Antibiotice beta-lactamice: Peniciline și Cefalosporine

Imunizarea Pasivă – Urgențe

• Se utilizează în cazuri de urgență.
• Protejează pacienții cu agamaglobulinemie de infecții piogene sau virale, mai ales respiratorii.
• Protejează persoanele nevaccinate cu risc de tetanos sau pacienții cu plăgi traumatice, arsuri, sau avort septic.
• Se intervine în gangrena gazoasă la pacienții cu plăgi traumatice.
• Se aplică la contactul cu hepatită virală B, după expunerea acută prin contactul mucoaselor cu sânge HBS pozitiv.
• Terapia include toxiinfecții și intoxicații precum difteria, tetanosul, botulismul și mușcăturile de șerpi veninoși.

Istoricul Chimioterapicelor Antiinfecțioase

• Paul Ehrlich a sintetizat salvarsanul în 1909, activ împotriva Treponema pallidum.
• Fleming a descoperit penicilina în 1929, secretată de mucegaiul Penicillium notatum.
• Utilizarea antibioticelor a dus la rezistență bacteriană în 50 de ani.
• Dezvoltarea de noi chimioterapice este o industrie costisitoare, estimată la 200 de milioane de dolari și durează aproximativ 10 ani.

Clasificarea Chimioterapicelor

• Se clasifică după acțiunea asupra microorganismelor și spectrul de acțiune.

Acțiunea Bactericidă sau Bacteriostatică

• Chimioterapicele bacteriostatice opresc înmulțirea bacteriilor, dar nu le elimină fără intervenția factorilor de rezistență.
• Chimioterapicele bactericide nu sunt eficiente fără mecanismele de rezistență ale organismului.
• Într-o populație bacteriană există tulpini persistente cu rezistență fenotipică, cu o frecvență de 1/10^6 - 1/10^8, care pot produce recidive după întreruperea chimioterapiei.
• Acțiunea statică sau cidă depinde de concentrația chimioterapicului, timpul de acțiune și specia bacteriană.

Spectrul de Acțiune

• Reprezintă totalitatea speciilor bacteriene sensibile la un chimioterapic.
• Important ca medicul să cunoască spectrul natural al antibioticelor pentru a alege corect în lipsa antibiogramei.
• Spectrul actual este mai restrâns decât cel natural din cauza apariției tulpinilor rezistente.

Mecanismul de Acțiune

• Include inhibarea peretelui celular, a acizilor nucleici și a sintezei proteice.

Farmacocinetica

• O chimioterapie este eficientă dacă atinge concentrații biologic active în focarul infecțios.
• Concentrația minimă inhibitorie (CMI) este cea mai mică concentrație care inhibă multiplicarea tulpinii bacteriene.
• Concentrația minimă bactericidă (CMB) este concentrația minimă care omoară tulpina.
• Antibioticele se administrează la intervale fixe, determinate de perioada de înjumătățire.
• Concentrația plasmatică depinde de doză, intervalul administrării, absorbția și eliminarea antibioticului.
• Eliminarea are loc prin filtrare glomerulară, secreție tubulară, ciclu enterohepatic sau metabolizare hepatică.

Efecte Nedorite ale Administrării Agenților Antimicrobieni

• Selecția microorganismelor rezistente duce la proliferarea celor rezistenți și se recomandă administrarea simultană a mai multor agenți cu moduri de acțiune diferite.
• Efectele toxice propriu-zise apar mai ales la pacienții cu probleme renale sau hepatice, gravide sau copii, și necesită stabilirea unei concentrații serice optime și urmărirea dozei totale.
• Reacțiile alergice pot fi grave, culminând cu șoc anafilactic.
• Efectele biologice modifică flora normală a organismului, ducând la infecții postantibioterapie dificil de tratat.

Rezistența Bacteriilor la Antibiotice

• Există rezistență naturală (caracter de specie, genetic determinat) și rezistență dobândită (apare la tulpini sensibile).
• Numărul tulpinilor cu rezistență dobândită este în continuă creștere.

Mecanismele Rezistenței Dobândite

• Rezistența se instalează prin mecanisme negenetice și genetice.
• Mecanismele negenetice includ inactivitatea metabolică și lipsa țintei de atac.
• Mecanismele genetice includ mutații și adaos de material genetic (transformare, transducție, conjugare și transpoziție).
• Rezistența infecțioasă se transmite prin plasmidele R.
• Factorii R se pot înmulți prin intermediul transpozonilor.
• Translocarea transpozonilor permite o diseminare rapidă a genelor de rezistență.

Suportul Biochimic al Rezistenței

• Transformarea țintelor moleculare sensibile în ținte rezistente.
• Scăderea concentrației antibioticului în celula bacteriană prin:
  • Scăderea permeabilității peretelui celular și a membranei citoplasmatice
  • Sinteza de situsuri de combinare cu antibioticul
  • Sinteza unor metaboliți antagoniști
  • Folosirea unei căi metabolice care ocolește substanța inhibată
  • Efluxul activ de antibiotic
  • Impermeabilitatea
• Inactivarea chimioterapicului prin producerea de enzime inhibitoare (beta-lactamazele, aminoglicozidazele, acetiltransferaza)
• Transformarea unei tulpini într-o populație rezistentă implică selecția tulpinilor rezistente și transmiterea lor.
• Germenii multirezistenți (MDR) sunt rezistenți la mai multe clase de agenți antimicrobieni, incluzând MRSA, VRE și tulpini multirezistente de M. tuberculosis.

Principalele Clase de Agenți Terapeutici Antibacterieni

• Inhibitorii sintezei peretelui celular, glicopeptidele și beta-lactaminele
• Beta-lactaminele inhibă sinteza peretelui celular prin legarea de enzimele din faza finală.
• Toxicitatea este redusă, dar produc frecvent alergii, culminând cu șoc anafilactic.
• Rezistența la beta-lactamine se instalează prin secreția de beta-lactamaze.
• Penicilinele naturale au un impact enorm asupra tratamentului infecțiilor, însă au dezavantaje precum inactivarea în sucul gastric, sensibilitatea la penicilinaze și lipsa de activitate asupra bacililor gram negativi.
• Penicilinele semisintetice includ peniciline rezistente la penicilinază, aminopeniciline și peniciline cu spectru larg.
• Inhibitorii de beta-lactamaze cresc activitatea penicilinelor. Acidul clavulanic, sulbactamul și tazobactamul sunt inhibitori de beta-lactamază.
• Cefalosporinele sunt beta-lactamice cu spectru larg, rezistență mai bună la beta-lactamaze și proprietăți farmacokinetice superioare.
• Cefalosporinele se clasifică în 5 generații, diferind prin spectrul de acțiune.
• Glicopeptidele (vancomicina, teicoplanina, daptomicina) au spectru îngust și acționează asupra bacteriilor gram pozitive.
• Vancomicina se administrează parenteral și este indicată în infecțiile cu bacterii gram pozitive rezistente la beta-lactamine. Oritavancinul este un glicopeptid, un derivat semisintetic de vancomicină ce acoperă spectrul bacteriilor gram pozitive, inclusiv tulpinile de MRSA, Telavancinul este un derivat tot din clasa lipoglicopeptodelor și inhibă sinteza peretelui celular dar influenteaza si membrana bacteriana

Inhibitori de sinteză

• Bacitracina este folosită local din cauza toxicității.
• Isoniazida, cicloserina și etionamida sunt folosite în tratamentul tuberculozei.
• Polimixinele (Polimixina B și colistinul) afectează membrana citoplasmatică a bacteriilor.
• Aminoglicozidele inhibă sinteza proteică și sunt clasificate în 3 generații.
• Tetraciclinele inhibă sinteza proteică și au spectru larg, dar utilizarea lor este limitată din cauza rezistenței și toxicității.
• Glycylcyclinele sunt subclasă a Tetraciclinelor, eficientă asupra multor bacterii gram pozitive și negative
• Oxazolidonele (linezolid) inhibă sinteza proteică a bacteriilor gram pozitive rezistente.
• Cloramfenicolul blochează formarea legăturilor peptidice și este foarte toxic.
• Macrolidele (eritromicina) blochează translocarea lanțului peptidic și sunt bacteriostatice sau bactericide.
• Lincosamidele (lincomicina și clindamicina) inhibă formarea legăturii peptidice și sunt bacteriostatice.
• Streptograminele inhibă sinteza proteică prin atașarea la ribozomi și sunt folosite în infecțiile ORL și respiratorii.
• Ketolidele au structură asemănătoare macrolidelor și acționează asupra bacteriilor aerobe și anaerobe.
• Acidul fusidic inhibă sinteza proteică și este folosit în infecțiile stafilococice rezistente.
• Rifamicinele inhibă sinteza ARN cu spectru larg și sunt folosite în tratamentul tuberculozei dar și cu alte micobacterii atipicee.
• Quinolone blochează ADN-giraza și sunt împărțite în quinolone de primă și a doua generație.
• Sulfamidele blochează sinteza de acid folic, fiind bacteriostatice și folosite în infecțiile urinare.

Utilizarea Chimioterapicelor Antiinfecțioase

• Toxicitatea selectivă pentru celula bacteriană, spectrul larg, activitatea bactericidă, lipsa de toxicitate, timpul lung de înjumătățire și penetrația optimă sunt calități ideale.
• Etiologia infecției, semnificația germenilor izolați și proprietățile chimioterapicului sunt factori importanți.
• Efectuarea antibiogramei este indicată ori de câte ori este posibil.
• Cunoașterea stării pacientului este esențială.
• Terapia combinată lărgește spectrul de acțiune și întârzie instalarea rezistenței.
• Terapia empirică se inițiază înaintea rezultatelor de laborator, ținând cont de alergii, vârstă, sarcină, sediul infecției și alte medicamente.

Test despre peniciline și cefalosporine, inclusiv mecanismele de acțiune, spectrul, combinațiile cu inhibitori de beta-lactamază și utilizarea clinică. Evaluează cunoștințele despre diferențele dintre generațiile de cefalosporine.