BP (C1)
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Questions and Answers

Quel type de données ne fait PAS partie des 'omiques' mentionnées?

  • Données transcriptomiques
  • Données psychomiques (correct)
  • Données génomiques
  • Données protéomiques

    • Tous les stimuli entraînent toujours le même effet.

    False

    Quels types de pathologies sont associés à des maladies lysosomales?

    Des maladies très complexes avec une hétérogénéité individuelle.

    La maladie de ______ est un exemple de pathologie lysosomale.

    <p>Gaucher</p> Signup and view all the answers

    Associez les termes suivants avec leur description :

    <p>Protéomique = Étude des protéines Génomique = Analyse du matériel génétique Métabolomique = Identification des métabolites Transcriptomique = Analyse des ARN messagers</p> Signup and view all the answers

    Quel est l'objectif principal de la modélisation du métabolisme humain?

    <p>Développer des traitements pour des maladies complexes</p> Signup and view all the answers

    Les données métabolomiques sont collectées uniquement à partir de cellules humaines.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Pourquoi la prise en charge des maladies lysosomales peut-elle être retardée?

    <p>À cause de l'hétérogénéité individuelle et des signes cliniques variables.</p> Signup and view all the answers

    Quel est le rôle principal des peroxines Pex 3, Pex 16 et Pex 19?

    <p>Assemblage des vésicules membranaires et importation de protéines</p> Signup and view all the answers

    Le peptide signal PTS1 est composé de 9 acides aminés à l'extrémité N-terminale.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Quelles sont les deux voies d'importation des protéines membranaires?

    <p>Importation directe au peroxysome ou détour par le réticulum endoplasmique.</p> Signup and view all the answers

    La principale protéine impliquée dans l'importation des protéines matricielles est __________.

    <p>Pex5</p> Signup and view all the answers

    Associez chaque peroxine à sa fonction:

    <p>Pex1 = Dynamique des peroxysomes Pex5 = Reconnaissance PTS1 Pex19 = Importation des protéines membranaires Pex16 = Assembler les complexes trimériques</p> Signup and view all the answers

    Quelle peroxine est reconnue pour son rôle dans l'importation des protéines portant le signal PTS2?

    <p>Pex7</p> Signup and view all the answers

    90% des protéines matricielles comportent le signal PTS2.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Quels processus sont associés à la dynamique des peroxysomes?

    <p>Constriction, élongation, fusion, division.</p> Signup and view all the answers

    Les protéines impliquées dans l'importation des protéines matricielles sont codées par le __________.

    <p>génome nucléaire</p> Signup and view all the answers

    Associez les peroxines aux récepteurs pour les protéines matricielles:

    <p>Pex5 = Signal PTS1 Pex7 = Signal PTS2 Pex93 = Protéines membranaires Pex16 = Complexe trimérique</p> Signup and view all the answers

    Quel pourcentage des protéines matricielles possède le signal PTS2?

    <p>10%</p> Signup and view all the answers

    Les protéines membranaires contenant PTS1 suivent toujours la voie classique d'importation.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    Nommez une maladie associée aux peroxysomes.

    <p>Maladies peroxysomales.</p> Signup and view all the answers

    Le transport des protéines vers les peroxysomes requiert une interaction avec des __________.

    <p>récepteurs</p> Signup and view all the answers

    Quel processus est responsable de la biogénèse des peroxysomes?

    <p>Expansion de la membrane</p> Signup and view all the answers

    Quel est le rôle principal des peroxysomes ?

    <p>Détoxification</p> Signup and view all the answers

    Les peroxysomes contiennent de l'ADN.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Qui a réalisé la première identification des peroxysomes ?

    <p>L'équipe de Rhodin</p> Signup and view all the answers

    Les peroxysomes sont présents dans tous les types cellulaires, sauf dans les cellules qui n'ont pas de ______.

    <p>noyau</p> Signup and view all the answers

    Quelle enzyme utilise l'eau oxygénée produite par les oxydases dans les peroxysomes ?

    <p>Catalase</p> Signup and view all the answers

    Les peroxysomes se forment à partir de mitochondries.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Quels types de cellules sont particulièrement riches en peroxysomes ?

    <p>Hépatocytes et cellules épithéliales rénales</p> Signup and view all the answers

    La biogenèse des peroxysomes commence par des vésicules membranaires issues du ______.

    <p>réticulum endoplasmique</p> Signup and view all the answers

    Associez chaque type d'enzyme à son rôle dans les peroxysomes :

    <p>Oxydases = Réactions d'oxydation produisant H2O2 Catalase = Dégradation de l'eau oxygénée Déshydrogénase = Oxydation de substrats pour produire de l'énergie</p> Signup and view all the answers

    Quels gènes codent pour les peroxines qui sont essentielles à la biogenèse des peroxysomes ?

    <p>Gènes Pex</p> Signup and view all the answers

    La première caractérisation biochimique des peroxysomes a été réalisée dans les années 60.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    Quelle est la taille typique d'un peroxysome ?

    <p>Entre 0,2 et 1 micron</p> Signup and view all the answers

    Les activités enzymatiques des peroxysomes peuvent être localisées grâce à l'______.

    <p>immunocytochimie</p> Signup and view all the answers

    Quel était le principal produit de dégradation des oxydases ?

    <p>Eau oxygénée (H2O2)</p> Signup and view all the answers

    Quel est l'effet de l'absence de peroxines sur la cellule ?

    <p>Formation de peroxysomes incorrects</p> Signup and view all the answers

    Quelle protéine est impliquée dans le déplacement des peroxysomes le long des microtubules?

    <p>Pex 14</p> Signup and view all the answers

    Les peroxysomes se déplacent uniquement à l'intérieur des mitochondries.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Quel type d'acides gras sont principalement oxydés dans les peroxysomes?

    <p>les acides gras à très longue chaîne (AGTLC)</p> Signup and view all the answers

    La transformation de H2O2 par la catalase est essentielle pour __________.

    <p>la détoxification</p> Signup and view all the answers

    Associez les protéines à leur fonction relative dans la dynamique des peroxysomes.

    <p>Pex 11ß = Élongation des peroxysomes DLP1 = Fission des peroxysomes Pex 14 = Déplacement le long des microtubules Mff = Initiation de la fission</p> Signup and view all the answers

    Quelle est une fonction métabolique des peroxysomes?

    <p>Oxydation des acides gras</p> Signup and view all the answers

    Les peroxysomes peuvent interagir uniquement avec les lysosomes.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Nommer un type de réaction d'oxydation réalisée par les peroxysomes.

    <p>Oxydation de l'acide pipécolique</p> Signup and view all the answers

    Les peroxysomes génèrent de l'eau oxygénée (H2O2) lors de leur fonction d'__________.

    <p>oxydation</p> Signup and view all the answers

    Associez les métabolites aux processus dans lesquels les peroxysomes sont impliqués.

    <p>Plasmalogènes = Synthèse des éthers phospholipidiques Cholestérol = Synthèse en coopération avec le cytosol Acides gras polyinsaturés = Synthèse à longue chaîne Prostaglandines = Dégradation</p> Signup and view all the answers

    Quel est le rôle principal de la catalase dans les peroxysomes?

    <p>Détoxifier l'eau oxygénée</p> Signup and view all the answers

    Tous les tissus humains contiennent un nombre égal de peroxysomes.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Quel facteur mitochondrial est impliqué dans la fission des peroxysomes?

    <p>Mff</p> Signup and view all the answers

    La coopération entre les peroxysomes et les __________ est essentielle pour la synthèse des sels biliaires.

    <p>mitochondries</p> Signup and view all the answers

    Quel est le groupe de maladies qui concerne les défauts de biogenèse des peroxysomes?

    <p>Peroxysome Biogenesis Disorders (PBD)</p> Signup and view all the answers

    Les maladies héréditaires du métabolisme peroxysomal sont généralement moins graves lorsqu'elles se manifestent à l'âge adulte.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    Quel type de pathologie les maladies peroxysomales représentent-elles?

    <p>Pathologies de molécules complexes</p> Signup and view all the answers

    Quel est l'exemple d'une maladie résultant d'un déficit d'une seule fonction peroxysomale?

    <p>L'adrénoleucodystrophie liée à l'X</p> Signup and view all the answers

    Le groupe 2 des maladies héréditaires du métabolisme peroxysomal concerne les __________.

    <p>anomalies énergétiques</p> Signup and view all the answers

    Les maladies peroxysomales ont une cause déclenchante identifiable.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Associez chaque maladie avec son type:

    <p>Syndrome de Zellweger = Déficit dans la biogenèse des peroxysomes Acidoses lactiques congénitales = Anomalies énergétiques L'adrénoleucodystrophie liée à l'X = Déficit d'une seule fonction peroxysomale Hyperoxalurie de type I = Déficit dans le métabolisme du glyoxalate</p> Signup and view all the answers

    Quelle est la méthode principale pour confirmer un déficit en peroxysomes?

    <p>Études biochimiques fonctionnelles sur fibroblastes</p> Signup and view all the answers

    Quelle est une des caractéristiques des maladies peroxysomales?

    <p>Elles affectent toutes les voies métaboliques du peroxysome.</p> Signup and view all the answers

    L'acide phytanique est quantifié dans le plasma pour explorer la fonction de _______ .

    <p>a-oxydation</p> Signup and view all the answers

    Associez les types d'enzyme avec leur déficit associé :

    <p>C26 = β-oxydation peroxysomale Acide pristanique = Études de β-oxydation Plasmalogènes = Synthèse dans les globules rouges Acide pipécolique = Quantification des acides aminés</p> Signup and view all the answers

    Il existe un test diagnostic unique pour identifier toutes les pathologies peroxysomales.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Quelles protéines sont généralement affectées dans les désordres de la dynamique peroxysomale?

    <p>DLP1 et PEX11ß</p> Signup and view all the answers

    Quel dosage indique généralement une maladie peroxysomale?

    <p>Augmentation des acides gras à très longue chaîne</p> Signup and view all the answers

    La __________ est une maladie résultant d'un déficit dans la biogenèse des peroxysomes.

    <p>chondrodysplasie rhizomélique ponctuée</p> Signup and view all the answers

    Les globules rouges contiennent des peroxysomes.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Quel est l'objectif des investigations biochimiques dans les pathologies peroxysomales?

    <p>Explorer les conséquences des déficits des enzymes ou des peroxysomes.</p> Signup and view all the answers

    Quel groupe de maladies concerne l'accumulation de métabolites toxiques?

    <p>Maladies d'intoxication</p> Signup and view all the answers

    Les déficits de la B-oxydation concernent une seule voie métabolique et peuvent être létaux.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    Les __________ sont caractérisées par des signes cliniques hétérogènes qui s'accentuent après la naissance.

    <p>maladies peroxysomales</p> Signup and view all the answers

    Associez les groupes à leurs caractéristiques :

    <p>Groupe 1 = Maladies d'intoxication Groupe 2 = Maladies de cause énergétique Groupe 3 = Pathologies des molécules complexes Groupe 4 = Pathologies virales</p> Signup and view all the answers

    Qu'est-ce que le déficit isolé d'une fonction peroxysomale?

    <p>C'est un déficit qui affecte généralement une seule voie métabolique.</p> Signup and view all the answers

    Les __________ sont causées par des mutations génétiques touchant des enzymes ou transporteurs dans une voie métabolique.

    <p>maladies héréditaires du métabolisme</p> Signup and view all the answers

    Quelle méthode de diagnostic s'effectue le plus souvent en première intention?

    <p>Investigations biochimiques</p> Signup and view all the answers

    Associez chaque groupe de maladies avec leur description:

    <p>Groupe 1 = Maladies d'intoxication Groupe 2 = Anomalies énergétiques Groupe 3 = Déficits liés au lysosome et peroxysome</p> Signup and view all the answers

    Il existe une variété de traitements efficaces pour les maladies peroxysomales.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Quel est un exemple de maladie provoquée par un déficit en ATP?

    <p>Acidoses lactiques congénitales</p> Signup and view all the answers

    Quel est l'impact d'une anomalie du cycle de l'urée dans le groupe 1?

    <p>L'augmentation de la quantité d'urée dans le sang.</p> Signup and view all the answers

    Lors du dosage quantitatif, on s'intéresse souvent aux _______ dans le plasma.

    <p>acides aminés</p> Signup and view all the answers

    Quelle est l'une des conséquences de l'absence de plasmalogènes dans les globules rouges ?

    <p>Accumulation de très longs acides gras</p> Signup and view all the answers

    Le syndrome de Zellweger est caractérisé par un défaut de la biosynthèse des plasmalogènes.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    Quel acide s'accumule en cas de déficit d'alpha-oxydation du phytanique ?

    <p>phytanique</p> Signup and view all the answers

    Dans le syndrome de Zellweger, il y a une augmentation de l'excrétion urinaire de ______ et ______.

    <p>pipécolique, glycolate</p> Signup and view all the answers

    Quel enzyme est principalement impliquée dans la biosynthèse des peroxysomes ?

    <p>Pex 1</p> Signup and view all the answers

    Les tests de complémentation sur fibroblastes sont souvent utilisés comme première intention.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Quel est le rôle de la détoxification du glyoxylate ?

    <p>réduire l'accumulation d'oxalate</p> Signup and view all the answers

    La perte de fonction enzyme dans le syndrome de Zellweger entraîne une accumulation d'acides ______.

    <p>grasses</p> Signup and view all the answers

    Associez chaque enzyme avec sa fonction principale :

    <p>B-oxydation = Oxydation des acides gras de longue chaîne Alpha-oxydation = Oxydation de phytanique Détoxification = Élimination du glyoxylate Biosynthèse = Formation de plasmalogènes</p> Signup and view all the answers

    Quels éléments sont mesurés dans les urines pour évaluer des anomalies métaboliques ?

    <p>Acide pipécolique et oxalates</p> Signup and view all the answers

    La culture de fibroblastes pour l'étude des enzymes peroxysomales prend généralement quelques jours.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Quelle méthode est utilisée pour visualiser les peroxysomes sous microscope ?

    <p>fluorescence</p> Signup and view all the answers

    Dans le syndrome de Zellweger, on doit soupçonner un ______ pour réaliser des tests de complémentation.

    <p>déficit</p> Signup and view all the answers

    Quel est l'élément NOT associé avec le syndrome de Zellweger ?

    <p>Accumulation d'acide lactique</p> Signup and view all the answers

    Associez chaque syndrome avec sa fréquence de mutation Pex :

    <p>Pex 1 = 59% Pex 6 = 16% Pex 12 = 9% Pex 10 = &lt;3%</p> Signup and view all the answers

    Quel pourcentage des cas peut-on identifier la protéine Pex en utilisant la complémentation génétique?

    <p>70 à 80%</p> Signup and view all the answers

    Le dépistage prénatal est effectué uniquement pour le premier enfant.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Quel type d'acides gras est accumulé dans le cas de l'adrénoleucodystrophie liée à l'X?

    <p>Acides gras à très longue chaîne (AGTLC)</p> Signup and view all the answers

    La __________ est un mélange d'AG C18:1 et C22:1 qui vise à réduire les AGTLC.

    <p>Huile de Lorenzo</p> Signup and view all the answers

    Associez les types de maladies peroxysomales à leurs caractéristiques :

    <p>X-ALD = Accumulation d'AGTLC dans le plasma Maladie de Zellweger = Déficit en Pex et défaut des peroxysomes Adrenoleucodystrophie = Mutation sur le gène ABCD1 Maladie de Refsum = Accumulation d'acide phytanique</p> Signup and view all the answers

    Quelle approche est recommandée pour traiter les déficits de biogénèse des peroxysomes?

    <p>Supplémentation en DHA</p> Signup and view all the answers

    Les approches thérapeutiques pour les maladies peroxysomales sont très efficaces et curatives.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Quelle est la protéine codée par le gène ABCD1?

    <p>Transporteur ABC (ATP Binding Cassette)</p> Signup and view all the answers

    Les AGTLC s'accumulent dans __________ en raison du déficit en Pex.

    <p>les tissus</p> Signup and view all the answers

    Associez les formes cliniques de l'X-ALD à leurs descriptions :

    <p>Forme médullaire = Dégénération axonale Forme cérébrale = Neuroinflammation et démyélinisation Insuffisance surrénalienne = Peut être isolée ou associée Forme aiguë = Se développe rapidement</p> Signup and view all the answers

    Quel élément n'est pas un traitement suggéré pour les maladies peroxysomales?

    <p>Chirurgie d'urgence</p> Signup and view all the answers

    Une corrélation existe entre le génotype et le phénotype dans l'adrénoleucodystrophie.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Quelle est la principale difficulté dans le traitement des maladies peroxysomales?

    <p>L'absence de traitement curatif et la connaissance limitée de la pathophysiologie.</p> Signup and view all the answers

    Le nombre de nouveaux cas de l'adrénoleucodystrophie est d'environ 1/________ naissances.

    <p>17 000</p> Signup and view all the answers

    Associez les méthodes de diagnostic prénatal aux techniques correspondantes :

    <p>Doser les AGTLC = Villosités choriales, amniocytes cultivés Explorer la B-oxydation fonctionnelle = Rapport C24:0/C26:0 Quantifier les plasmalogènes = Villosités choriales, amniocytes Analyse génétique = Échantillon de sang fotal</p> Signup and view all the answers

    Quel est le premier coup dans l'hypothèse des trois coups concernant l'X-ALD?

    <p>Inactivation du gène ABCD1</p> Signup and view all the answers

    La neuroinflammation causée par des facteurs génétiques et environnementaux est totalement réversible.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Quels types de cellules sont impliqués dans la destruction de la myéline dans les maladies cérébrales comme l'X-ALD?

    <p>Microglie</p> Signup and view all the answers

    Le stress oxydant entraîne une __________ des lipides et une atteinte au niveau des protéines.

    <p>peroxydation</p> Signup and view all the answers

    Associez les facteurs avec leurs effets dans le contexte de l'X-ALD:

    <p>Inactivation ABCD1 = Accumulation AGTLC Stress oxydant = Diminution des défenses antioxydantes Neuroinflammation = Dysfonctionnement peroxysomal Greffe de cellules souches = Arrêt du front de démyélinisation</p> Signup and view all the answers

    Quelles cytokines sont observées en augmentation dans les tissus de patients atteints de l'X-ALD?

    <p>IL-1B</p> Signup and view all the answers

    Les macrophages d'individus atteints de l'X-ALD réagissent normalement en passant à un état pro-régénératif.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Quelle est la fonction principale des cellules de la microglie?

    <p>Éliminer les débris de myéline</p> Signup and view all the answers

    __________ est un résultat de la carbonylation protéique dans les pathologies cérébrales.

    <p>Mort cellulaire</p> Signup and view all the answers

    Quel traitement est utilisé chez les enfants atteints d'X-ALD avec lésions cérébrales débutantes?

    <p>Greffe de cellules souches hématopoïétiques</p> Signup and view all the answers

    L'augmentation des marqueurs du stress oxydant améliore la santé cellulaire.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Quels marqueurs augmentent dans les lymphoblastes de patients atteints de l'X-ALD?

    <p>Cytokines pro-inflammatoires</p> Signup and view all the answers

    Le __________ génétique lié à l'X-ALD implique l'inactivation du gène ABCD1.

    <p>risque</p> Signup and view all the answers

    Quel résultat est observé dans les souris knock-out pour le gène ABCD1?

    <p>Diminution de l'expression des gènes de la phosphorylation oxydative</p> Signup and view all the answers

    Quelle est la principale caractéristique de Leriglitazone ?

    <p>C'est un agoniste de PPARy et un inhibiteur de NF-KB</p> Signup and view all the answers

    Quel âge est le plus fréquent pour le début des formes cérébrales d'adrénoleucodystrophie chez les garçons?

    <p>5-12 ans</p> Signup and view all the answers

    Les signes cliniques des maladies peroxysomales sont généralement homogènes et prévisibles.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Une IRM cérébrale doit être réalisée chaque année chez les enfants diagnostiqués avec l'X-ALD.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Quels types d'atteintes neurologiques sont souvent observés dans les maladies liées aux péroxysomes ?

    <p>Hypotonie néonatale, crises d'épilepsie, retards d'acquisition.</p> Signup and view all the answers

    Quel est le principal critère pour le diagnostic de l'X-ALD?

    <p>Accumulation des acides gras à très longue chaîne</p> Signup and view all the answers

    La mutation de Pex1 constitue la cause la plus fréquente des _______.

    <p>PDBs</p> Signup and view all the answers

    L'insuffisance ______ est une des complications possibles chez les personnes atteintes d'X-ALD.

    <p>surrénalienne</p> Signup and view all the answers

    Associez les formes de l'X-ALD avec leur pourcentage chez les hommes adultes:

    <p>Adrénomyéloneuropathie = 60% Formes cérébrales = 10% Formes médullaires = 40% Formes d'emblée cérébrales = 8%</p> Signup and view all the answers

    Associez le codon aux effets sur la protéine :

    <p>c.2528G&gt;A(p.G843D) = Instabilité de la protéine, phénotype modéré c.2097_2098 insT(p.1700fsX41) = Perte totale de fonction, phénotype sévère</p> Signup and view all the answers

    Quel est l'impact de la température sur la biosynthèse des protéines Pex ?

    <p>À 37°C, 10% des protéines sont conformées</p> Signup and view all the answers

    Quel traitement peut retarder l'évolution d'une forme médullaire en forme cérébrale?

    <p>Greffe de cellule souche hématopoïétique</p> Signup and view all the answers

    Les femmes porteuses d'un variant pathogène du gène ABCD1 ne manifestent jamais de symptômes.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Une absence de péroxysome entraîne un bon fonctionnement de la catalase dans le cytosol.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Quel pourcentage de femmes sont des conductrices de l'X-ALD?

    <p>40%</p> Signup and view all the answers

    Quels sont les principaux organes souvent touchés par les maladies peroxysomales ?

    <p>Le foie et le système digestif.</p> Signup and view all the answers

    En cas de mutation sévère, les fibroblastes des patients montreront un marquage _______.

    <p>vert diffus</p> Signup and view all the answers

    L'atteinte des nerfs ______ est visible sous IRM chez les patients atteints d'adrénoleucodystrophie.

    <p>périphériques</p> Signup and view all the answers

    Associez les symptômes aux formes de l'X-ALD:

    <p>Forme cérébrale = Troubles cognitifs Forme médullaire = Troubles de la marche Adrénomyéloneuropathie = Paraparésies spastiques Insuffisance surrénalienne = Hypotension</p> Signup and view all the answers

    Associez les formes cliniques aux âges d'apparition :

    <p>Atteinte néonatale = Apparaît tôt dans l'âge Atteinte infantile précoce = Peut être sévère Atteinte tardive = Apparaît plus tard dans la vie</p> Signup and view all the answers

    Quel est le pourcentage de protéines Pex qui seront conformées à 30°C ?

    <p>60%</p> Signup and view all the answers

    Quel est le principal risque des formes d'emblée cérébrales d'X-ALD?

    <p>Mort en quelques années</p> Signup and view all the answers

    Les mutations PEX peuvent causer un retour en arrière dans les acquisitions motrices.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Le traitement symptomatique de l'X-ALD garantit l'arrêt de la progression de la maladie.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Quelle est la conséquence des mutations de Pex dans les modèles animaux étudiés ?

    <p>Augmentation des signes inflammatoires et phénotypes cliniques similaires à ceux observés chez l'homme.</p> Signup and view all the answers

    Quel examen est fiable à 100% chez les hommes pour le diagnostic de l'X-ALD?

    <p>Analyse des acides gras à très longue chaîne</p> Signup and view all the answers

    La maladie d'X-ALD touche principalement la ______ blanche du cerveau.

    <p>substance</p> Signup and view all the answers

    Quelle est la physiopathologie de l'X-ALD?

    <p>Perte des axones myélinisés</p> Signup and view all the answers

    À quelle température observe-t-on une perte totale de l'activité des protéines?

    <p>40°C</p> Signup and view all the answers

    La mutation conformationnelle affecte le site actif de la protéine.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Quelle activité enzymatique est mesurée pour évaluer l'état fonctionnel des peroxysomes?

    <p>B-oxydation</p> Signup and view all the answers

    À 30°C, l'activité d'oxydation pour les sujets porteurs de la mutation modérée augmente de ___%.

    <p>60</p> Signup and view all the answers

    Associez les types de mutations à leurs effets sur l'activité enzymatique:

    <p>Mutation modérée = Augmentation de l'activité à 30°C Mutation sévère = Aucune activité à 30°C Mutation conformationnelle = Augmentation d'activité possible avec un chaperon pharmacologique Mutation récessive = Transmission autosomique</p> Signup and view all the answers

    Quel effet a l'arginine en culture sur les cellules porteuses de mutations modérées?

    <p>Elle fonctionne comme un chaperon pharmacologique</p> Signup and view all the answers

    Les chaperons pharmacologiques sont des protéines.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Quel pourcentage de B-oxydation est observé chez un sujet normal?

    <p>100%</p> Signup and view all the answers

    Le deficit de biogenèse des peroxysomes est causé par une mutation de ___ chez Pex 14.

    <p>tronquée</p> Signup and view all the answers

    Quel est l'effet de la température sur Pex 14 à 37°C?

    <p>Présence en mosaïque de peroxysomes</p> Signup and view all the answers

    Le chaperon pharmacologique permet le redressement de la protéine mal conformée.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    Quelle maladie est associée à un déficit de biogenèse des peroxysomes?

    <p>BMCP (Maladies Peroxysomales)</p> Signup and view all the answers

    Les chaperons moléculaires sont des protéines qui facilitent le repliement ___ des protéines.

    <p>tridimensionnel</p> Signup and view all the answers

    Associez les facteurs à leur impact sur l'activité des protéines:

    <p>Augmentation de température = Perte totale d'activité à 40°C Chaperon pharmacologique = Restauration de l'activité Mutation sévère = Aucune activité même au changement de température Mutation modérée = Augmentation de l'activité à 30°C</p> Signup and view all the answers

    Quel a été l'effet observé lorsque la température a été diminuée pour le phénotype sévère?

    <p>Aucune modification de l'activité</p> Signup and view all the answers

    Study Notes

    Stimuli et Effets Multiples

    • Un stimulus n'entraîne pas forcément le même effet, un concept important à garder à l'esprit tout au long du cursus.
    • Ces interactions complexes se retrouvent au niveau cellulaire, tissulaire, organique et dans l'organisme entier.

    Banques de Données Intégrées

    • Les banques de données en ligne, comme www.nih.lines et www.vmh.life, fusionnent des données génomiques, protéomiques, phénotypiques et métabolomiques.
    • Ces données proviennent de cellules, de tissus, d'organes et d'organismes entiers.
    • Elles permettent de modéliser le métabolisme humain, notamment en cas de pathologie.
    • Ces modèles aident à comprendre les pathologies et à développer des traitements.
    • Les banques de données incluent des réseaux intégrés basés sur des signatures cellulaires et des biomarqueurs connus et prédictifs.

    Exemple : Modélisation du Microbiote

    • La modélisation du microbiote est accessible, car les maladies associées sont souvent métaboliques et influencées par le régime alimentaire.
    • L'intégration des données «-omiques» permet de modéliser chaque organe et sa carte métabolique.
    • L'objectif est de développer des traitements pour des maladies complexes sans traitement actuel.

    Maladie de Gaucher

    • Un exemple d'utilisation des banques de données est la maladie de Gaucher, une pathologie lysosomale.
    • La particularité des maladies lysosomales est une grande hétérogénéité individuelle, avec des signes cliniques variables même au sein d'une même famille et pour une même mutation.
    • Cette hétérogénéité retarde le diagnostic et la prise en charge par des traitements.

    Biologie Intégrative : Étapes

    • La biologie intégrative est utilisée pour comprendre l'hétérogénéité dans des pathologies comme les maladies peroxysomales.
    • Elle implique plusieurs étapes :
      • Description phénotypique (ex : hépatique)
      • Modèles animaux (souris KO, etc.)
      • Corrélation entre les gènes identifiés et les phénotypes
      • Identification des éléments clés responsables du phénotype
      • Réexamen de la littérature pour établir des hypothèses

    Rappels sur les Peroxysomes

    • Les peroxysomes sont des organites intra-cellulaires délimités par une seule membrane.
    • Présents dans tous les types cellulaires (animales et végétales) sauf les cellules sans noyau (ex : érythrocytes humains).
    • Ils sont particulièrement abondants dans les hépatocytes (foie) et les cellules épithéliales rénales (tubules rénaux).
    • Ils sont hétérogènes en taille et en forme, souvent ronds (0,2 à 1 micron), et ne possèdent pas d'ADN.

    Historique des Peroxysomes

    • 1954 : Identification ultra-structurale (microscopie électronique) par Rhodin, décrits comme de petits corps cellulaires appelés "micro-bodies."
    • Années 60 : Caractérisation biochimique par l'équipe de De Duve et coll. Identification de deux types d'enzymes :
      • Oxydases : réactions d'oxydation et production d'eau oxygénée (H2O2)
      • Catalase : utilise H2O2 produite par les oxydases, rôle de protection cellulaire et de détoxification
    • 1976 : Identification de la chaîne complète de B-oxydation dans les peroxysomes du foie de rat.

    Techniques Cytochimiques

    • Illustration de l'application des techniques de cytochimie.
    • Immunocytochimie utilisée pour localiser les activités enzymatiques des peroxysomes.
    • Marquage en fonction de l'activité métabolique dominante : catalase, oxydases.
    • Localisation de l'activité enzymatique et donc de l'organite dans la cellule.

    Biogenèse des Peroxysomes

    • Les peroxysomes sont formés à partir de vésicules membranaires préexistantes.
    • Depuis 2005 : On sait que le réticulum endoplasmique (RE) fournit ces vésicules.
    • Processus :
      • Synthèse cytosolique et importation de protéines membranaires et matricielles au niveau du peroxysome.
      • Fusion des vésicules membranaires du RE avec intervention de protéines Pex, facteurs cytosoliques et GTP.
      • Élongation, constriction et division des peroxysomes (multiplication) avec intervention de protéines Pex et lipides.

    Peroxines

    • Protéines peroxysomales essentielles à la biogenèse et à la fonction des peroxysomes.
    • Rôles :
      • Assemblage de la membrane peroxysomale
      • Importation de protéines peroxysomales (membranaires et matricielles)
      • Croissance et prolifération des peroxysomes
      • Transmission du contenu aux peroxysomes suivants

    Groupes Fonctionnels de Peroxines

    • Pex 3, Pex 16, Pex 19 : assemblage des vésicules membranaires et importation de protéines membranaires.
    • Une dizaine de protéines : importation de protéines matricielles.
    • Protéines impliquées dans la dynamique des peroxysomes : constriction, élongation, fusion et division (ex : Pex 1, DLP1, Fis1, Mff).
    • Toutes les peroxines sont codées par le génome nucléaire (plus de 30 peroxines connues).

    Signalisation des Peroxines

    • Synthèse des peroxines dans le cytosol.
    • Adressage au peroxysome par un peptide signal : PTS1 ou PTS2 (Peroxysomal Targeting Signal).
    • PTS1 : 3 derniers acides aminés en C-terminal, le plus fréquent, reconnu par Pex 5 pour les protéines matricielles et Pex 19 pour les protéines membranaires.
    • PTS2 : 9 acides aminés en N-terminal, reconnu par le complexe formé de Pex 7 et d'un corécepteur.

    Importation des Protéines Matricielles

    • Le système d'importation au peroxysome est un complexe multiprotéique différent pour les protéines membranaires et matricielles.
    • Complexe multiprotéique : Pex 1, Pex 2, Pex 5, Pex 6, Pex 7, Pex 10, Pex 12, Pex 14, Pex 16, Pex 31.
    • Processus :
      • Reconnaissance du signal PTS1 ou PTS2 par Pex 5 ou Pex 7-corécepteur respectivement.
      • Transport à la membrane du peroxysome.
      • Amarrage de la protéine à importer avec son récepteur.
      • Dissociation de la protéine du complexe et translocation dans la matrice du peroxysome.
      • Recyclage des récepteurs Pex 5 ou Pex 7.

    Importation des Protéines Membranaires

    • Voie classique :
      • Liaison entre PTS1 et Pex 19.
      • Formation du complexe [protéine à importer-Pex 19] et transport au peroxysome.
      • Amarrage au niveau de Pex 3, formation d'un complexe trimérique [protéine à importer, Pex 19, Pex 3].
      • Pex 16 peut intervenir comme récepteur du complexe trimérique.
      • Dissociation du complexe et ancrage de la protéine membranaire dans la membrane peroxysomale.
      • Recyclage de Pex 19.

    Deuxième Voie : Détour par le RE

    • Une deuxième voie existe pour les protéines membranaires porteuses de PTS1.
    • La protéine est insérée dans la membrane du réticulum endoplasmique avant d'être importée par interaction avec Pex 16.
    • Le système d'importation reste le même après l'interaction avec Pex 16.

    Importation des Protéines Membranaires avec PTS2

    • Un seul type de protéine Pex 3 chez les mammifères pour le moment.
    • L'importation se fait par interaction directe avec Pex 16.

    Interactions et Coopération des Peroxysomes avec d'autres Organites

    • Les peroxysomes interagissent avec d'autres organites cellulaires, notamment par contact membranaire.

    Interaction avec le RE

    • Rôle dans la biogenèse des peroxysomes (expansion de la membrane, passage de certaines protéines).
    • Synthèse de certains phospholipides particuliers, les étherphospholipides.

    Interaction avec la Mitochondrie

    • Coopération dans le métabolisme
      • Acides gras (oxydation)
      • ROS (Espèces réactives à l'oxygène)
    • Détoxification (glyoxylate, acide phytanique)
    • Coopération pour la division des organites (Fis1, Mff, Drp1).

    Interaction avec les Gouttelettes Lipidiques

    • Fonction de cette interaction encore non définie, mais elle existe.

    Dynamique des Peroxysomes : Déplacements

    • Les peroxysomes ne sont pas statiques et se déplacent le long des microtubules grâce à l'intervention de Pex 14 qui se lie à la tubuline.

    Dynamique des Peroxysomes : Croissance et Division

    • Élongation et constriction : Intervention de Pex 11ß.
    • Fission : Participation de protéines mitochondriales (Mff, Fis1, DLP1).
    • Croissance : se produit avant la fission des peroxysomes existants.
    • Reproduction : Les peroxysomes se reproduisent par division en deux.

    Fonctions Métaboliques des Peroxysomes chez l'Homme

    • Deux types d'enzymes principaux :
      • Oxydases : nombreuses dans la matrice peroxysomale, impliquées dans :
        • Métabolisme des lipides (oxydation des acides gras)
        • Métabolisme de certains acides aminés (catabolisme de la lysine)
      • Catalase : utilise H2O2 produite par les oxydases, rôle dans la détoxification et la protection cellulaire.

    Détail des Fonctions Métaboliques

    • Oxydation des acides gras
      • Acides gras à très longue chaîne (AGTLC) (C22, C24, C26)
      • Acide pristanique
      • Acide dicarboxylique à nombre impair de carbones
    • Fonction de synthèse
      • Étherphospholipides, inclus dans les plasmalogènes, synthétisés par le peroxysome en association avec le RE.
      • Synthèse d'intermédiaires des sels biliaires en coopération avec le cytosol, la mitochondrie et le RE.
      • Synthèse de certains acides gras polyinsaturés à longue chaîne (DHA, acide arachidonique).
      • Synthèse du cholestérol en coopération avec le cytosol, le lysosome et le RE.
    • Autres fonctions
      • Oxydation de l'acide pipécolique (voie de la lysine)
      • Dégradation des prostaglandines
      • Détoxification du glyoxylate
      • Antioxydant

    Coopération entre le Peroxysome et la Mitochondrie

    • L'oxydation des acides gras à très longue chaîne commence dans le peroxysome et se poursuit dans la mitochondrie.
    • La mitochondrie oxyde les acides gras à longue, moyenne et courte chaîne.
    • Les deux organites coopèrent pour métaboliser les acides gras.

    Pathologies Peroxysomales

    • Les altérations des fonctions métaboliques des peroxysomes peuvent entraîner des pathologies.
    • L'absence de certaines protéines Pex peut entraîner l'absence de peroxysomes et des pathologies graves.
    • Il est important de comprendre la machinerie multiprotéique d'importation des protéines matricielles.

    Conclusion

    • Les peroxysomes jouent un rôle crucial dans le métabolisme cellulaire.
    • Leur fonctionnement complexe, impliquant des interactions avec d'autres organites, est essentiel pour la santé cellulaire.
    • Les pathologies associées à des dysfonctionnements des peroxysomes soulignent l'importance de comprendre leur biogenèse, leur dynamique et leurs fonctions métaboliques.

    Maladies Héréditaires du Métabolisme Peroxysomal (MHM)

    • Les MHM sont des mutations génétiques affectant des enzymes, activateurs d'enzymes ou transporteurs dans une voie métabolique.
    • Divisées en 3 groupes :
      • Groupe 1 : Maladies d'intoxication (les plus fréquentes)
      • Groupe 2 : Anomalies énergétiques
      • Groupe 3 : Molécules complexes (lysosome, peroxysome, trafic intracellulaire, etc.)
    • Les maladies peroxysomales appartiennent au groupe 3.
    • Les MHM peroxysomales sont divisées en trois groupes :
      • Défaut de biogenèse des peroxysomes (PBD) (absence totale de peroxysome)
      • Déficit isolé d'une seule fonction peroxysomale
      • Désordres de la dynamique peroxysomale
    • Plus les signes se manifestent tôt, plus la maladie est grave.

    Les Pathologies Peroxysomales

    • Les PBDs sont toutes létales car elles affectent toutes les voies métaboliques du peroxysome.
    • Deux exemples de PBDs résultant d'un déficit total :
      • Syndrome de Zellweger
      • Chondrodysplasie rhizomélique ponctuée (RCPD)
    • Les déficits d'une seule enzyme peroxysomale affectent généralement une seule voie métabolique.
      • Exemples :
        • Adrénoleucodystrophie liée à l'X (X-ALD)
        • Maladie de Refsum adulte
        • Déficit de synthèse des plasmalogènes
        • Déficit du métabolisme du glyoxalate : l'hyperoxalurie de type I
    • Les déficits de la dynamique du peroxysome affectent la fission ou l'élongation.
      • Exemples :
        • Déficit en DLP1, protéine mitochondriale
        • Déficit en PEX11ß, protéine peroxysomale

    Stratégies Diagnostiques des Pathologies Peroxysomales

    • Il n'y a pas de test unique pour diagnostiquer les maladies peroxysomales.
    • Le diagnostic s'appuie sur une série d'éléments, incluant :
      • Orientation clinique : Signes très hétérogènes
      • Investigations biochimiques spécialisées dans les fluides biologiques
      • Etudes fonctionnelles sur fibroblastes du patient
      • Caractérisation moléculaire du déficit

    Investigations Biochimique de Première Intention

    • Le plasma :
      • Dosage des acides gras à très longue chaîne (AGTLC), comme C26, C24 ou C22, pour mesurer le déficit de la β-oxydation.
      • Dosage des intermédiaires des sels biliaires et de l'acide pristanique pour étudier la β-oxydation.
      • Dosage de l'acide phytanique pour étudier l'α-oxydation.
      • Dosage des plasmalogènes pour explorer la fonction de synthèse des peroxysomes.
      • Dosage de l'acide pipécolique pour quantifier les acides aminés.
      • Dosage de la DHA et des acides dicarboxyliques.
    • Globule rouge :
      • Quantification des plasmalogènes pour évaluer la synthèse des plasmalogènes.
    • Urine :
      • Dosage de l'acide pipécolique, des acides organiques et des sels biliaires pour explorer la glucuronoconjugaison.

    Confirmation du Déficit par Etude Biochimique sur Fibroblastes

    • Exploration des fonctions peroxysomales :
      • Mesure de l'activité enzymatique des enzymes peroxysomales.
    • Ces tests ne sont pas réalisés en première intention.
    • Ils nécessitent de fortes suspicions et prennent du temps (3 à 6 semaines).

    Caractérisation Moléculaire du Déficit

    • Test de complémentation sur fibroblastes de patients :
      • Expérience de "sauvetage" in vitro : apporter la protéine Pex suspectée mutée couplée avec un moyen de visualisation (fluorescence : GFP).
      • Permet de déterminer si la protéine Pex suspectée est effectivement déficitaire.
    • Screening des gènes Pex :
      • Séquençage direct des gènes Pex les plus fréquemment mutés : Pex 1, Pex 6, Pex 12, Pex 26, Pex 10 et Pex 22.
      • Permet d'identifier la protéine Pex en cause dans 70 à 80% des cas.

    Diagnostic Prénatal

    • Possible grâce aux progrès de la biologie moléculaire et à la gravité des maladies peroxysomales.
    • Méthodes utilisées :
      • Dosage des AGTLC
      • Exploration de la β-oxydation fonctionnelle des AGTLC
      • Quantification des plasmalogènes
      • Biologie moléculaire si la mutation d'un PEX est connue

    Approches Thérapeutiques

    • Très limitées et symptomatiques.
    • Pas de traitement curatif.

    Déficits de biogenèse en peroxysome

    • Il existe plusieurs approches pour traiter les déficits de biogénèse en peroxysome, mais leur efficacité est limitée.
    • Un régime pauvre en acides gras à très longue chaîne (AGTLC) comme l'acide phytanique peut être proposé, mais son efficacité est très modérée.
    • La supplémentation en DHA (acide gras indispensable) est également peu efficace.
    • L'huile de Lorenzo, un mélange d'acides gras C18:1 et C22:1, a montré une diminution de la synthèse des AGTLC, mais aucun effet clinique n'a été démontré.
    • La supplémentation en acides biliaires (acide cholique, acide ursodésoxycholique) semble plus efficace.
    • Des vitamines liposolubles sont également administrées.
    • La prévention et le traitement de l'hyperoxalurie sont importants.

    Adrénoleucodystrophie liée à l'X (X-ALD)

    • L'X-ALD est une maladie génétique rare qui affecte une seule fonction peroxysomale, la dégradation des AGTLC.
    • Elle est causée par des mutations du gène ABCD1, situé sur le chromosome X.
    • La protéine ABCD1 est un transporteur ABC (ATP Binding Cassette) qui transporte les AGTLC vers le peroxysome.
    • Les AGTLC s'accumulent dans les tissus en cas de mutation de ce gène.
    • La prévalence de l'X-ALD est estimée à environ 1 naissance sur 17 000.
    • Plus de 600 mutations du gène ABCD1 ont été identifiées.
    • L'X-ALD est le déficit du peroxysome le plus fréquent et la leucodystrophie monogénique la plus courante.

    Formes cliniques de l'X-ALD

    • L'X-ALD présente une hétérogénéité clinique et se manifeste sous trois formes :
      • Forme médullaire: Dégénération axonale, pouvant se transformer à tout moment en forme cérébrale. Surveillance importante par IRM, car des signes peuvent précéder les symptômes cliniques. La greffe de cellules hématopoïétiques peut retarder la forme cérébrale.
      • Forme cérébrale: Neuroinflammation et démyélinisation des hémisphères cérébraux, forme grave avec décès en quelques années.
      • Insuffisance surrénalienne: La forme la moins grave et la moins fréquente, peut être associée aux deux autres formes ou isolée. Traitement hormonal possible, mais sans effet notable sur la qualité de vie du patient.
    • Il n'existe aucune corrélation entre le génotype et le phénotype.
    • L'accumulation des AGTLC dans le plasma et les tissus est un signe caractéristique de l'X-ALD.

    Manifestations cliniques de l'X-ALD

    • Les formes cérébrales d'emblée touchent les enfants entre 5 et 12 ans, se caractérisant par des troubles cognitifs, visuels, auditifs, un syndrome pyramidal, un syndrome cérébelleux et des convulsions.
    • La forme médullaire se développe chez un tiers à deux tiers des patients dans les 10 ans, sans limite d'âge. On observe des troubles de la marche, des paraparésies spastiques et des troubles urinaires et digestifs.
    • Les formes d'emblée cérébrales chez l'adulte sont plus rares que chez les enfants.
    • L'X-ALD se caractérise par une diminution de la β-oxydation des AGTLC, conduisant à leur accumulation dans le plasma et les tissus.
    • La surveillance IRM est essentielle pour détecter les atteintes cérébrales avant l'apparition des symptômes cliniques.

    Diagnostic de l'X-ALD

    • L'accumulation des AGTLC dans le plasma est le premier élément du diagnostic de l'X-ALD.
    • La concentration des AGTLC, en particulier C26, est généralement supérieure à 1,5 μmol/L dans le plasma des patients porteurs d'une mutation du gène ABCD1.
    • Le diagnostic est fiable chez l'homme, mais peut être moins précis chez la femme, car elle est transmettrice de la maladie.
    • Les taux d'AGTLC ne sont pas corrélés à la sévérité de la maladie.

    Approches thérapeutiques de l'X-ALD

    • Les approches thérapeutiques de l'X-ALD sont limitées.
    • Le traitement hormonal suffit pour l'insuffisance surrénalienne, mais n'améliore pas significativement la qualité de vie du patient.
    • La greffe de cellules souches hématopoïétiques peut retarder l'évolution vers la forme cérébrale de l'X-ALD.
    • Des essais cliniques et précliniques sont en cours pour le développement de thérapies géniques et de greffes de cellules souches.
    • Un traitement symptomatique antidouleur et antispastique peut être administré.

    Physiopathologie de l'X-ALD

    • L'inactivation du gène ABCD1 entraîne l'accumulation des AGTLC et la diminution des plasmalogènes.
    • Le stress oxydant est une conséquence importante de l'inactivation du gène ABCD1.
    • Le stress oxydant contribue à la neuroinflammation et au dysfonctionnement peroxysomal.
    • La démyélinisation et la mort cellulaire sont les conséquences ultimes de l'X-ALD.
    • La forme médullaire de l'X-ALD est étudiée sur des modèles animaux.

    Biomarqueurs de l'X-ALD

    • L'augmentation des biomarqueurs du stress oxydant et de l'inflammation dans les lymphoblastes et les tissus cérébraux est observée chez les patients atteints d'X-ALD.
    • Les miRNAs (microARN) sont des biomarqueurs potentiels de l'X-ALD.
    • Les macrophages des patients atteints d'X-ALD sont bloqués dans un état pro-inflammatoire, empêchant l'activation anti-inflammatoire et la remyélinisation.

    Approches thérapeutiques prometteuses pour l'X-ALD

    • La thérapie cellulaire par greffe de cellules souches hématopoïétiques est une approche thérapeutique prometteuse pour l'X-ALD.
    • Le Leriglitazone, un agoniste de PPARy et un inhibiteur de NF-κB, est actuellement en essai clinique.
    • Des essais précliniques de thérapie génique sont en cours.

    Déficits de biogenèse des peroxysomes (PBD)

    • Les PBD sont une classe de maladies génétiques rares qui affectent la formation des peroxysomes.
    • Les PBD ont des signes cliniques hétérogènes et se manifestent généralement tôt dans l'enfance.
    • Les symptômes comprennent une hypotonie néonatale majeure, des crises d'épilepsie, des retards de développement, des atteintes sensorielles et des anomalies organiques.
    • Plus l'atteinte est précoce, plus la pathologie est grave.

    Physiopathologie des PBD

    • Des modèles animaux avec des gènes Pex inactivés ont permis de mieux comprendre la physiopathologie des PBD.
    • Ces modèles présentent des phénotypes cliniques et biologiques similaires à ceux observés chez l'homme.
    • La localisation cellulaire de la catalase est altérée dans les PBD.
    • La coopération entre les organites intracellulaires est affectée dans les PBD.

    Mutations Pex et PBD

    • La mutation de Pex1 est la cause la plus fréquente des PBD (59% des cas).
    • Deux mutations spécifiques de Pex1 sont fréquemment observées :
      • c.2528G>A(p.G843D): Entraîne une instabilité de la protéine et une perte partielle de sa fonction. Le phénotype résultant est modéré à l'état homozygote.
      • c.2097_2098 insT (p.1700fsX41): Conduit à un changement du cadre de lecture et une perte totale de fonction. Le phénotype résultant est sévère à l'état homozygote.

    Diagnostic des PBD

    • L'immunofluorescence est une technique utilisée pour détecter la catalase dans les fibroblastes des patients atteints de PBD.
    • L'absence de peroxysomes est observée dans les cas de PBD sévère.
    • Des mosaïques avec quelques peroxysomes fonctionnels peuvent être observées dans les cas de PBD modéré.

    Biosynthèse de PEX1 sauvage et mutant

    • La protéine PEX1 sauvage suit les règles de la synthèse protéique.
    • Dans la mutation modérée de PEX1, une petite partie des protéines PEX1 sont bien conformées et fonctionnelles.
    • La majorité des protéines PEX1 mutées ont une mauvaise conformation tridimensionnelle et sont détruites au niveau du protéasome.

    Effet de la température sur la biosynthèse d'un mutant PEX1

    • La conformation de PEX1 muté est dépendante de la température.
    • À 37°C, moins de 10% des protéines PEX1 sont correctement conformées, ce qui explique la faible présence de peroxysomes.
    • À 30°C, 60% des protéines PEX1 sont correctement conformées, ce qui augmente le nombre de peroxysomes.
    • À 40°C, la protéine PEX1 est totalement inactive et détruite.

    Mutations et activité catalase

    • L'activité catalase, un marqueur de la présence de peroxysomes, est augmentée à 30°C par rapport à 37°C dans le cas de la mutation modérée.
    • L'augmentation du nombre de peroxysomes à 30°C est observée uniquement pour la mutation modérée, pas pour les mutations sévères.

    L'effet du changement de température sur le nombre de peroxysomes

    • Un sujet normal présente une activité de β-oxydation à 100%.
    • Un sujet atteint de la mutation modérée présente une faible activité de β-oxydation.
    • Un sujet atteint de la mutation sévère ne présente aucune activité de β-oxydation.
    • En passant de 37°C à 30°C, l'activité d'oxydation augmente de 60% pour les sujets atteints de la mutation modérée, avec une augmentation du nombre de peroxysomes.
    • Il n'y a aucun effet sur les sujets porteurs de la mutation sévère.
    • À 40°C, le gain d'activité observé à 30°C est perdu pour les phénotypes modérés et sévères.

    Chaperons pharmacologiques

    • Les chaperons pharmacologiques sont des petites molécules qui permettent de "redresser" les protéines mal conformées.
    • Ils agissent uniquement sur les mutations conformationnelles (anomalie de conformation) avec une activité maintenue de la protéine si elle n'est pas détruite.
    • L'addition de 20 mM d'arginine en culture augmente l'activité de PEX1, agissant comme un chaperon pharmacologique.
    • L'arginine permet le repliement correct de la protéine mutée.

    Différences entre chaperons pharmacologiques et endogènes

    • Les chaperons pharmacologiques ne sont pas des protéines, contrairement aux chaperons endogènes (par exemple, les protéines Hsp).
    • Les chaperons endogènes aident les protéines à acquérir leur conformation correcte pendant la synthèse.
    • Si une protéine mutée a une anomalie de conformation, l'action des chaperons endogènes ne suffira pas à la corriger complètement.
    • Les chaperons pharmacologiques permettent la correction de la conformation tridimensionnelle de la protéine mutée et permettent à la majorité de la protéine de poursuivre sa synthèse.

    Mutation de PEX14 (PBD)

    • La mutation de PEX14 cause un déficit de biogenèse des peroxysomes, transmis de manière autosomique récessive.
    • La mutation PEX14 conduit à une troncature de la protéine PEX14, affectant l'importation des protéines matricielles et membranaires.
    • La maladie se manifeste par une atteinte neurologique modérée et progressive.

    Effet de la température sur la mutation PEX14

    • À 37°C, les peroxysomes sont en mosaïque (présents et absents).
    • À 40°C, PEX14 est totalement absente, ainsi que les peroxysomes.
    • L'augmentation de la température provoque la diminution de PEX14 par le biais de l'autophagie.

    L'autophagie et PEX14

    • L'autophagie est un processus de protection et de recyclage des éléments intracellulaires endommagés.
    • Dans le cas de la mutation PEX14, l'autophagie provoque une augmentation de la dégradation de PEX14.
    • Le mécanisme responsable de l'absence de peroxysomes n'est pas un défaut d'importation des protéines, mais une dégradation de PEX14 par l'autophagie.

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