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TEMA 1 – TERAPIAS INMUNES EN CÁNCER · Cáncer El cáncer es un conjunto diverso de enfermedades mortales que es causado por una proliferación anormal e invasiva de células. El factor más importante para desarrollar cáncer es la edad, siendo los 70 años la edad media de aparición. Es la primera causa...

TEMA 1 – TERAPIAS INMUNES EN CÁNCER · Cáncer El cáncer es un conjunto diverso de enfermedades mortales que es causado por una proliferación anormal e invasiva de células. El factor más importante para desarrollar cáncer es la edad, siendo los 70 años la edad media de aparición. Es la primera causa de muerte en hombres españoles y la segunda en mujeres, siendo el cáncer colonrrectal el más prevalente. Los tumores son acumulaciones de mutaciones que causan crecimiento celular incontrolado en una célula individual, no conociéndose el número exacto de mutaciones para que se transforme una célula normal en una célula tumoral, siendo el consenso de 5-6 mutaciones. La probabilidad de que una célula se transforme en tumoral es baja por la improbabilidad de que se den mutaciones toleradas por el organismo, esto junto al requerimiento de múltiples mutaciones en una sola célula individual implica que el cáncer sea característico de personas mayores. · Factores que influyen en el riesgo de padecer cáncer Los agentes que influyen son:  Factores genéticos, existen numerosas mutaciones genéticas que predisponen a la formación de una célula tumoral. Por ejemplo personas con mutaciones en un alelo de la línea germinal de p53 (síndrome de Li-Fraumeni) presentan predisposición a desarrollar un tumor, ya que sólo requieren una mutación en el otro alelo para desarrollar cáncer.  Factores ambientales/externos, engloban los diferentes mutágenos (agentes físicos y químicos que dañan el ADN e incrementan el grado de mutación) y carcinógenos (mutágenos que incrementan el riesgo de cáncer).  Virus oncogénicos, el 15% de los tumores son provocados por virus, sobre todo virus de ADN, puesto que algunos de ellos poseen potencial de transformar células. El virus pretende que la célula a la que infecta sobreviva, de manera que al aumentar la supervivencia y división celular existe una mayor probabilidad de que se den mutaciones. Entre los virus asociados a cánceres humanos destaca el papilomavirus (causante del carcinoma de cuello de útero), ciertas cepas codifican proteínas que bloquean p53 y Rb, aumentando la supervivencia de la célula infectada y, por tanto, la predisposición a que aparezcan mutaciones y se dé cáncer; el virus de Epstein-Barr, promueve la proliferación de la célula B infectada; y el virus de la hepatitis C y B, está relacionado con la aparición de cáncer de hígado aunque no tenga capacidad de transformación maligna per sé, sino que infecta al hepatocito, lo que implica una actuación del sistema inmune para eliminar este hepatocito infectado (los linfocitos T CD8 eliminarán la célula y, por tanto, el virus), por lo que para recuperar la homeostasis tisular la célula madre prolifera y aparece un nuevo hepatocito. Este nuevo hepatocito se va a infectar y a eliminar de nuevo. Este suceso continuado implica división de la célula madre, proliferación y generación de un nuevo hepatocito, por lo que se aumenta mucho la proliferación de las células hepáticas lo que implica una mayor tasa de mutación y, por tanto, más probabilidades de desarrollar un tumor. En ese sentido, todos los virus que implican proliferación del tejido donde se encuentran conllevan la aparición de tumores. Cabe destacar la bacteria H. pylori que no tiene capacidad maligna por sí misma como el virus de la hepatitis C, sino que infecta enterocitos que son eliminados por el sistema inmune, volviendo a generarse por la célula madre nuevas células y dándose su proliferación, ocurriendo en el tiempo el mismo suceso y apareciendo tumores. Además, un tejido inflamado crónicamente presenta destrucción de las células propias del tejido, habiendo proliferación y mayor probabilidad de desarrollar un tumor. · Características propias de las células tumorales 1. 2. Señales de crecimiento autólogas. Muchas células tumorales adquieren la capacidad de sintetizar factores de crecimiento para los que son respondedoras, por lo que se da una estimulación autocrina de la proliferación (bucle de retroalimentación positiva). Ignorar señales anticrecimiento. En tejidos normales operan múltiples señales antiproliferativas para mantener la quiescencia celular y la homeostasis tisular, pero los tumores ignoran las señales inhibidoras del crecimiento mediadas por TGFβ y además lo producen en grandes cantidades al ser un potente inmunosupresor. 3. Evasión de apoptosis. Los genes reguladores de apoptosis son los primeros que aparecen mutados, como p53 o Bcl-2. Las células tumorales han de ser capaces de escapar de la muerte celular programada, siendo los primeros genes mutados los de la supervivencia celular, permitiendo adoptar mutaciones sin que la célula se muera e impidiendo la eliminación de las células tumorales en un futuro. Además, mecanismos de resistencia a la apoptosis (como la proteína survivina que hidroliza a la caspasa 3) confiere resistencia a la muerte mediada por el sistema inmune y quimioterapia (por ejemplo los linfocitos T CD8 y la quimioterapia inducen apoptosis en la célula, pero estas células tumorales sobreviven). Hay dos vías de inducir apoptosis: la extrínseca, que depende de FAS y es a través de receptores de superficie, activándose la caspasa 8; y la intrínseca/mitocondrial, donde se da la activación de la caspasa 9. Ambas rutan convergen en la caspasa 3 presente en el citosol, siendo la encargada principal de inducir la apoptosis. 4. Potencial replicativo ilimitado. La gran mayoría de tumores malignos presentan una expresión aumentada de la telomerasa. Angiogénesis sostenida. Muchos tumores incrementan la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y del factor de crecimiento de fibroblastos 1 y 2 (FGF-1/2) que son angiogénicos. VEGF además inhibe la inmunidad antitumoral a través de la inhibición de NF-κβ. También se ha visto una sobreexpresión de COX2 (Ciclooxigenasa 2), que es un quimiopreventivo que causa sobreproducción local de prostaglandina E2 que favorece la angiogénesis. COX2 también suprime la inmunidad antitumoral porque promueve respuestas Th2 e inhibe la citotoxicidad de células T. Invasión de tejidos y metástasis. El asentamiento del tumor en localizaciones distantes del tumor primario (metástasis) es la causa del 90% de las muertes por cáncer. Evasión de la respuesta inmune. Muchos tumores utilizan como factores autocrinos o paracrinos moléculas que pueden inhibir el sistema inmune, como IL-4 o IL-10 que polariza los linfocitos Th1 a Th2 e inmunosuprime, respectivamente. 5. 6. 7. · Papel del sistema inmune en la prevención del cáncer El sistema inmunológico juega al menos 3 papeles distintos en la prevención del cáncer: 1. 2. 3. Protege al huésped contra la infección viral y, por lo tanto, suprime los tumores inducidos por virus Impide el establecimiento de un ambiente inflamatorio que facilita la tumorogénesis mediante la eliminación de patógenos y la pronta resolución de la inflamación (la inflamación crónica contribuye a la tumorogénesis) Elimina células del tumor en ciertos tejidos porque las células recién transformadas a menudo co-expresan ligandos para la activación de receptores de las células del sistema inmune innato y antígenos tumorales que son reconocidos por los receptores en los linfocitos (sistema inmune adaptativo), aunque no está muy entrenado evolutivamente para reconocer células tumorales (al aparecer en edades tardías en las que antes no se sobrevivía, ya que la edad reproductiva es anterior a la aparición del cáncer, por lo que no se han seleccionado individuos que respondan mejor al cáncer) · Conceptos clave en la interacción tumor-sistema inmune Existen 4 modelos o teorías que definen distintos tipos de relaciones que pueden tener el sistema inmune y el tumor, es decir, que van a permitir explicar cómo es capaz el sistema inmune de detectar células anómalas y como es capaz el tumor de evadir la respuesta inmune. Son estos 4 conceptos: hipótesis de la señal de peligro (Danger Hypothesis), inmunovigilancia (Inmunosurveillance), inmunoedición (Immunoediting) e inmunosubversión (Inmunosubversion). - Hipótesis de la señal de peligro (Danger Hypothesis) Esta hipótesis sostiene que el sistema inmune reacciona contra el estrés de células o tejidos y no tanto contra lo no propio (extraño). Los receptores que emplea el sistema inmune innato para reconocer este daño son los DAMP. Las señales de peligro provenientes de células estresadas o muertas activan a las células presentadoras de antígenos que proporcionan a los linfocitos T la coestimulación requerida para activarlas. Las células tumorales expresan estas moléculas de estrés en su membrana, es decir, son moléculas estresadas, ya que tienen un metabolismo tan acelerado que continuamente les faltan nutrientes o están en hipoxia. También son capaces de expresar antígenos modificados y no expresar otras moléculas que deberían, lo que va a hacer que algunas células del sistema inmune puedan reconocerlas y atacarlas, sobre todo los linfocitos Tc, las células NK y los linfocitos Th1. Cabe señalar que si se desea generar una respuesta inmune mediante inmunoterapia se requieren señales de peligro potentes, siendo la forma más eficaz de romper la tolerancia aportar estas señales de peligro. - Inmunovigilancia El concepto de Inmunovigilancia del cáncer predice que el sistema inmune puede reconocer precursores de células tumorales y, en la mayoría de los casos, destruir esos precursores antes de que sean clínicamente aparentes. En ella están implicadas varias subpoblaciones linfocitarias como células NK, linfocitos NK, células Tαβ y Tγδ. Mediante la realización de un estudio en el que se introducían carcinógenos a ratones inmunodeficientes e inmunocompetentes se observó que ratones inmunodeficientes presentan un porcentaje mayor de células tumorales si se inyecta un carcinógeno frente a ratones inmunocompetentes. Esto se traduce en que el estado inmunológico de los ratones es un determinante crítico de su susceptibilidad a los tumores inducidos por carcinógenos químicos En cuanto a las evidencias de la inmunovigilancia en humanos: - Se estudiaron poblaciones inmunodeficientes o a las que se les había sometido a esta situación. Un ejemplo son personas trasplantadas, que tienen una inmunosupresión bastante alta (sobre todo de linfocitos T) y tienen mayor probabilidad de desarrollar tumores que el resto de la población. Concretamente, la inmunosupresión afecta más a los tumores inducidos por virus. - Las personas con linfocitos que presentan un grado bajo de citotoxicidad desarrollan en mayor proporción tumores a los que presentan un grado alto de citotoxicidad. Esta citotoxicidad está mediada por células NK y es espontánea por lo que no necesitan activación previa. - A veces la respuesta contra el tumor está relacionada con haber sufrido infecciones graves en la infancia. Esto se debe a que la respuesta contra diversos antígenos puede contener un antígeno propio, es decir, parece que el haber desarrollado una respuesta inmune que presenta antígenos parecidos a los propios puede generar clones que generen linfocitos memoria contra antígenos de células tumorales, dándose una respuesta antitumoral (aunque no está dirigida contra los antígenos mutados, sino que pasa un reconocimiento propio). Una respuesta contra el tumor pasa por un reconocimiento a lo propio (antígenos propios), apareciendo una enfermedad autoinmune. - Clones Un clon de células es una población de células descendientes todas ellas de una misma célula inicial. En general, estirpe celular o serie de individuos absolutamente homogéneos desde el punto de vista de su estructura genética. Los tumores son clones porque todas las células tumorales proceden de una célula madre mutada (célula de origen del tumor), pero no lo es en el sentido de la homogeneidad genética. - Célula de origen y Cáncer Stem Cell (CSC) Los tumores muestran una notable heterogeneidad en su morfología celular, índice de proliferación, las lesiones genéticas y la respuesta terapéutica. Los diferentes subtipos de cáncer reflejan una distinta célula de origen, en la medida en que el perfil de mutación genética contribuye al fenotipo tumoral y la naturaleza de la relación entre la célula de origen y la célula madre del cáncer (Cáncer Stem Cell, CSC). Por ejemplo, los tumores que proceden de células indiferenciadas proliferan más y son más agresivos, mientras que los que proceden de células más diferenciadas menos. La CÉLULA DE ORIGEN del cáncer es la célula normal que adquiere mutaciones que la convierten en tumoral, promoviendo el cáncer, mientras que la CÉLULA MADRE DEL CÁNCER (CSC) es la subpoblación celular dentro del tumor que va a mantener el crecimiento maligno. Refiere a la capacidad de una subpoblación de células del tumor para iniciar la tumorogénesis mediante auto-renovación y diferenciación, como las células madre normales, mientras que la mayoría de las células restantes son más diferenciadas y carecen de estas propiedades. Habrá subpoblaciones específicas para una función y otras con otra misión. De esta manera, se comportan igual que la célula madre de los tejidos, se divide dando a células hijas que se diferencian. No todas las células del tumor son capaces de sostener su crecimiento, sólo las células madre del tumor son las que pueden dar lugar a células tumorales. La consecuencia de esto, es que la inmunoterapia ha de estar dirigida a la célula madre del tumor, ya que si se eliminan células tumorales pero no sus células madres, se volverá a producir el tumor. De esta manera, los conceptos de célula de origen y CSC se refieren a las células que inician el cáncer y a las células que propagan el cáncer, respectivamente. En la mayoría de los casos, el fenotipo de la célula de origen puede diferir sustancialmente de fenotipo de la CSC. - Inmunoedición La inmunovigilancia es una hipótesis antigua y desechada, hablándose actualmente de inmunoedición por la elevada incidencia de cánceres en entornos inmunocompetentes. Esta hipótesis se basa en que los tumores son heterogéneos, la naturaleza genéticamente inestable de los tumores permite acumular muchos cambios genéticos adicionales y esto provoca que los tumores estén compuestos de clones celulares genéticamente heterogéneos. Lo que ocurre es que el sistema inmune intenta contener al tumor eliminando células tumorales, pero al hacerlo va a llevar a cabo una presión selectiva intratumoral a favor de las células tumorales con cambios genéticos que las convierten en resistentes a la muerte mediada por el sistema inmune (evolución intratumoral), si esto perdura en el tiempo se selecciona la población dentro del tumor que es capaz de eludir la respuesta inmune y el tumor aparece clínicamente. El sistema inmune va a tener un efecto dual, ya que va a eliminar células tumorales y por otro lado va a modular su inmunogenicidad tumoral, es decir, la capacidad que tiene ese tumor de evadir la respuesta inmune. La inmunoedición consta de tres fases: 1) Eliminación/inmunovigilancia, existen células del sistema inmune capaces de reconocer precursores tumorales y eliminarlos. 2) Equilibrio/inmunoselección, es una fase subclínica en la que el tumor no ha sido diagnosticado. En esta fase el sistema inmune intenta contener al tumor, de manera que si lo logra se elimina el tumor, pero si el tumor es capaz de resistir y no es eliminado se pasa a la siguiente fase. En caso de que el tumor no se elimine por el sistema inmune, puede deberse a que el sistema inmune se haya agotado intentando contener al tumor, porque el tumor desarrolle estrategias para evadir la respuesta inmune del huésped o porque si el tumor crece muy rápido la efectividad del sistema inmune va a ser menor a la del tumor. 3) Escape/inmunosubversión. Los tumores en ratones inmunocompetentes son cualitativamente diferentes de tumores en ratones inmunodeficientes. En este experimento se observa que efecto tiene el desarrollo de un tumor al provenir este de un ratón inmunocompetente o un ratón inmunodeficiente. Tras provocar el tumor en un ratón inmunocompetente, toman células del tumor y con estas células tumorales se infectan otros ratones que son inmunocompetentes (salvajes) y observan si crece o no tumor. Se observa que en el ratón inmunocompetente se da un crecimiento de una masa tumoral. Esto se debe a que si se ha provocado un tumor en un ratón inmunocompetente, este tumor que ha crecido ha conseguido eludir la respuesta inmune y al inyectarlo en otro ratón pues también se va a dar la elución del sistema inmune, es un tumor editado, es decir, que ha sufrido una elusión de la respuesta inmune por lo que siempre crecerá en otros ratones. En el segundo caso se han inyectado las células tumorales de ratones inmunodeficientes en ratones inmunocompetentes y en estos casos hay ratones salvajes crecen tumores, pero otros tipos de tumores inyectados en ratones salvajes no se desarrolla la masa tumoral. En el caso de los ratones inmunodeficientes, algunos tumores crecen y otros no crecen. Esto se debe a que el ratón inmunodeficiente no va haber una respuesta antitumoral y, por tanto, el tumor no va a poder seleccionar las células. De esta manera, si se inyecta el tumor sólo crece en algunos ratones porque por azar cuando se generen los tumores sean capaces de evadir la respuesta inmune y habrá otros tumores que no. Entra en juego el azar a la hora de desarrollarse el tumor, no la acción inmunológica. Cabe señalar que los ratones son genéticamente iguales, ya que si no se reconocerían las moléculas del MHC de manera muy agresiva y se eliminarían las células tumorales. · Mecanismos tumorales de evasión de la respuesta inmune Los tumores desarrollan estrategias para evadir la inmunovigilancia que resultan de la presión selectiva ejercida por el sistema inmune. Se pueden agrupar 3 tipos de estrategias:  REDUCIR LA INMUNOGENICIDAD. No todos los péptidos de una proteína o patógeno son inmunogénicos, sólo unos pocos son capaces de estimular al sistema inmune contra el antígeno. Los tumores poseen capacidad de disminuir su reconocimiento por parte del sistema inmune. La más conocida es la pérdida parcial de moléculas del MHC de clase I, de esta manera los linfocitos T CD8 y NK no los podrán eliminar. También tiene que ver con la selección, ya que de una determinada proteína sólo unos pocos péptidos son inmunogénicos (depende sobre todo de las moléculas del MHC), de manera que si hay un neoantígeno, solo una parte de él va a estar mutada y se van a seleccionar aquellas mutaciones cuyos péptidos no puedan ser alojados en moléculas del MHC. Se seleccionan estas mutaciones en los antígenos que no son capaces de estimular al sistema inmune. Es una presión selectiva a favor de las células tumorales que han sufrido mutaciones que impide que se alojen los péptidos tumorales no inmunogénicos en moléculas del MHC de clase I y que no son capaces de estimular la respuesta inmune (no actuando los linfocitos T CD8 sobre los tumores). Además, expresan un menor número de moléculas del MHC, por lo que la probabilidad de presentar antígenos es aún menor.  RESISTENCIA A LA MUERTE MEDIADA POR EL SISTEMA INMUNE. Las células tumorales evaden la apoptosis, que es el modo de muerte con el que suele atacar el sistema inmune. Si hay muchos mecanismos que evaden esta capacidad se va a evadir la eliminación de las células tumorales por el sistema inmune. Hay células tumorales que presentan una unión dañada de la perforina a la superficie de la célula tumoral, que pierden Fas o su señalización a través del receptor de Fas o incrementando los mecanismos que favorecen las proteínas antiapoptóticas. Bcl-2 (linfomas de células B) son moléculas antiapoptótica que previenen el inicio de la muerte por apoptosis. Estas proteínas se ubican en la mitocondria. Bax, en cambio, inicia la muerte por apoptosis, por lo que en función de los niveles de Bcl-2 y Bax se dará o no la apoptosis. Si hay más Bcl-2 no se entra en apoptosis, pero si hay más niveles de Bax sí se dará la apoptosis. Fas activa la caspasa 8 e impide que la célula tumoral muera por apoptosis. Todas las células tumorales poseen mecanismos de resistencia a la apoptosis y se cree que son los primeros que se mutan. Esto le confiere la capacidad de resistir a la muerte mediada por el sistema inmune y a los agentes quimioterapéuticos. En cualquier caso, son resistentes a la muerte mediada por el sistema inmune al eludir la apoptosis. La resistencia a la muerte por apoptosis les confiere resistencia a la muerte mediada por el sistema inmune y por otros mecanismos como la quimioterapia.  SUBVERSIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE. Las células tumorales son capaces de inhibir la respuesta inmune. Existen muchos mecanismos por los que se da esta estrategia, que va a generar un microentorno favorable para que el tumor crezca y no sea eliminado por el sistema inmune. Las terapias van a revertir estos mecanismos de subversión de la respuesta inmune. Hay muchos mecanismos para evadir la respuesta inmune por parte de las células tumorales, no siendo excluyentes (las células tumorales pueden emplear varios a la vez: - Disminuyen la expresión de moléculas endoteliales necesarias para la migración de los linfocitos antitumorales, de manera que si no son capaces de migrar desde la sangre a la zona tumoral nunca lo podrán eliminar. - Son capaces de inhibir el reclutamiento de poblaciones peligrosas para su supervivencia (capaces de eliminarlo) y atraer células del sistema inmune que favorezcan su crecimiento, como linfocitos T reguladores. - También aumentan la expresión de IDO, expresada por APCs y que cataboliza el triptófano, ya que a bajas concentraciones de triptófano los linfocitos T no pueden proliferar y no pueden actuar. Es el mecanismo que utiliza la placenta para impedir el rechazo inmune contra el feto. - Los tumores pueden secretar citoquinas antiinflamatorias como IL-10 y TGFβ. - Pueden expresar citoquinas que cambien la polarización de los linfocitos, pasando por ejemplo la Th1 (antitumoral) a Th2 (no eficaz contra la eliminación del tumor) o hacia T reg. - Otros tumores expresan FasL (ligado o soluble), ya que cuando los linfocitos T se activan expresan Fas y el tumor va a recibirle con FasL, de manera que la célula Th1 se va a eliminar. El Th1 intenta matar a la célula tumoral, pero esta le elimina a él. - Inducen la diferenciación hacia las células mieloides supresoras, el monocito cuando migra está no polarizado pero cuando llega al tejido al que migra depende del ambiente que se encuentra por citoquinas y contactos celulares. En un ambiente inflamatorio el monocito polariza hacia M1, que es un monocito proinflamatorio que produce citoquinas proinflamatorias y que es eficaz en la lucha contra el tumor, el cual produce citoquinas y van a polarizar a los monocitos hacia M2, que regeneran el tejido (proangiogénicos) y con capacidad supresora. Es por ello que se ha visto que es la población más importante en el tumor de crear este ambiente inmunosupresor al inhibir linfocitos Tc, NK y maduración de DC, por lo que no pueden presentar antígenos sin estimulación, dándose tolerancia contra los antígenos tumorales. - No activan DCs, haciendo que no expresen moléculas co-estimuladoras, de tal manera que se produce tolerancia hacia las células tumorales. · Clasificación de los tratamientos con medicamentos anticancerígenos - Quimioterapia: implica un gran grupo de fármacos citotóxicos que interfieren con la división celular y la síntesis de ADN. - Terapia hormonal: que consiste en medicamentos que interfieren con las señales de crecimiento a través de receptores hormonales en las células cancerosas. - Terapia dirigida (targeted therapy): que consiste en un nuevo grupo de anticuerpos y de pequeñas moléculas inhibidoras de quinasas que específicamente van dirigidas contra proteínas diana que están implicadas en las vías de señalización de crecimiento en las células cancerosas. - Inmunoterapia: su objetivo es la inducción o el aumento de respuestas inmunes anticancerígenas. · Quimioterapia y radioterapia La extirpación quirúrgica de la neoplasia es el recurso terapéutico curativo principal, siempre y cuando no haya metástasis y se pueda operar el tumor primario (la quimioterapia no cura los canceres más prevalentes cuando estos están diseminados). Es por ello que nuevos fármacos quimioterapéuticos y técnicas radioterapéuticas han prolongado la supervivencia de los pacientes. No obstante, con el coste de una alta toxicidad y considerable sufrimiento de los pacientes tratados, puesto que al compartir características comunes las células tumorales y las células sanas se eliminarán ambas por la alta toxicidad y la no especificidad. Los tumores más prevalentes no son eficaces contra la quimioterapia, en este caso alarga la supervivencia del paciente. Es muy eficaz en leucemias infantiles. La quimioterapia no erradica la mayoría de los tumores porque el metabolismo de las células tumorales es muy similar al de las células normales, por lo que se eliminan ambas (es casi imposible eliminar a todas sin matar al paciente). Al igual que ocurre en el sistema inmune, se selecciona la variante de células tumorales más resistentes al tratamiento de quimioterapia, por lo que si se cree que se ha eliminado el tumor pero recidive, será más agresivo y resistente a la quimioterapia. La falta de especificidad de la quimioterapia impide su intensificación. Se necesitan terapias más específicas contra el tumor que permitan una mayor intensidad sin matar al paciente, como la inmunoterapia. Como se ha descrito, el problema con la quimioterapia es que va a matar a muchísimas células del tumor, pero va a dejar muchas células tumorales por muy eficaz que sea. Estas células que quedan no van a ser iguales que las anteriores, sino que son más resistentes al tratamiento quimioterapéutico. Los tumores son heterogéneos, existiendo células encargadas de diversas funciones con muchas mutaciones. Lo que tiene que eliminar la quimioterapia son las células madres del cáncer (CSC), puesto que si siguen vivas el cáncer reaparecerá y será extremadamente resistente a la quimioterapia. Las CSC son las más resistentes a la quimioterapia para matarlas de manera in vitro, por lo que lo más probable es que sobrevivan células madre del tumor. Aunque la radioterapia y la quimioterapia son a menudo vistas como una estrategia que afecta exclusivamente a las células tumorales, evidencias acumuladas indican que los fármacos citotóxicos también afectan al sistema inmune y contribuyen a la regresión del tumor. Después de la quimioterapia el sistema inmune va a eliminar el resto de células tumorales, pero se ve afectado por la quimioterapia (lo inhibe). Hay una interacción entra la quimioterapia, las células tumorales y el sistema inmune. Si funciona bien debería eliminar a las células madre del tumor, también eliminando numerosas cantidades de células tumorales que al morir liberan señales de peligro. Estas señales de peligro pueden funcionar como alarma para el sistema inmune. Los tumores que crecen sin alarma son tolerados y con alarmas eliminados, por lo que al aportar estas señales de alarma se puede estimular al sistema inmune para que elimine al tumor (señales DAMPS). También liberan numerosos antígenos tumorales, lo que puede dar una respuesta inmune tumoral junto con las DAMP. Al eliminar tantas células tumorales se rompe el microentorno tumoral (mediadores solubles) producido por las células del tumor, por lo que si se eliminan se eliminará el microentorno tumoral también. Esto favorece el inicio de la respuesta inmune antitumoral. La quimioterapia puede afectar al sistema inmune, pasando de tolerar el sistema inmune a empezar de cero y que sí reconozca el tumor. No obstante, aunque el tratamiento sea muy eficaz quedan células tumorales y el sistema inmune ha de eliminarlas. La radioterapia al matar células tumorales también libera DAMP y puede iniciar una respuesta inmune antitumoral. Se vio que eliminando la metástasis se eliminaba el tumor primario en algunas personas. Esto se debe a que la radioterapia mata a células tumorales, que liberan DAMP, alteran el microentorno tumoral y se da una activación del sistema inmune contra las células tumorales de metástasis y del tumor primario por el reseteo del microentorno tumoral y del sistema inmune. Determinados agentes terapéuticos tienen efecto sobre células del sistema inmune, por ejemplo tienen un efecto mayor sobre poblaciones inhibidoras del sistema inmune. Por ejemplo la ciclofosfamina mata a los linfocitos T reg más que a otras subpoblaciones o también elimina a células mieloides supresoras, es decir, cada agente quimioterapéutico tiene efectos distintos sobre diferentes poblaciones del sistema inmune, siendo heterogénea y a favor de una respuesta inmune antitumoral. · Diferentes aproximaciones inmunoterapéuticas El concepto de inmunoterapia del cáncer surgió cuando se observó contracción e incluso desaparición del tumor tras la inyección de productos bacterianos en el tumor. El objetivo de la inmunoterapia es romper la tolerancia que tiene el sistema inmune al tumor y esperar a que sea capaz de eliminarlo. - Terapia con citoquinas Fue la primera terapia inmune que se empleó, dirigiéndose las anteriores estrategias a la célula tumoral, pero en este caso se estimula al sistema inmune, concretamente a las células citotóxicas para que se activen y sean capaces de eliminar la célula tumoral. La primera empleada fue la IL-2, cuyo efecto antitumoral se debe a su actuación sobre los linfocitos T y a las células NK. En los linfocitos T la IL-2 causa una expansión clonal y supervivencia, haciéndolos capaces de eliminar a la célula tumoral. La administración puede ser sistémica (intravenosa) o localizada (en el propio tumor). Comparado con la quimioterapia, los efectos secundarios eran mucho menores, dándose un estado similar al gripal. Se suele emplear en tumores tardíos y agresivos, sobre todo en melanomas metastásicos y cánceres de riñón, puesto que al estar tan avanzados no responden a la quimioterapia y es en ellos donde se prueba la inmunoterapia. Cabe señalar, que la IL-2 cura el cáncer en todos los ratones, siendo el porcentaje de un 10-15% de respuesta a la terapia en humanos (no quiere decir que se curen, sino que el tumor deja de avanzar y se da una disminución de la metástasis, regresando el tumor en pocas ocasiones, ya que la tasa de curación es del 3%). También se usa terapia con IFNα, siendo los resultados los mismos a la terapia con IL-2, pero no hay ningún biomarcador predictivo de la respuesta terapéutica, por lo que no se conoce en que pacientes son eficaces (ocurre en el resto de inmunoterapias). - Terapia con anticuerpos monoclonales Es la terapia más eficaz, donde al principio eran quiméricos, pero actualmente son completamente humanizados. Los anticuerpos no van dirigidos exclusivamente contra la célula tumoral, sino que entre las dianas de los anticuerpos se encuentra el bloqueo de unión de ligandos y perturbación de la señalización, otros actúan sobre el microambiente del tumor, destinándose otros a las células del sistema inmune para potenciar la respuesta inmune antitumoral. Los anticuerpos monoclonales terapéuticos en oncología de tumores sólidos no se suelen conjugar con toxinas o moléculas radiactivas, ya que por sí solos los anticuerpos son muy potentes en la respuesta opsonizadora. En el caso de tumores hematológicos, sí que se suelen conjugar el anticuerpo con alguna molécula en algunas ocasiones. Cuando el anticuerpo va dirigido hacia la célula tumoral, esta queda opsonizada, poniéndose en marcha todos los mecanismos inmunológicos que hay para eliminar los elementos opsonizados, como la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo o el complemento. De esta manera, las células tumorales o sus fragmentos quedan opsonizados y esto va a ser reconocido y fagocitado por células presentadoras de antígenos (macrófagos, principalmente) en un contexto donde va a haber una destrucción masiva de células tumorales, liberándose antígenos del tumor y aportándose señales de peligro. Esto es un buen contexto para presentar los antígenos con estimulación, lo que implica el desencadenamiento de una respuesta inmune adaptativa. Por muy efectivo que sea el tratamiento, los anticuerpos dirigidos contra células tumorales, van a quedar células del tumor que han de ser eliminadas. En cualquier caso, lo que mejor está funcionando son los anticuerpos dirigidos contra moléculas expresadas en células del sistema inmune, que han aumentado las tasas de eficacia y respuesta. En este caso, por tanto, la diana es la célula del sistema inmune siendo el objetivo acelerar, es decir, que la diana del anticuerpo sea una molécula coestimuladora que aporte señales positivas; y liberar el freno, es decir, bloquear receptores inhibidores, como anticuerpos anti-CTLA4 o anti-PDL. El objetivo es siempre estimular al sistema inmune, teniendo en cuenta todos los elementos que participan en la respuesta inmune antitumoral (célula tumoral, célula presentadora y linfocitos T). Los principales empleados son Ipilimumab, siendo su diana CTLA-4 y después hay numerosos anticuerpos dirigidos contra PD-1 y PD-L1. Nivolumab y Pembrolizumab bloquean las señales de PD-1 que son inhibidoras para el linfocito T, siendo los mejores anticuerpos que mejor funcionan. Cabe señalar las tasas de respuesta clínica de estos anticuerpos, por ejemplo en melanoma estadios 3-4: Los efectos secundarios de estos tratamientos son mejores a los de la quimioterapia. Lo habitual son efectos adversos muy tolerables, pudiendo darse en algunos casos autoinmunidad y, en general, inflamación por los linfocitos T autorreactivos, anticuerpos, aumento de citoquinas proinflamatorias o por la presencia de células en tejidos normales que pueda expresar receptores contra los que vaya dirigido el anticuerpo, generándose inflamación. No se conoce porque algunos pacientes tienen pacientes adversos y otros no. Una nueva terapia es el empleo de anticuerpos biespecíficos, cogiéndose la región variable de dos anticuerpos diferentes y se unen, por ejemplo un anticuerpo que reconoce CD3 se une a otra región variable que reconoce la célula tumoral, de manera que la célula T va a eliminar a la célula tumoral. - Terapia celular adoptiva Un método relativamente lento para tratar pacientes de una manera antígeno-especifica es la generación de células T antígenoespecíficas para una futura transferencia adoptiva. Es necesario generar un gran número, ser capaces de migrar al tumor y tener capacidad efectora (lisis y secreción de citoquinas). El objetivo es seleccionar linfocitos T antitumorales de un paciente, expandirlos in vitro y luego reinsertarlos en el paciente en gran cantidad tras haberlos activados, de manera que van a migrar hacia el tumor y lo van a eliminar. Se diferencian tres tipos:  INFUSIÓN DE CÉLULAS T AUTÓLOGAS. Estos linfocitos antitumorales se extraen del propio tumor (infiltrantes del tumor, TIL), es decir, se extrae el tumor, se disgrega, se sustraen los linfocitos y se escogen los linfocitos antitumorales al ponerlo en contacto con las células tumorales (se lisan las células tumorales y se ponen en contacto con los anticuerpos junto células presentadoras y los que migran y proliferan son los T antitumorales), después se expanden y se activan con citoquinas (no con IL-2 porque no están activados) iniciándose la estimulación con fitohemaglutinina (TCE) que son bolitas con anticuerpos antiCD3 y antiCD28 y funcionan como una APC, con el CD3 se da el contacto con el TCR y con el CD28 se da la estimulación, que junto con IL-2 se da la activación y proliferación de los linfocitos. El inconveniente de esta técnica, es que es un proceso muy largo (semanas) hasta que se genera un ejército de linfocitos T; y no hacerlo mal, es decir, requiere personal muy cualificado; y es un proceso caro. La inyección de los nuevos linfocitos T antitumorales es con IL-2, introduciéndose tanto CD8 (asesinas del tumor) como CD4 (organizadores) efectores, aunque también se añaden linfocitos CD8 y CD4 memoria, puesto que los efectores tienen vida corta y los memoria duran más tiempo. El objetivo es que infiltren el tejido, por lo que si no lo hacen no se da la respuesta antitumoral. La tasa de respuesta es de un 36%.  INFUSIÓN DE CÉLULAS T ALOGÉNICAS. Puede inducir regresión del tumor e incluso curar varios tumores hematológicos malignos. Uno de los mecanismos que subyace es el efecto injerto contra leucemia/linfoma que puede ser mediado por los linfocitos derivados del donante.  INFUSIÓN DE CÉLULAS T MODIFICADAS. La separación y expansión de linfocitos T autólogas no es posible o satisfactorio en todos los pacientes, es por ello que se emplean células T modificadas para que produzcan citoquinas, posean mayor capacidad de lisis, receptores que la activen, mayor supervivencia, se elimine la expresión de Fas, etc. Los resultados son peores que los autólogos, no obteniéndose siempre linfocitos del paciente. - Vacunación La identificación de antígenos tumorales definidos en humanos ha fomentado el desarrollo de vacunas contra el cáncer. La ventaja de los antígenos tumorales es que son propios del tumor, por lo que la respuesta va a ser antígeno específica contra las células tumorales. De esta manera, se produce una inmunidad terapéutica y protectora mediada por células T. La ventaja es la inmunoedición, ya que habrá mutaciones en estos antígenos contra los que se está diseñando la vacuna, eludiéndose la acción de las vacunas. La vacunación, al igual que la terapia celular adoptiva, requiere mucho tiempo, dinero y personal profesional. Actualmente existen diferentes aproximaciones: - Vacunas de células tumorales completas - Vacunación con péptidos - Vacunación con ADN - Vacunación basada en células dendríticas (DCs) - Vacunación mediante HSPs Teóricamente, lo mejor es la vacunación de células tumorales completas y lisados de células tumorales, empleándose también autofagosomas o cuerpos apoptóticos provenientes de la célula tumoral. También se añaden adyuvantes como es el ejemplo de GM-CSF que recluta células dendríticas y macrófagos, activándolos y dándose una respuesta inmune cotnra estos antígenos. Los resultados clínicos fueron muy bajos, alargando la respuesta pero no curando. No funcionó. En la vacunación con péptidos se trata de conocer los péptidos del tumor más inmunogénicos y utilizarlos para la vacunación. En el melanoma se emplea por ejemplo gp100, existiendo también antígenos de cáncer de mama. Siguen sin funcionar. En el mejor de los casos hacen que el tumor no progrese durante un tiempo, alargando la vida media del paciente. La vacunación con ADN se basa en la administración de plásmidos de ADN desnudos que codifican antígenos tumorales bajo el control de un promotor constitutivo activo, que serán capturados por células dendríticas, expresándose en ellas y presentándose los péptidos en moléculas de histocompatibilidad, por lo que se inicia una respuesta inmune. Tampoco funciona. La vacuna del cáncer cervical es contra el virus, no contra el tumor. La que mejor funciona es la vacunación con células dendríticas, que es la célula que inicia y mantiene la respuesta antígenoespecifica al presentar gran cantidad de antígenos a los linfocitos T, siendo la diana más importante y la que mejor funciona. El objetivo es iniciar una respuesta inmune antitumoral. Empleando solo vacunación, el tumor ya tiene establecidos unos mecanismos de evasión de la respuesta inmune muy severos, generando un microentorno de la respuesta tumoral que evade la respuesta inmune, por eso las vacunas son ineficaces. Aunque se consiga estimular al sistema inmune, se seleccionan las células del tumor que eludan la respuesta inmune, favoreciendo su desarrollo y volviendo a evadir el tumor la respuesta inmune. Lo ideal sería la vacunación en estadios tempranos. Se intenta utilizar la vacunación antes o después o durante otro tipo de tratamientos, como quimioterapia u otro tipo de inmunoterapia. Si con la quimioterapia se eliminan la mayoría de las células tumorales y se vacuna después en un entorno donde hay muchos antígenos del tumor, carga tumoral baja y mucho DAMP, la vacunación sí será efectiva, pero en un contexto de microentorno tumoral no tendrá este efecto. · Terapia génica La manipulación genética del tumor es imposible a día de hoy. Se intenta modificar a las células del sistema inmune para que puedan combatir de manera más eficaz contra el tumor. Lo que mejor funciona son las células CAR. También se puede modificar Fas, PD1, etc. En cualquier caso se intenta que la célula del sistema inmune no se muera por los mecanismos de evasión tumoral, que prolifere y sobreviva más. También se puede transfectar con moléculas de adhesión para que migre a diferentes tejidos. Los problemas son los vectores, la toxicidad y la transformación maligna. Son muy caros y requieren personal cualificado. · Terapia combinacional Pretende atacar al tumor desde distintos ángulos, ya que si se ataca con una sola estrategia el tumor la va a evadir de manera muy fácil. Funciona muy bien la utilización de quimioterapia e inmunoterapia a la vez. Una desventaja de la quimioterapia es que no es específica y se puede intensificar hasta un determinado punto, ya que se puede llegar a matar al paciente por citotoxicidad, pero si no se sobrepasan los límites es muy eficaz. La inmunoterapia se puede activar en cambio hasta cualquier límite porque es muy específica y sólo va a ir hacia el tumor, pero es poco potente por sí sola. De esta manera, si se usa la potencia de la quimioterapia y la especifidad de la inmunoterapia se tendrá una nueva estrategia muy efectiva en el ataque del tumor. Entre ellas se da una interacción que genera un entorno capaz de eliminar las células tumorales. La quimioterapia potencia la vacuna y la vacunación sensibiliza al tumor a la quimioterapia. Si se usa un anticuerpo contra la célula tumoral, la quimioterapia va a matar a casi todas las células tumorales, aportando los anticuerpos especifidad contra las pocas células tumorales que sobreviven. La quimioterapia no solo tiene efecto sobre las células del tumor, sino que también afecta a las células del sistema inmune. Existen agentes quimioterapéuticos que pueden activar a la célula dendrítica o potenciar la presentación de antígenos en un contexto de estimulación con DAMP. La ciclofosfamida puede activar a las células T y eliminar a las T reg. AntiPD1 y antiCTLA4 funcionan muy bien. La terapia celular adoptiva por sí sola pretende separar linfocitos antitumorales del paciente, expandirlos in vitro y transferirlos al paciente de nuevo. El problema es que se puede generar un ejército de linfocitos antitumorales que si se introducen de nuevo en el paciente, en el total de linfocitos de la persona estos nuevos linfocitos representa un bajísimo porcentaje del total, puesto que la mayoría están en los órganos linfoides secundarios. De esta manera, se dará una pequeña respuesta. Se intentó generar un ejército de estos linfocitos antitumorales en el propio organismo del paciente. Para ello se extraen los TIL y se separan los linfocitos T antitumorales y se expanden in vitro. Mientras al paciente se le trata con quimioterapia, que va a eliminar a muchas células tumorales y afecta a la médula ósea y a los linfocitos, eliminándolos. Una vez que el paciente está tratado y las células han expandido, estas se introducen en el paciente con gran cantidad de IL-2. Se obtiene un 25% de respuesta mixta, es decir, que las metástasis disminuyen; un 50% de respuesta objetiva, todas las metástasis disminuyen al menos hasta la mitad; y un 11,5% de respuesta completa, es decir, el tumor primario y la metástasis desaparecen. Esta estrategia funciona muy bien porque el porcentaje de linfocitos antitumorales es muy bajo y la muerte de los linfocitos del paciente tras la quimioterapia es muy elevada, existiendo pocos linfocitos en él y es en este contexto cuando se inyectan los TIL expandidos y activados. De esta manera, estos TIL en sangre van a proliferar de manera homeostática, es decir, cuando las cifras de linfocitos están disminuidas estos proliferan hasta alcanzar los niveles normales. Como la quimioterapia había matado a casi todos los linfocitos, los que proliferan homeostáticamente son principalmente linfocitos T antitumorales, que poseen un porcentaje alto de linfocitos T antitumorales y no ese bajo porcentaje. Ahora existe un ejército enorme capaz de matar a la célula tumoral. Es, por tanto, una combinación de un número muy elevado de linfocitos antitumorales, la administración de quimioterapia elimina a gran parte de las células tumorales, roto el entorno tumoral y liberar señales de peligro, eliminando células inmunosupresoras, lo que crea el contexto perfecto para que la terapia combinada funcione. En cualquier caso, se obtuvieron muy buenos resultados con esta técnica. Las desventajas es que es una terapia muy cara, requiere personal cualificado, mucho tiempo y que no se siempre se pueden obtener TIL, por lo que no se pueden usar en todos los pacientes, no se conoce la antígeno-especificidad y muchos pacientes desarrollan autoinmunidad. A pesar de todos los tratamientos de inmunoterapia, las muertes por cáncer se dan en aquellos con metástasis o que no pueden ser operados, siendo la cirugía el tratamiento más eficaz. -------------------- Las principales poblaciones que intervienen en la eliminación de las células tumorales son los linfocitos T CD8 y las NK. Vías de inducción de apoptosis: BCL2 antiapoptotico BCX proapoptotico. Tumores con mutación en p53 no hay activación de BAX y no se da la muerte por apoptosis en sus células tumorales. Si se activa la caspasa 9 hidroliza la caspasa 3 como la caspasa 8 y se da la apoptosis. Los Treg están incrementados en cáncer y disminuidas en autoinmunidad y es provocado por el tumor. El objetivo de la inmunoterapia es romper la tolerancia al tumor y generar una inmunidad antitumoral VERDAD La gran especificidad de la quimioterapia permite su intensificación. FALSO La quimioterapia es muy efectiva en los canceres más prevalentes cuando estos están diseminados FALSO -------------------------- A) Las alteraciones genéticas que subyacen a los tumores del mismo tipo son homogéneas B) Los tumores con metástasis son la causa de la mayoría de muertes por cáncer C) Las respuestas curativas espontáneas en pacientes con cáncer son debidas a un milagro D) A y B son ciertas E) Todas son ciertas Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta: A) Un tumor clínicamente aparente ha escapado a la respuesta del sistema inmune que lo tolera B) El sistema inmune es capaz de reconocer células tumorales, incluso en estadíos muy tempranos C) La inmunodeficiencia está asociada con un mayor riesgo de cáncer D) A y B son ciertas E) Todas son ciertas Evolutivamente el sistema inmune no ha sido seleccionado la eliminación eficiente de las células tumorales, puesto que antes los individuos se morían antes de que sufrieran cáncer. Se cree que reconoce células tumorales como si se tratara de células extrañas, por lo que no está entrenado evolutivamente. Un tumor clínicamente aparente ha escapado a la respuesta del sistema inmune que lo tolera, además el sistema inmune es capaz de reconocer células tumorales, incluso en estadios muy tempranos gracias a moléculas de estrés generadas por la hipoxia (no le llegan nutrientes ni oxigeno al ser de gran tamaño y haber pocos vasos sanguíneos), por falta de algunos antígenos (como moléculas de histocompatibildiad) y presencia de antígenos nuevos. El sistema inmune especifico elimina las células tumorales, principalmente NK, lifncoitos citotóxicos y Th1. La inmunodeficiencia está asociada con un mayor riesgo de cáncer, por ejemplo el SIDA, aunque no se sabe bien si el estado de inmunosupresión aumetna la tasa de cáncer pero se cree que sí. Si se elimina a la célula madre mutada se eliminarán el resto de células mutadas. Cada tumor es propio del individuo, por lo que es difícil utilizar una terapia genérica. Se pueden emplear bacterias para estimular la respuesta antitumoral al ocasionar estrés del tejido. Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta: A) El sistema inmune tiene un efecto dual: proteger al huésped y modular la inmunogenicidad tumoral. Verdad, es la inmunoedicion? B) Los tumores aparecen por mutaciones en la célula de origen del tumor. Verdad C) Cualquier célula del tumor es capaz de sostener la tumorogénesis. Falso porque son solo las células madre. D) A y B son ciertas E) Todas son ciertas Las principales poblaciones que intervienen en la eliminación de las células tumorales son los linfocitos T CD8 y las NK. Vías de inducción de apoptosis: BCL2 antiapoptotico BCX proapoptotico. Tumores con mutación en p53 no hay activación de BAX y no se da la muerte por apoptosis en sus células tumorales. Si se activa la caspasa 9 hidroliza la caspasa 3 como la caspasa 8 y se da la apoptosis. Los Treg están incrementados en cáncer y disminuidas en autoinmunidad y es provocado por el tumor. El objetivo de la inmunoterapia es romper la tolerancia al tumor y generar una inmunidad antitumoral VERDAD La gran especificidad de la quimioterapia permite su intensificación. FALSO La quimioterapia es muy efectiva en los canceres más prevalentes cuando estos están diseminados FALSO Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta: A) La inmunoterapia es mucho más sencilla y barata que las terapias convencionales para el tratamiento contra el cáncer. FALSO, es más cara y no es más sencilla (requiere personal cualificado) B) El sistema inmune juega siempre un papel imprescindible en la eliminación del tumor VERDAD C) La terapia con anticuerpos monoclonales va dirigida exclusivamente contra antígenos expresados en la superficie de las células tumorales FALSO Puede ir cotnra células del sistema inmune, microentorno tumoral, receptores, etc D) B y C son ciertas E) Todas son ciertas Los primeros itnentos para eliminar tumores fue introducir bacterias apra eliminar el tumor Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta: A) Las vacunas para el tratamiento del cáncer producen inmunidad protectora pero no terapéutica FALSO no es rpeventiva porque ya se tiene cáncer, siempre es terapéutica B) Para generar una vacuna para el tratamiento del cáncer es necesario conocer uno o varios antígenos tumorales FALSO Hay vacunas con células tumorales completas o lisados, no conociéndose los antígenos C) La vacunación basada en células dendríticas es actualmente la más prometedora de todas las estrategias VERDAD D) B y C son ciertas E) Todas son ciertas *Repaso apoptosis Absolutamente todas las células tumorales tienen mecanismos de resistencia a la muerte por apoptosis, y esto le confiere no solo la capacidad de resistir a la muerte medida por el SI, sino también resistir a los agentes quimioterapéuticos Hay dos rutas para inducir apoptosis - Vía extrínseca o receptores de muerte: muerte de la célula a través de la señalización por receptores anclados en la membrana. Se acoplan determinadas moléculas en receptores como Fas, que activan caspasa 8 que hidroliza a la caspasa 3, activándola –> muerte celular - Vía intrínseca o vía de la mitocondria: en esta vía se encuentran proteínas pro-apoptóticas (Bax) y antiapoptóticas (son aquellas que confieren resistencia a la célula como Bcl2). Estas proteínas se encuentran o bien en el citosol o bien en la membrana de la mitocondria, y actúan formando homodímeros o heterodímeros que se silencian unos a otros. En condiciones normales lo que ocurre es que: ante un daño mitocondrial, P53 se activa y activa a bax, la cual induce la muerte por apoptosis. Si no hay un daño, lo que ocurre es que se está expresando Bcl2, la cual inhibe la apoptosis. Por tanto, el balance de Bax y Bcl2 hace que la célula entre en apoptosis o no. Por tanto: o tumores que tienen afectado P53, no tienen activación de bax y no hay muerte celular. o Tambien hay tumores en los que hay bcl2 en más cantidad, lo cual provoca que aunque p53 funcione bien, la célula nunca entre en apoptosis (por Bcl2) Cuando se activan las proteínas pro apoptóticas, lo que hacen es activar la caspasa 9, que tambien hidroliza caspasa 3 y se produce la muerte celular. Conclusiones o Otra posible explicación de la inmunosubversión inducida por el tumor se basa en un argumento cuantitativo o Por la tanto, existen numerosas maneras en las que el tumor puede evadir o “paralizar” la inmunovigilancia TEMA 2 - INMUNOTERAPIA DE LA AUTOINMUNIDAD · Autoinmunidad La autoinmunidad se produce cuando el sistema inmune responde específica y agresivamente contra antígenos propios dañando los tejidos donde se encuentran. Es el precio a pagar por poseer un sistema inmune adaptativo, ya que sólo los organismos con sistema inmune antígeno-especifico contra patógenos pueden desarrollar la enfermedad. Esto queda demostrado en ratones deficientes en recombinasas, que no presentan linfocitos antígeno-específicos y no sufren autoinmunidad, pero no tienen capacidad de defensa antígeno-específica (respuesta adaptativa). En la etiología de las enfermedades autoinmunes las infecciones por patógenos son esenciales en la gran parte de los casos, aunque no se conoce bien en la mayoría de ellos. La respuesta es contra antígenos propios, pero sólo en algunas enfermedades autoinmunes se conoce cuál es el antígeno al que se responde para ocasionar daño en el propio individuo. Los tratamientos son poco eficaces. Al principio iban dirigidos a paliar los síntomas, pero no frenaban el curso evolutivo de la enfermedad; actualmente si se puede bloquear el avance de la enfermedad, pero al tratarse de enfermedades crónicas nunca se van a poder eliminar (siempre existen células memoria que van a recordar el antígeno propio contra el que responde y lo van a eliminar). · Mecanismo de tolerancia 1) TOLERANCIA CENTRAL. Se produce en los órganos linfoides primarios cuando se están desarrollando los linfocitos T y B en el timo y la médula ósea, respectivamente. 2) TOLERANCIA PERIFÉRICA. Se produce en linfocitos T y B maduros cuando están en la periferia. 3) CÉLULAS T REGULADORAS (Tregs). Se originan a nivel central (en el timo) pero actúan en la periferia, reconociendo antígenos propios. Son las células más importantes en la regulación de la tolerancia a lo propio (regulan negativamente). - Tolerancia central Ocurre en los órganos linfoides primarios, donde los linfocitos T y B fuertemente autorreactivos que reconocen antígenos propios con gran afinidad son eliminados. Los linfocitos que reconocen antígenos propios de manera débil (linfocitos débilmente autorreactivos) son inactivados (funcionalmente se vuelven anérgicos) o son reconducidos a vías de diferenciación como células reguladoras negativas (Tregs). Las enfermedades autoinmunes se deben a fracasos en la tolerancia periférica, casi nunca en la central. - Tolerancia periférica Engloba los mecanismos que evitan que los linfocitos autorreactivos se activen en periferia y se conviertan en células efectoras y memoria autoagresivas. Es por ello que se produce cuando el linfocito sale de la médula ósea y el timo y se encuentra en la periferia. Existen 3 mecanismos: - Ignorancia inmunológica por inaccesibilidad de autoantígenos. Hay antígenos invisibles al sistema inmune, por lo que se da una inaccesibilidad de autoantígenos, por ejemplo en gónadas u ojos (privilegio inmunológico). En una situación pueden entrar linfocitos que reconocen estos antígenos y darse una enfermedad autoinmune, es el ejemplo de la esclerosis. También existe un secuestro nuclear de moléculas no presentadas en moléculas de histocompatibilidad (es el caso del lupus), por lo que los antígenos nunca van a encontrarse con linfocitos que los reconozcan. En caso de que esto ocurra, surgirá la enfermedad autoinmune. - - Tolerancia pasiva o recesiva. Cuando un linfocito reconoce un antígeno propio en un contexto en el que no hay estimulación, la célula se muere por apoptosis (eliminación física) o se inactiva funcionalmente (anergia), no obstante se favorece la anergia ya que si no se emplearía mucha energía en un proceso que no sirve para nada. Tolerancia dominante, son poblaciones de linfocitos T y B que tienen capacidad de la supresión de la respuesta contra el antígeno, es decir, poseen actividad reguladora negativa/supresora. Cabe destacar que la coestimulación es necesaria para la activación del linfocito T. Todas las APCs en los órganos linfoides secundarios presentan autoantígenos en ausencia de patógenos, pero si no hay un contexto de daño o peligro estas APCs están presentando un antígeno propio sin coestimulación, lo que provoca la tolerancia de los antígenos propios. Para que se produzca una respuesta contra el antígeno debe haber una segunda señal de coestimulación. Es por ello que alteraciones en este esquema pueden desencadenar autoinmunidad. Por ejemplo cuando se es infectado por un patógeno, se están señalizando DAMP que pueden conllevar una autoinmunidad si se está dando la presentación de autoantígenos. - Células T reguladoras (Tregs) Un experimento observó el efecto de la deficiencia de las células Treg. En él se extraían células T de un ratón normal y se transferían a un ratón deficiente en células T, dándose un ratón normal con células T. En el caso de la eliminación de las células T reguladoras del total de células T, sólo se transferían células T efectoras del ratón normal al ratón deficiente en células T, lo que implica un desarrollo de la autoinmunidad y la presencia de tumores junto enfermedades inflamatorias. De esta manera, las células T reg tienen gran potencial eliminando tumores, en respuestas inflamatorias y en tolerancia de autoantígenos. En el caso de disminuir las células T y transferirlas en un ratón deficiente en células T se dará una aceptación. Los ratones NUDE son los que poseen deficiencia en la generación de epitelios como el tímico, por lo que no tienen linfocitos T. Estas células Treg se caracterizan por presentar una serie de mecanismos supresores: poseen mayor expresión de moléculas de adhesión, por lo que compiten por la unión a la célula presentadora de antígenos de una forma mucho más eficiente que el linfocito T efector; modulan la función de la APC puesto que poseen CTLA4, que tiene más afinidad por CD80 y CD86 que el CD28 de los linfocitos T efectores; los linfocitos Treg poseen graenzimas y perforinas y secretan citoquinas como IL-10 y TGFβ, de manera que pueden inhibir o eliminar a las APC. · Autorreactividad es distinto de autoinmunidad La autoinmunidad requiere autorreactividad. La autorreactividad es necesaria para que los organismos no sean fáciles de infectar por patógenos, pero ha de estar co