilité qu'un test chez une personne malade donne un résultat positif.
• Une valeur diagnostic idéale possède une spécificité et une sensibilité de 100%.

Limites des marqueurs biologiques

• Facteurs liés à la méthode d'analyse (manque de sensibilité et de spécificité).
• Variations biologiques (intra- et interindividuelles, alimentation, croissance, état physiologique, etc.).
• Difficultés dans le dosage, par exemple, dans les organites cellulaires.

Perspectives

• L'avancée technologique (Omics) permet une meilleure détection et séparation des composés.
  • Génomique, transcriptomique, protéomique, lipidomique, métabolomique.

Interprétation des variations des marqueurs biologiques

• Déterminer si le résultat est normal ou s'il se trouve dans l'intervalle de référence.
• Vérifier s'il est significativement différent des résultats antérieurs et compatible avec les données cliniques.

Valeurs de référence

• Elles sont utilisées pour standardiser et harmoniser la présentation des résultats.
• Elles permettent d'améliorer l'interprétation des résultats.
• Différents types de valeurs de référence existent: valeurs normales, valeurs usuelles, valeurs de référence.
• Les valeurs normales sont basées sur un sous-ensemble représentatif de la population, sans modifications de leur style de vie. Les valeurs usuelles sont obtenues sur des populations hétérogènes et les valeurs de référence reflètent l'observation ou la mesure d'une quantité sur un individu de référence.
• L'intervalle de référence est l'intervalle entre deux limites basé sur une population donnée (ex: 95% des hommes).

Transférabilité des valeurs de référence

• Le changement de méthode ou de laboratoire implique la réévaluation des valeurs.
• Les différences entre les pays et les variations génétiques peuvent affecter l'utilisation de valeurs de référence.

Variabilité des grandeurs biologiques

• Variations liées aux pré-méthodes, aux méthodes utilisées.
• Variations intra-individuelles (alimentation, croissance, état physiologique).
• Variations interindividuelles (age, sexe, grossesse).
• Facteurs affectant les analyses (ex: hormone, stress, etc.).

Variabilité biologique et Analytique

• Variabilité analytique: caractéristiques des répétitions des mesures d'un sérum de contrôle pour des mesures physiologiques.
• Variabilité biologique: moyenne des écarts types pour des mesures répétées dans un groupe de sujets sains (10 semaines d'intervalle).
• Exemples de valeurs de variabilité analytique et biologique des marqueurs.

Applications de la biochimie clinique

• Application des marqueurs biochimiques à l'aide d'une courbe ROC.
• Utilisation des variations de marqueurs pour diagnostiquer ou suivre une pathologie.
• Exemple d'application (par le biais de courbes).