Werkcollege 1 PDF

Werkcollege 1 Organen De lymfoïde organen spelen een cruciale rol in het immuunsysteem en worden onderverdeeld in primaire en secundaire organen. In de primaire lymfoïde organen worden B- en T-lymfocyten gevormd, vermenigvuldigd en gematureerd. 1. Beenmerg Het beenmerg is een zacht, s...

Werkcollege 1 Organen De lymfoïde organen spelen een cruciale rol in het immuunsysteem en worden onderverdeeld in primaire en secundaire organen. In de primaire lymfoïde organen worden B- en T-lymfocyten gevormd, vermenigvuldigd en gematureerd. 1. Beenmerg Het beenmerg is een zacht, sponsachtig weefsel dat zich in de holtes van botten bevindt. Hier vindt de vorming van alle bloedcellen plaats, inclusief de voorlopers van lymfocyten (B- en T-cellen). B-cellen rijpen in het beenmerg zelf. 2. Thymus Een tweelobbig orgaan gelegen achter het borstbeen. Het is bij kinderen groot, maar krimpt naarmate men ouder wordt. T-cellen migreren vanuit het beenmerg naar de thymus om te rijpen. In de thymus leren ze om lichaamseigen cellen te onderscheiden van lichaamsvreemde stoffen. De thymus bestaat uit een cortex (buitenste laag) waar onrijpe T-cellen zich bevinden en een medulla (binnenste laag) waar rijping plaatsvindt. Secundaire lymfoïde organen filteren extracellulaire vloeistoffen op antigenen en micro-organismen. Deze organen zijn verantwoordelijk voor het activeren van lymfocyten en immuunreacties tegen antigenen die het lichaam binnendringen. 1. Lymfeklieren Hier worden antigenen uit de lymfe gefilterd en gepresenteerd aan lymfocyten om een immuunreactie te initiëren. Antigenen bereiken de lymfeklieren via de afferente lymfevaten, afkomstig van de weefsels. In de lymfeklier worden deze antigenen gevangen en gepresenteerd aan lymfocyten door antigeen-presenterende cellen, zoals dendritische cellen. De lymfeknopen bestaan uit een buitenste cortex, een paracortex en een medulla. a. Cortex: hier bevinden zich B-cellen in follikels, waar kiemcentra gevormd kunnen worden. Hier vindt B-celactivatie en differentiatie plaats. b. Paracortex: Hier zijn T-cellen dominant aanwezig, het is een belangrijke plaats voor interactie tussen T-cellen en dendritische cellen. c. Medulla bevat plasmacellen die antilichamen afscheiden en macrofagen die vreemde stoffen fagocyteren. 2. Milt De milt filtert bloed, verwijdert verouderde rode bloedcellen en activeert lymfocyten tegen antigenen die via het bloed circuleren. Antigenen komen de milt binnen via de bloedstroom.  Ze worden gefilterd door de rode pulpa en gepresenteerd aan immuuncellen in de witte pulpa. De milt bestaat uit witte pulpa (vooral lymfoïde weefsel) wat betrokken is bij de immuunrespons door het herkennen en vernietigen van pathogenen in het bloed. Ook bestaat de milt uit rode pulpa, deze heeft als belangrijkste functie de afbraak van oude en beschadigde bloedcellen. a. De witte pulpa bevat zowel B-cellen als T-cellen. B-cellen bevinden zich in follikels (primair: onrijpe lymfocyten, secundair; gematureerde lymfocyten), terwijl T-cellen rondom de centrale arteriolen (periarteriële lymfoïde schede, PALS) zijn gegroepeerd = T-zone. b. De rode pulpa filtert bloed en bevat veel macrofagen die verantwoordelijk zijn voor het verwijderen van beschadigde rode bloedcellen en vreemde stoffen. Het bestaat uit de koorden van Billroth, milt sinusoïden (= geperforeerde bloedvaten gelegen tussen de koorden) c. Marginale zone is de overgang tussen de witte en rode pulpa. 3. Mucosa-geassocieerd lymfoïde weefsel (MALT) Beschermt slijmvliezen tegen pathogenen. Het is verspreid over de slijmvliezen van onder andere de luchtwegen en het maag-darmkanaal. Voorbeelden van MALT zijn Peyerse platen (in de dunne darm), amandelen en de appendix. T- en B-cel ontwikkeling T- en B-cellen zijn cruciale componenten van het adaptieve immuunsysteem, elk met unieke functies in de herkenning van pathogenen en immuunrespons. Hun ontwikkeling, rijping, en selectieprocessen zijn streng gereguleerd om te verzekeren dat deze cellen effectief zijn en auto- immuniteit voorkomen. Tijdens de ontwikkeling van zowel T- als B-cellen zijn er belangrijke checkpoints om de defecte of auto-reactieve cellen te elimineren. T-cel ontwikkeling: 1. Productie en Migratie naar de Thymus T-cellen worden in het beenmerg geproduceerd als voorlopercellen. Door chemokinen (bijv. thymosine, thymotaxine, thymopoëtine, en andere thymusfactoren), uitgescheiden door thymuscellen, worden deze voorlopercellen via chemotaxis naar de thymus geleid. 2. TCR- en Co-receptorvorming (Dubbel-positieve T-cellen) In de thymus stimuleren de chemokinen specifieke genen in de T-cel. Deze genen coderen voor de productie van: a. RAG-1 en RAG-2 enzymen (recombinases) die VDJ-recombinatie uitvoeren, waarbij DNA-segmenten worden herschikt. Dit leidt tot TCR (T-cel receptor)-diversiteit; elke TCR wordt uniek en kan een specifiek antigeen herkennen. b. CD4 en CD8 co-receptoren: Deze eiwitten worden geproduceerd en verschijnen op het membraan van de T-cel. De T-cellen worden in dit stadium dubbel-positief genoemd omdat ze zowel CD4 als CD8 co- receptoren hebben, naast de TCR. 3. Positieve Selectie (Cortex van de Thymus)  Doel: Selectie van T-cellen die in staat zijn MHC-moleculen (MHC-I en MHC-II) met matige affiniteit te herkennen. Mechanisme: a. Een thymuscel biedt MHC-moleculen (MHC-I en MHC-II) aan, die proberen te binden aan de TCR op de dubbel-positieve T-cel. b. Als de TCR matig bindt aan een van de MHC-moleculen (MHC-I met CD8 of MHC-II met CD4), overleeft de T-cel en gaat deze verder in de ontwikkeling. c. Als de TCR geen enkele binding met MHC-moleculen aangaat, zal de T-cel apoptose ondergaan via het Fas-FasL-systeem; het Fas-ligand (FasL) van thymuscellen bindt aan de Fas-receptor (doodsreceptor) op de T-cel. Resultaat: De overlevende T-cellen hebben een functionele TCR die MHC kan herkennen. Dit proces heet positieve selectie. 4. Negatieve Selectie (Medulla van de Thymus) Doel: Eliminatie van T-cellen die te sterk reageren op lichaamseigen antigenen, wat het risico op auto-immuniteit vermindert. Mechanisme: a. In de medulla presenteren thymuscellen lichaamseigen antigenen op hun MHC- moleculen aan de T-cellen. b. Als de TCR van een T-cel te sterk bindt aan dit lichaamseigen antigeen, wordt de T-cel gemarkeerd voor apoptose via het Fas-FasL-systeem. c. T-cellen die niet sterk reageren op zelf-antigenen overleven dit proces en gaan verder naar de laatste fase. Resultaat: Dit proces, bekend als negatieve selectie, voorkomt dat T-cellen die mogelijk auto- immuunreacties kunnen veroorzaken het lichaam ingaan. 5. Differentiatie naar CD4+ of CD8+ T-cellen Single-positive T-cellen: In deze fase ondergaan T-cellen de keuze tussen CD4+ en CD8+ status, afhankelijk van de co-receptorinteractie: a. T-cellen die eerder interactie hadden met MHC-I downreguleren hun CD4-eiwit en worden CD8+ cytotoxische T-cellen. b. T-cellen die eerder interactie hadden met MHC-II downreguleren hun CD8-eiwit en worden CD4+ T-helpercellen. c. De TCR blijft in beide gevallen aanwezig op de cellen. 6. Migratie naar Secundaire Lymfoïde Organen De functionele, volwassen T-cellen verlaten de thymus en migreren naar de secundaire lymfoïde organen (zoals lymfeklieren, milt, en MALT). In deze organen staan ze klaar om een adaptieve immuunreactie te initiëren wanneer ze worden geactiveerd door specifieke antigenen die overeenkomen met hun TCR. “Positief mag, Negatief niet, en uiteindelijk een CD4 of CD8 in de periferie ziet!" Positief mag: Bij positieve selectie mogen alleen de T-cellen overleven die matig (niet te sterk of te zwak) kunnen binden aan lichaamseigen MHC. Denk aan "positief" als een "OK" teken: deze cellen mogen verder. Negatief niet: Bij negatieve selectie mogen T-cellen die te sterk binden aan lichaamseigen antigenen niet door, omdat ze mogelijk auto-immuunreacties zouden veroorzaken. "Negatief" = "Nee".  CD4 of CD8 in de periferie ziet: Na selectie volgt differentiatie waarin de cellen hun specifieke rol aannemen als CD4+ of CD8+ T-cellen. Ze verlaten de thymus en zijn klaar om hun taak in de periferie (buiten de thymus) te vervullen. B-celontwikkeling: 1. Productie en Rijping van B-cellen in het Beenmerg B-cellen worden geproduceerd en ondergaan hun vroege ontwikkeling in het beenmerg. Net als bij T-cellen ondergaan B-cellen in het beenmerg een proces van VDJ-recombinatie, waarbij het DNA herschikt wordt door de enzymen RAG-1 en RAG-2. Dit leidt tot de vorming van een unieke B-celreceptor (BCR) die specifiek kan binden aan een bepaald antigeen. Na de herschikking van de zware en lichte ketens van de BCR verschijnt een functionele BCR op het membraan van de B-cel. Hierdoor wordt elke B-cel specifiek voor een uniek antigeen. 2. Negatieve Selectie (Centrale Tolerantie in het Beenmerg) Doel: Eliminatie van B-cellen die sterk reageren op lichaamseigen antigenen, wat het risico op auto-immuniteit vermindert. a. In het beenmerg worden B-cellen blootgesteld aan lichaamseigen antigenen. B-cellen die sterk binden aan lichaamseigen antigenen, ondergaan een van de volgende processen: i. Receptor editing: De B-cel kan proberen haar receptoren aan te passen (door opnieuw te herschikken) zodat ze niet langer zelfreactief is. ii. Anergie: Als de B-cel blijft reageren op lichaamseigen antigenen, wordt ze in een inactieve staat gebracht en kan ze geen immuunrespons meer opstarten. iii. Apoptose: Zelfreactieve B-cellen die niet succesvol kunnen veranderen, ondergaan geprogrammeerde celdood om te voorkomen dat ze auto- immuunreacties veroorzaken. Resultaat: Dit proces heet negatieve selectie en zorgt ervoor dat zelfreactieve B-cellen worden geëlimineerd of aangepast. 3. Positieve Selectie en Overleving in het Perifere Bloed Positieve selectie voor B-cellen werkt iets anders dan bij T-cellen. B-cellen ondergaan geen MHC-afhankelijke selectie zoals T-cellen, omdat ze antigenen direct herkennen zonder tussenkomst van MHC. a. Na negatieve selectie komen rijpe, maar naïeve B-cellen die zelftolerantie hebben doorstaan in de perifere bloedbaan terecht. Om te overleven en functioneel te blijven, moeten B-cellen signalen ontvangen via hun BCR of cytokinen uit de omgeving in secundaire lymfoïde organen. Resultaat: Alleen B-cellen die deze signalen ontvangen, overleven en blijven klaar voor activatie. 4. Differentiatie naar Functionele B-cellen in Secundaire Lymfoïde Organen Naïeve B-cellen migreren naar secundaire lymfoïde organen (zoals lymfeklieren, milt en MALT) en wachten daar op activatie door het juiste antigeen. Bij blootstelling aan hun specifieke antigeen ondergaan B-cellen verdere activatie en differentiatie. Dit proces vereist vaak hulp van T-helpercellen (CD4+ T-cellen). Geactiveerde B-cellen kunnen differentiëren in: a. Plasmacellen: Deze produceren antilichamen specifiek gericht tegen het antigeen. b. Geheugen-B-cellen: Deze zorgen voor langdurige immuniteit en kunnen snel reageren bij hernieuwde blootstelling aan hetzelfde antigeen.  5. Functies na Differentiatie a. Plasmacellen zorgen voor de productie van antilichamen die de pathogenen neutraliseren. b. Geheugen-B-cellen blijven in het lichaam en kunnen bij een volgende infectie snel antilichamen produceren, wat zorgt voor een snellere en effectievere immuunreactie. “Negatief eruit, Positief vooruit, en in de knoop gaat het er echt uit!” Negatief eruit: Bij negatieve selectie worden zelfreactieve B-cellen in het beenmerg geëlimineerd; cellen die op eigen antigenen reageren worden eruit gehaald. Positief vooruit: In de periferie gaan alleen B-cellen met de juiste overlevingssignalen vooruit en blijven paraat. In de knoop gaat het er echt uit: In de lymfeknoop komen B-cellen hun antigeen tegen en worden ze geactiveerd, zodat ze als plasmacellen en geheugencellen krachtig bijdragen aan de immuunreactie. Centrale tolerantie omvat positieve en negatieve selectie in de thymus en het beenmerg, en voorkomt dat zelfreactieve T- en B-cellen in de bloedbaan terechtkomen. Perifere tolerantie is echter een aanvullende veiligheidslaag die ervoor zorgt dat zelfreactieve cellen die centrale tolerantie hebben overleefd, in de periferie worden gecontroleerd. Dit gebeurt door processen zoals: Anergie: Zelfreactieve cellen worden inactief. Regulatoire T-cellen (Tregs): Deze onderdrukken zelfreactieve cellen en bevorderen tolerantie. Apoptose: Zelfreactieve cellen in de periferie kunnen alsnog geprogrammeerde celdood ondergaan. Soorten naïeve lymfocyten: 1. CD8+ T-cellen: Cytotoxische T-cellen die geïnfecteerde of tumorcellen doden door het herkennen van antigenen gepresenteerd door MHC-I. 2. CD4+ T-cellen: T-helpercellen die andere immuuncellen (zoals B-cellen en macrofagen) helpen. Ze herkennen antigenen gepresenteerd door MHC-II. 3. Regulatoire T-cellen (Tregs): Onderdrukken ongewenste immuunreacties en handhaven zelftolerantie. 4. Naïeve B-cellen: Circuleren door het bloed en perifere lymfoïde organen. Wanneer ze een specifiek antigeen tegenkomen, worden ze geactiveerd en differentiëren ze in plasmacellen of geheugen-B-cellen. Antigeen presentatie Antigeenpresentatie is een cruciaal proces in het immuunsysteem waarbij antigenen (vreemde eiwitten) aan T-cellen worden getoond om een immuunrespons te activeren. Dit proces wordt uitgevoerd door gespecialiseerde cellen die bekend staan als antigeen-presenterende cellen (APC's). APC's presenteren antigenen via MHC-moleculen (Major Histocompatibility Complex) aan T-cellen. APC's in ons lichaam zijn: 1. Dendritische cellen (DCs): Dit zijn de belangrijkste en meest efficiënte APC's. Ze kunnen zowel MHC-I als MHC-II moleculen presenteren en zijn zeer effectief in het activeren van naïeve T-cellen. Dendritische cellen zijn het meest effectief omdat ze zowel in perifere weefsels als in lymfoïde organen zitten, waar ze een breed scala aan antigenen kunnen verzamelen en presenteren. 2. Macrofagen: Fagocyteren pathogenen en presenteren antigenen via MHC-II aan T- helpercellen (CD4+). 3. B-cellen: Presenteren antigenen via MHC-II aan CD4+ T-helpercellen en worden zelf geactiveerd voor antilichaamproductie. APC's gebruiken pattern recognition receptors (PRRs) om pathogenen te herkennen door hun pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). De belangrijkste PRR-families zijn: 1. Toll-like receptoren (TLR's): Herkennen verschillende PAMPs, zoals bacteriële lipopolysachariden (TLR4), virale RNA (TLR3), en bacteriële DNA (TLR9). Deze receptoren activeren signaleringsroutes die leiden tot de expressie van pro-inflammatoire cytokines. 2. NOD-like receptoren (NLR's): Zitten in het cytoplasma en detecteren bacteriële componenten die in de cel terechtkomen. Ze zijn ook betrokken bij het vormen van inflammasomen. 3. Cytosolische DNA-sensoren: Herkennen vreemd DNA in het cytoplasma, zoals het cGAS- STING pad, dat reageert op viraal of bacterieel DNA. 4. RIG-I-like receptoren (RLR's): Detecteren viraal RNA in het cytoplasma en activeren antivirale reacties door interferonproductie. 5. C-type lectinereceptoren (CLR's): Herkennen suikermoleculen op pathogenen, zoals schimmels, en induceren een immuunrespons. MHC-I presenteert intracellulaire antigenen (zoals virale of tumorantigenen) en bindt peptiden van 8-10 aminozuren lang. Deze worden herkend door CD8+ cytotoxische T- cellen. Route: Eiwitten in de cel worden door het proteasoom afgebroken tot peptiden. Deze peptiden worden via het TAP-transporteiwit in het endoplasmatisch reticulum (ER) gebracht. In het ER worden de peptiden geladen op MHC-I moleculen. Het complex van MHC-I en peptide wordt naar het celoppervlak gebracht om te worden herkend door CD8+ T-cellen. MHC-II presenteert extracellulaire antigenen (zoals bacteriën, parasieten of schimmels) en bindt peptiden van 13-25 aminozuren lang. Deze worden herkend door CD4+ T-helpercellen. Route: Extracellulaire antigenen worden via fagocytose of endocytose opgenomen in een endosoom. Het antigeen wordt in het endosoom afgebroken tot peptiden. Tegelijkertijd worden MHC-II moleculen geproduceerd in het ER en komen ze in het endosoom terecht. In het endosoom wordt het invariante keten (dat de bindingsplaats van MHC-II blokkeert in het ER) verwijderd en wordt het peptide geladen op MHC-II. Het MHC-II-peptidecomplex wordt naar het celoppervlak getransporteerd om te worden herkend door CD4+ T-cellen. Antigeen herkenning Antigeenherkenning is een fundamenteel proces voor de adaptieve immuniteit, waarbij B- en T- cellen elk op een unieke manier antigenen herkennen en een immuunrespons op gang brengen. Beide celtypes gebruiken specifieke receptoren die tijdens hun ontwikkeling worden gegenereerd via VDJ-segment recombinatie, een proces dat zorgt voor enorme diversiteit in antigeenherkenning. B-cellen herkennen vrije antigenen (losse eiwitten, koolhydraten, virussen of bacteriën) direct via hun B-celreceptor (BCR), die bij activatie verandert in antilichamen. BCR's kunnen antigenen in hun natuurlijke vorm herkennen zonder dat ze verwerkt hoeven te worden door andere cellen. T-cellen daarentegen herkennen verwerkte antigenen die worden gepresenteerd door MHC- moleculen op antigeen-presenterende cellen (APC's). De T-celreceptor (TCR) bindt alleen aan antigeenfragmenten die via MHC-I (voor CD8+ T-cellen) of MHC-II (voor CD4+ T-helpercellen) worden gepresenteerd. De TCR herkent alleen korte peptiden (afkomstig van antigenen) die op MHC- moleculen worden gepresenteerd. Voor T-cellen is de verwerking van antigenen door APC's essentieel om ze te kunnen herkennen De diversiteit van de BCR's en TCR's ontstaat door een uniek genetisch proces dat bekend staat als VDJ-recombinatie. Dit mechanisme zorgt ervoor dat miljoenen verschillende antigeenreceptoren kunnen worden gevormd uit een beperkt aantal genen. Tijdens de ontwikkeling van B- en T-cellen worden de genen die coderen voor de receptoren willekeurig samengesteld uit verschillende V (variabel), D (diversiteit) en J (joining) segmenten. Deze segmenten worden gecombineerd om een unieke receptor te vormen. Voorbeeld: Stel je voor dat je een kledingkast hebt met tientallen verschillende shirts (V-segmenten), broeken (D- segmenten), en schoenen (J-segmenten). Voor elke dag kun je willekeurig een combinatie kiezen van een shirt, broek en schoenen. Door elke keer een andere combinatie te maken, heb je eindeloos veel verschillende outfits, zelfs als je maar een beperkt aantal items hebt. Net zoals je elke dag een andere combinatie kleding kunt dragen, combineren B- en T-cellen willekeurig V-, D-, en J-segmenten om miljoenen verschillende antigeenreceptoren te creëren. Hierdoor kan je immuunsysteem veel verschillende antigenen herkennen. De gebieden van de BCR's en TCR's die antigenen herkennen, staan bekend als de hypervariabele regio's (of CDR's – complementarity-determining regions). Dit zijn de plekken waar de meeste diversiteit plaatsvindt en die direct het antigeen binden. 1. Bij B-cellen: De variabele regio's van het antilichaam (BCR) binden rechtstreeks aan het antigeen. Dit is het deel dat is gegenereerd via VDJ-recombinatie. 2. Bij T-cellen: De variabele regio van de TCR bindt aan het antigeen dat is gebonden aan MHC- moleculen op APC's. De diversiteit in deze regio wordt ook bepaald door VDJ-recombinatie. Verdieping Na een splenectomie (verwijdering van de milt) kunnen er verschillende immunologische bijwerkingen optreden. De milt speelt een essentiële rol in het immuunsysteem, met name bij de bescherming tegen bacteriële infecties. Een van de belangrijkste bijwerkingen die we verwachten na een splenectomie is een verhoogd risico op infecties, met name infecties veroorzaakt door omkapselde bacteriën. Dit verhoogde risico ontstaat doordat de milt normaliter als een filter werkt om bacteriën en andere pathogenen te verwijderen, en bijdraagt aan de productie van antilichamen. Aanbevolen maatregelen en behandelingen: Vaccinatie: Patiënten moeten preventief worden gevaccineerd tegen de belangrijkste omkapselde bacteriën. Deze vaccins moeten idealiter vóór de operatie worden toegediend of zo snel mogelijk erna als de operatie onverwacht was. Profylactische Antibiotica: In sommige gevallen wordt een langdurige lage dosis antibioticum voorgeschreven, vooral bij kinderen of patiënten met een verhoogd infectierisico, om bacteriële infecties te voorkomen. Educatie over Infectiepreventie: Patiënten moeten geïnformeerd worden over het belang van infectiepreventie, zoals regelmatig handen wassen, het vermijden van contact met zieken, en waakzaamheid voor vroege tekenen van infectie. Patiënten moeten ook weten dat ze snel medische hulp moeten zoeken bij koorts of andere infectiesymptomen. Regelmatige Medische Controle: Regelmatige controle door een arts om de gezondheidstoestand van de patiënt te monitoren en tijdig in te grijpen bij eventuele tekenen van infectie. De selectie van T-cellen in de thymus is een complex en verfijnd proces dat ervoor zorgt dat alleen T- cellen met de juiste mate van gevoeligheid voor lichaamseigen MHC-moleculen overleven en functionele immuunreacties kunnen aangaan. Dit gebeurt via positieve en negatieve selectie, en elk heeft een specifieke rol in het voorkomen van immuunproblemen zoals auto-immuniteit en inefficiënte immuunrespons. T-cellen die niet kunnen binden aan MHC-moleculen (geen affiniteit) zullen niet effectief kunnen bijdragen aan het immuunsysteem. Omdat MHC-moleculen antigenen presenteren aan T-cellen, is het cruciaal dat een T-cel in staat is om MHC te herkennen om een immuunrespons te kunnen initiëren. Thymocyten zonder enige affiniteit voor MHC krijgen geen overlevingssignalen en ondergaan geprogrammeerde celdood (apoptose). Dit wordt beschouwd als "non-selectie." T-cellen die te sterk binden aan lichaamseigen antigenen die op MHC worden gepresenteerd, lopen het risico auto-immuunreacties te veroorzaken. Sterke affiniteit voor lichaamseigen antigenen zou namelijk kunnen leiden tot een reactie waarbij het immuunsysteem lichaamseigen cellen aanvalt. Thymocyten die te sterk binden, worden óf verwijderd via apoptose óf ze differentiëren naar het regulerende T-cel (Treg) subtype, wat een rol speelt in de onderdrukking van auto-immuunreacties. Het idee van een "Goudlokjes-zone" verwijst naar de optimale bindingssterkte voor thymocyten. Dit betekent dat T-cellen die een matige affiniteit hebben voor MHC-moleculen geselecteerd worden omdat zij het best in staat zijn om te reageren op antigenen zonder lichaamseigen weefsels aan te vallen. Thymocyten met matige affiniteit kunnen later in het perifere immuunsysteem goed reageren op vreemde antigenen die via MHC worden gepresenteerd. Dit betekent dat ze in staat zijn om pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) te herkennen, maar zonder hyperreactief te zijn tegenover lichaamseigen moleculen. Door cellen met een sterke affiniteit voor lichaamseigen antigenen te elimineren, wordt de kans op auto-immuniteit sterk verminderd. Te sterke binding kan leiden tot activatie van T- cellen tegen lichaamseigen cellen, terwijl cellen met een matige binding minder gevoelig zijn voor deze verkeerde activatie. Matige affiniteit zorgt voor een balans: T-cellen krijgen een overlevingssignaal via hun TCR (T- celreceptor) zonder overmatige stimulatie. Dit is belangrijk, omdat een zwakke of afwezige binding betekent dat de T-cel geen interactie met MHC kan aangaan, terwijl een te sterke binding leidt tot potentieel gevaarlijke reacties.