Zellphysiologie - Immun-ZNS Kommunikation PDF

IMMUN – ZNS KOMMUNIKATION DIE KOMMUNIKATION ZWISCHEN IMMUNSYSTEM UND GEHIRN BETRIFFT SOWOHL ANGEBORENE ALS AUCH ERWORBENE IMMUNMECHANISMEN, SOWOHL T – ZELL – ALS AUCH ANTIKÖRPERMEDIIERTE ABWEHR  Wege zur Aktivierung des cerebralen Immunsystems Via BBB, besonders zirkumventrikuläre...

IMMUN – ZNS KOMMUNIKATION DIE KOMMUNIKATION ZWISCHEN IMMUNSYSTEM UND GEHIRN BETRIFFT SOWOHL ANGEBORENE ALS AUCH ERWORBENE IMMUNMECHANISMEN, SOWOHL T – ZELL – ALS AUCH ANTIKÖRPERMEDIIERTE ABWEHR  Wege zur Aktivierung des cerebralen Immunsystems Via BBB, besonders zirkumventrikuläre Organe  SCHRANKENKONSTRUKTIONEN Blut – Hirn – Schranke (BBB) Zirkumventrikuläre Organe (CVOs) DIE BLUT - HIRN – UND BLUT - LIQUOR – SCHRANKE Das ZNS – Gewebe benötigt für eine ungestörte Funktion strikt konstante Milieu – Bedingungen im Extrazellular - Raum und den NVUs/GVUs. Daher sind die Compartment - Grenzen zu Blut und Liquor durch tight junctions gesichert.  DIE ZNS – KAPILLARE BILDET TIGHT JUNCTIONS (Ausnahme: Zirkumventrikuläre Organe mit fenestrierten Kapillaren) Aus: NEUROIMMUNE DISEASES. H. Mitoma, M. Manto Eds. Springer 17.10.2024 6  DIE ZNS – KAPILLARE BILDET TIGHT JUNCTIONS (Ausnahme: Zirkumventrikuläre Organe mit fenestrierten Kapillaren) 17.10.2024 7  DIE ZNS – KAPILLARE BILDET TIGHT JUNCTIONS (Ausnahme: Zirkumventrikuläre Organe mit fenestrierten Kapillaren) DIE ZIRKUMVENTRIKULÄREN ORGANE Sind periventrikulär lokalisiert und weisen gelockerte Schrankenkonstruktionen (fenestriertes Epithel) auf. Dienen in lokalen Separationen der Registrierung von Serum – Osmolarität, Körpertemperatur, Hormonfreisetzungen und vermitteln den Brechreflex. Bilden jedoch auch eine „Schwachstelle“ der Barriere - Funktionen gegenüber Erregern, Entzündungszellen und Schadnoxen. DIE ZIRKUMVENTRIKULÄREN ORGANE  1. SIGNALE ZWISCHEN PERIPHEREM UND ZENTRALEM ZYTOKIN - SYSTEM Zytokine der Peripherie sind Signalisationsfaktoren von Immunzellen an andere Zelltypen. Gebildet von Leukozyten u.a. CYTOKINBILDENDE ZELLEN IM PERIPHEREN IMMUNSYSTEM (links) UND IHRE SIGNALISATIONSWEGE (rechts) (Das ZNS verfügt über ein „eigenes“ Immunsystem)  1. SIGNALE ZWISCHEN PERIPHEREM UND ZENTRALEM ZYTOKIN - SYSTEM Zytokine im ZNS werden von sämtlichen Elementen der Neurovaskulären Einheit gebildet = Signalisationsfaktoren innerhalb der Neurovakulären Einheit und in der Neurotransmission.  DIE NEUROVASKULÄRE EINHEIT Bewusstseinsstörungen und Enzephalopathien H.-Ch. Hansen, Springer Periphere Inflammation signalisiert zum Gehirn mit Relays zwischen peripherem und zentralem Zytokin-Compartment.  KAPILLARENDOTHEL ALS RELAY Endothel-Reaktion auf IL-1-Beta = Aktivierung von COX-2 und Produktion von PGE 2. Glia - Aktivierung + sterile Entzündung = präventive Reaktionen des ZNS auf die mögliche Invasion von Fremdantigenen und bei postoperativem, systemisch-inflammatorischem Syndrom (SIRS) PGE 2 ist das Verbindungselement zwischen peripherem und zentralem Zytokin – System im Kapillarendothel des ZNS PGE 2 unterstützt die Migration zirkulierender Immunzellen ins ZNS = Basis des „Trojan Horse-Mechanismus“. DER „TROJAN HORSE“ MECHANISMUS VIRALER ZNS - INFEKTIONEN BEISPIEL HIV  ZUSAMMENFASSEND: PGE2 aktiviert perivasale Mikroglia > Produktion von zentralen Zytokinen und PGE 2, jenseits der Bluthirnschranke. Das zentrale Zytokin-Signal wirkt an Neuronen, welche in weiter entlegene Hirnareale als sek. Relays projizieren.(Kombinierte Nah – und Fernwirkung). Wirkung der zentralen Zytokinsignalisation über die jeweilige neurovaskuläre Einheit hinaus durch  Ausbreitung im Astro – Syncytium  Fortgesetzte Mikroglia - Aktivierung  Aktivierung von: Amygdala Hypothalamus Hippocampus  „ICH FÜHLE MICH KRANK“ Zytokine induzieren im Hirn das Befindlichkeitsprogramm „Krankheit“. Prolongierte Krankheit kann Depression bewirken.  „ICH FÜHLE MICH KRANK“ Fieber Vermehrter NON – REM – Schlaf Aktivierung der H-H-NENI-Achse Bewegungsminimierung Vorkehrungen gegenüber Wärmeverlust sind verbundene Komponenten einer natürlichen Reaktion auf Infektion = Sickness behavior. ZIEL DER SICKNESS-BEHAVIOR- RESPONSE Rückzug Angst Bewegungsreduktion Anhädonie Kognitive Einengung zu Gunsten von - Fieber - Immunreaktion  Sickness-Behavior-Response Aktivierung von Amygdala, Hypothalamus und Hippocampus Aktivierung der hypothalo-hypophysären Achse mit ACTH und Glukocorticoidanstieg als Stressantwort  TNF – ALPHA POTENZIERT DIE GLUTAMATERGE NEUROTRANSMISSION TNF-alpha wird von Hirnzellen einschließlich Nervenzellen gebildet. Es reguliert die Expression von Glutamatrezeptoren an der postsynaptischen Membran von Neuronen und die synchronisierte Freisetzung von Glutamat aus Astrozyten. Beide Vorgänge potenzieren die glutamaterge Neurotransmission.  Wege zur Aktivierung des cerebralen Immunsystems Neuronaler Weg Zytokine sensible Vagusafferenzen Hirnstamm subcorticale Kerne  2. NERVALE KOMMUNIKATION BEI LOKALISIERTER ENTZÜNDUNG Bei lokalisierter peripherer Entzündung bilden lokale afferente Nerven (N. vagus) das Hauptrelais. Aktivierung durch Zytokine oder sekundäre Mediatoren (PGE2). Serielle Aktivierung primärer und sekundärer Projektionsareale des N. vagus im Gehirn.  EFFERENTE CNS - IMMUNKOMMUNIKATIONSSYSTEME Hypothalamus-Hypophysen- Nebennierenachse (H-H-NENI-Achse) Symphaticus - System Efferenter Vagus (Makrophagen - Rekrutierung in der Milz) COMPREHENSIVE CLINICAL ENDOCRINOLOGY C.M. Besser, M.O. Thorner. Mosby , third Ed. Figure 15-1 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) PROMETHEUS Kopf und Neuroanatomie (Springer) HEART FAILURE MANAGEMENT: THE NEURAL PATHWAYS E. Gronda, E. Vanoli, A. Costea Springer  CYTOKINE UND FIEBER Fieber = gesteigerte Thermogenese bei vermindertem Hitzeverlust > Proliferationsminderung vieler infektiöser Pathogene bei Temperaturen über 37 Grad Celsius. Fieberinduzierende Cytokine aus Leukozyten: IL1-beta TNF-alpha IFN-alpha IL-6  NON – REM Schlaf – Induktion IL1-beta und TNF-alpha sind die wesentlichen somnogenen Zytokine. Periphere Administration und/oder gesteigerte Produktion im Gehirn führt zu einer Vermehrung des non-REM-Schlafs. Die erforderliche Menge ist geringer als jene, die für eine Fieberreaktion nötig ist.  Zytokine ändern Transmitterfunktionen VERMINDERUNG VON: Serotonintransmission Endokrinen Funktionen (herabgesetzte Glucocorticoid- Rezeptor-Sensitivität) Neuronaler Plastizität (herabgesetzte Neurogenese, gesteigerte Glutamat-excitotoxische Schädigung) Regionaler Hirnaktivität (Verminderung der Amygdala- Funktion, verminderte Funktion des vorderen Gyrus cinguli)  DAS MENSCHLICHE LEBEN IST EINE INTERAKTION VON EUKARYOTEN UND PROKARYOTEN Unser Organismus besteht aus etwa 1013 eukaryotischen Zellen und aus zehnmal so vielen Bakterien (Prokaryoten) Pathogene Bakterien müssen erkannt und eliminiert werden. Dazu u.a. dient das Abwehrsystem (Immunsystem).  DAS ABWEHRSYSTEM VON ORGANISMEN IST ENTWICKLUNGSGESCHICHTLICH SCHRITTWEISE ENTSTANDEN ERSTER SCHRITT: DAS ANGEBORENE ABWEHRSYSTEM (innate immune defense) Wirkt ohne vorangegangenen Erregerkontakt un - spezifisch auf mikrobielle Invasoren. Bereits in 500 Mio Jahren alten Arthropoden (Gliederfüßler) vorhanden.  DIE KOMPONENTEN DES ANGEBORENEN ABWEHRSYSTEMS Physikalische Barrieren (Haut, Schleimhaut) Mikrobizide Wirtsproteine („Defensine“ = Peptide aus 33 - 47 Aminosäuren mit jeweils drei intramolekularen Disulfid - Brücken) Lysozym Komplementfaktoren Blutgerinnungssystem Phagozyten (Makrophagen, Neutrophile Granulozyten, dendritische Zellen, natürliche Killerzellen = NK) ZWEITER SCHRITT: DAS ADAPTIVE ABWEHRSYSTEM Ist erregerspezifisch und nur bei höheren Vertebraten voll ausgebildet. Wirkungsanlauf dauert eine Woche. Während dieser Zeit erfolgt die Aufbereitung der Erreger durch das angeborene Abwehrsystem.  DIE KOMPONENTEN DES ADAPTIVEN ABWEHRSYSTEMS Die humorale Komponente (Antikörper/B- Lymphozyten/Plasmazellen) Die zelluläre Komponente (T - Lymphozyten > wirken zytotoxisch auf infizierte Zellen und aktivieren Phagozyten)  LYMPHOZYTEN REPRÄSENTIEREN DAS IMMUNOLOGISCHE GEDÄCHTNIS DES ORGANISMUS SCHEMA DER EUKARYOTISCHEN ZELLE (links) UND IHRER LIPID – DOPPELSCHICHTMEMBRAN (rechts)  DIE ZYTOPLASMA - MEMBRAN DER BAKTERIENZELLE ENTSPRICHT IM AUFBAUPRINZIP DER UNIT MEMBRANE DER EUKARYOTEN – NICHT SYNONYM MIT ZELLHÜLLE! Der Unterschied zwischen Zytoplasma - Membran eines Bakteriums und einer eukaryoten Zelle besteht in der Lipid - und Proteinzusammensetzung.  ALLGEMEINE AUFBAUPRINZIPIEN VON BAKTERIEN Fehlen vieler intrazellulärer Organellen Fehlen einer Kernmembran Ausstattung mit Fortbewegungsorganellen (Flagellen = Geißeln) Starre Zellwand (Exoskelett) = mehrschichtiges „Stützkorsett“ bei hohem intrazellulärem osmotischem Druck (25 bar) Aus: MEDIZINISCHE MIKROBIOLOGIE UND INFEKTOLOGIE. S. Suerbaum, G.-D. Burchard, S.H.E. Kaufmann, T.F. Schulz Hrsg. 8. Auflage 2016, Springer DIE ANTIKE MIASMENLEHRE (Hippokrates) WIRKT BIS ZUR ÄRA DER BAKTERIOLOGIE/MIKROBIOLOGIE (also rund 2300 Jahre!) (Darstellung aus dem 19. Jh., Miasmen wüten in der Armee – Starke Induktionswirkung der großen Choleraepidemie) Aus: GEISSELN DER MENSCHHEIT. Kulturgeschichte der Seuchen. Stefan Winkle Artemis&Winkler 1997 „LAUBEN“ Erkerartige Aborte über fließenden Gewässern z.B. in Venedig Florenz Hamburg Nürnberg Straßburg Brügge „DIE WÄSCHERINNEN AM BRUNNEN“ (Moritz v. Spitzweg) Wäsche wurde oft am Brunnen gewaschen, so auch jene von Typhus - oder Ruhrkranken. Über Spalten der Mauerung Wiedereintritt des Waschwassers. 1840: Jakob Henle formuliert evidenzbasierte Vorstellungen zum Mechanismus der „kontagiösen“ Erkrankungen.  DER BEGINN DER BAKTERIOLOGIE Ferdinand Julius COHN (1828 – 1898) „Untersuchungen über Bacterien“ (1872)  1876: Robert Koch beweist das Henle - Konzept der Übertragbarkeit von Infektionskrankheiten anhand der Übertragung des Milzbrandes (Bacterium anthracis) am Schaf. (Unten rechts: Deutsche Choleraexpedition in Ägypten)  KOCHS ARBEITSANSATZ ZUR IDENTIFIZIERUNG SEPSISERZEUGENDER BAKTERIEN IM TIERMODELL Aus: Medizinische Mikrobiologie und Infektologie. Sauerbaum, Burchard, Kaufmann, Schulz Hrsg. Springer 17.10.2024 52  Mit der Entdeckung des Mycobacterium tuberculosis (Robert Koch) entsteht das Kausalitätsprinzip bzw. eine Differenzierung zwischen pathogenen und apathogenen Mikroorganismen.  Ziehl - Neelsen - Färbung 1882 Franz ZIEHL (1857 - 1926) Deutscher Bakteriologe Friedrich NEELSEN (1854 - 1894) Deutscher Pathologe Das hierbei verwendete Karbolfuchsin dringt nach Erwärmen in die Wachsschichte der Kapsel von Mykobakterien ein und ist durch eine Säure – Alkohollösung nicht mehr auswaschbar = „Säurefeste Stäbchen“  MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS Ziehl – Neelsen – Färbung (Bakterien rot) Hans Christian Joachim GRAM (1853 - 1938) Dänischer Bakteriologe Gram - Färbung 1884 GRAM – REAKTION = MEHR ALS EIN FÄRBETECHISCHES DETAIL Die Gram - Färbung (Gentianaviolett) erlaubt die Einteilung der meisten medizinisch relevanten Bakterien je nach Dicke der Peptidoglykan - Schicht in zwei Gruppen die sich hinsichtlich Virulenzeigenschaften und AB - Empfindlichkeit unterscheiden. Frühe Mikrofotografie mit Gram – positiven (blau) und Gram – negativen (rötlich) Bakterien WASSER AUS FLÜSSEN IM STADTGEBIET WAR VIELFACH TRINKWASSER (.....und bevorzugt zum Bierbrauen verwendet) DER WANDAUFBAU VON GRAM – POSITIVEN UND GRAM – NEGATIVEN BAKTERIEN IST GRUNDSÄTZLICH VERSCHIEDEN – DIE FÄRBEREAKTION SPIEGELT DIESE UNTERSCHIEDE Fast alle Bakterien besitzen eine Zellhülle oder Zellwand (nicht synonym zu „Kapsel“) die ihrer Zellmembran außen anliegt. Bei Gram - pos. Bakterien: Dicke Hülle aus Peptidoglykan = Murein Bei Gram - neg. Bakterien: Dünne Mureinschichte an die sich nach außen eine weitere „äußere Membran“ anschließt.  STARK UNTERSCHIEDLICHER LIPIDANTEIL IN DER ZELLHÜLLE UNTERSCHIEDLICHER BAKTERIENSPEZIES Mykobakterien und Nokardien 60% (definitive Wachshülle) Gram - neg. Bakterien 20% Gram - pos. Bakterien 4% Die positive Gram - Reaktion setzt das Eindringen von Gentianaviolett in die Peptidoglykan (Murein) - Schicht voraus.  DAS MUREIN - NETZTWERK GIBT DEM BAKTERIUM MECHANISCHE FESTIGKEIT BEI HOHEM OSMOTISCHEM INNENDRUCK (25 bar!) (Die meisten Autoreifen haben etwa 2,4 bar, ein Mountainbike 2,0-3,5 bar ein Rennrad 5 – 10 bar). Figure 24-4b,c Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) MUREIN IST EIN THERAPEUTISCH ANGREIFBARER BESTANDTEIL DER BAKTERIENZELLHÜLLE Unter den membrangebundenen Proteinen der Bakterien befinden sich Enzyme die für die Synthese und Modifikation des MUREIN = PEPTIDOGLYKANSCHICHTE der Bakterienwand wichtig sind. Sie bilden kovalente Komplexe mit Beta - Laktam - Antibiotika. EIN Mechanismus der Resistenz gegenüber Beta - Lactam - Antibiotika ist die Bildung von PBPs mit geringer Affinität zu diesen Substanzen > MRSA - Stämme bzw. penicillinresistente Pneumokokken.  BAKTERIEN - DNA Liegt ohne Schutz durch eine Kernmembran in linearer oder zirkulärer Form vor und wird durch Histon - ähnliche Proteine gefaltet. Die lebenswichtigen DNA-Sequenzen werden als Bakterienchromosom bezeichnet. (Bei vielen infektologisch relevanten Spezies bereits sequenziert!).  PLASMID Eine zirkuläre Doppelstrang – DNA Replikation unabhängig von der chromosomalen DNA Weitergabe an die Tochterzelle inkonstant Figure 24-5 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)  PLASMID Häufig tragen Plasmide Gene die dem Bakterium in einer feindlichen Umgebung Selektionsvorteile bringen: AB – Resistenz Toxin - Produktion Anpassung an ungewöhnliche/ungünstige Milieubedingungen Ausbildung von Virulenz - Eigenschaften  RESISTENZ - TRANSFER - FAKTOREN (RTF) Aus: MEDIZINISCHE MIKROBIOLOGIE UND INFEKTOLOGIE. S. Suerbaum, G.-D. Burchard, S.H.E. Kaufmann, T.F. Schulz Hrsg. 8. Auflage 2016, Springer Sind medizinisch bedeutsame Plasmide mit Genen für (oft gleichzeitig mehrfache) Resistenzen gegenüber: Penicillin Tetracyclin Streptomycin Sulfonamide  DER ERSTE SCHRITT IN DER EVOLUTION BAKTERIELLER PATHOGENITÄT => BIOFILMBILDUNG Anhaften an (feuchten) Oberflächen mittels Adhäsinen. Interzellulärer Zusammenhalt mittels Exopolysacchariden (Schleim). Kommunikation mittels Botenstoffen (Homoserinlaktone).  HÄUFIG IN BIOFILMEN NACHWEISLICH Borrelien Staphylokokkus epidermidis und aureus Pseudomonas aeruginosa E. coli Candida albicans  BIOFILM UND „FREMDKÖRPER – ASSOZIIERTE INFEKTIONEN“ Mikrobielle Kontamination und Besiedelung von Kathetern, Implantaten und medizinischen Instrumenten. Verschärfung der Biofilm – Problematik durch Einsatz von Kunststoffen in der Medizintechnik.  DISPOSITION ZUR BILDUNG VON BIOFILMEN BEI SYSTEMEN UND IMPLANTATEN MIT GROSSEN OBERFLÄCHEN UND HAUTDURCHTRITTSSTELLEN Venenkatheter Künstliche Herzklappen Gelenksprothesen Peritoneal – Dialyse – Katheter Herz – Schrittmacher Stimmprothesen Liquor – Shunts Zahnimplantate Brustimplantate  DISPOSITION ZUR BILDUNG VON BIOFILMEN BEI SYSTEMEN UND IMPLANTATEN MIT GROSSEN OBERFLÄCHEN UND HAUTDURCHTRITTSSTELLEN Venenkatheter Stimmprothesen Künstliche Herzklappen Liquor – Shunts Gelenksprothesen Zahnimplantate Peritoneal – Dialyse – Katheter Brustimplantate Herz – Schrittmacher BIOFILM - ENTWICKLUNGSSTADIEN Bakterien in Biofilmen sind allgemein resistent (einschließlich AB – Resistenz) Aus: Medizinische Mikrobiologie und Infektologie. Sauerbaum, Burchard, Kaufmann, Schulz Hrsg. Springer LIPOPOLYSACCHARIDE GRAM – NEGATIVER BAKTERIEN SIND HOCH WIRKSAM IN DER STIMULATION DES ADAPTIVEN IMMUNSYSTEMS  DIE ZELLHÜLLE IST BEI FAST ALLEN PATHOGENEN BAKTERIENSPEZIES TRÄGER VON VIRULENZFAKTOREN (Einfluss sowohl auf das angeborene als das adaptive Immunsystem) Außenstrukturen welche die Phagozytose behindern Endotoxine (Lipopolysaccharidkomponente) Sekretionssysteme Spezifische Adhaesine  KAPSELN KOMMEN NUR BEI MANCHEN BAKTERIENSPEZIES VOR UND UMGEBEN DIE ZELLHÜLLE SCHÜTZEND VON AUSSEN Beispiel: Die Kapsel von Pneumokokken schützt vor Phagozytose und dem Angriff von Komplement. Kapsellose Pneumokokken - Stämme sind entsprechend niedrig virulent.  GEISSELN (Flagellen) DIENEN DER GERICHTETEN FORTBEWEGUNG EINES BAKTERIUMS Aufbau: Basalkörper Hacken Filament  BAKTERIENGEISSEL BESTEHEND AUS BASALKÖRPER, HACKEN UND FLAGELLUM Figure 14-17 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)  Der Basalkörper enthält den Flagellen - Motor der einen Na+ - oder Protonengradienten in Rotation umsetzt. Die Drehrichtung kann sich in Reaktion auf Substanzgradienten umkehren und so eine zielverfolgende Bewegung (Taxis) ermöglichen. Figure 14-17 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)  Das Flagellum besteht aus polymerisierten Flagellinmolekülen die ähnlich wie Endotoxin (LPS) starke Immunreaktionen auslösen können. Figure 14-17 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)  FORMEN DER BEGEISSELUNG Polar Bipolar Rundumbestückung LEISTUNGSDATEN BEI POLARER BEGEISSELUNG Bis 40 Umdrehungen/sec Fortbewegungsgeschwindigkeit 25µm/sec (1000µm = ein Millimeter) Bei Vibrionen bis 200µm/sec  BEWEGUNGSSTEUERUNG VON BAKTERIEN Chemotaxissystem welches Gradienten von Lock - oder Schreck - Stoffen erkennt und diese Information über ein Transduktionssystem an den Flagellenmotor weiterleitet. Figure 15-73 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)  DAS ANTRIEBSSYSTEM (links) UND DIE ANDOCK – VORRICHTUNG (rechts) Figure 24-4d Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)  SEKRETIONSSYSTEME DER BAKTERIEN In der Zellhülle vieler Gram - neg. Bakterien (z.B. Enterobakterien) Phylogenetisch und strukturell mit dem Flagellenapparat verwandt. Besitzen einen zentralen Transportkanal.  FUNKTION VON SEKRETIONSSYSTEMEN Freisetzung von Proteinen (Effektoren) in die Umgebung oder in Wirtszellen (Translokation). Figure 24-8b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)  SIR ALEXANDER FLEMING (1881 – 1955) Entdecker des Penicillin Links: Staphylokokkenkultur, von einem Pinselschimmel zerstört ANTIBIOTIKA VERLANGEN VERANTWORTUNGSVOLLEN EINSATZ!  MODELLBEISPIELE AUS GESUNDHEIT, STÖRUNG UND KRANKHEIT Keine abgeschlossenen Programme sondern ein Spektrum von Möglichkeiten DIE MICROBIOTA – GUT – BRAIN – AXIS IN GESUNDHEIT UND KRANKHEIT DAS MENSCHLICHE LEBEN IST EINE INTERAKTION VON EUKARYOTEN UND PROKARYOTEN Unser Organismus besteht aus etwa 1013 eukaryotischen Zellen und aus zehnmal so vielen Bakterien (Prokaryoten) Pathogene Bakterien müssen erkannt und eliminiert werden. Dazu u.a. dient das Abwehrsystem (Immunsystem).  AUFBAU DER MICROBIOTA-GUT-BRAIN (MGB) AXIS Eine Verbindung zwischen Gehirn und Darm in beiden Richtungen HIRNSYSTEME ENTERISCHES NERVENSYSTEM VERDAUUNGSSYSTEM  FUNKTION DER MICROBIOTA-GUT-BRAIN (MGB) AXIS Darm – Motilität (Darmwandkontraktionen für Schub – und Pendelbewegungen) Hormonsekretion Produktion von verdauungs – und bewegungsunterstützenden chemischen Verbindungen Symbiotisches Kommunikationsverhältnis zwischen Darmbakterien und Zellen der Darmwand Physiologische Funktion bei Verdauung, Wachstum/Entwicklung des Nervensystems und Immunabwehr  Gut - Brain Axis, Impacts: CNS – Entwicklung Entzündliche Erkrankungen Neurodegenerative Erkrankungen Tumore  Das menschliche Darm – Mikrobiom (= Darm – Flora) unterhält co – evolutionäre Verbindung mit dem Menschen Die Etablierung des Darm – Mikrobioms beginnt mit der Geburt. Es ist unterschiedlich bei Entbindung am natürlichen Geburtsweg vs. Sectio. Es zeigt größere Stabilität bei gestillten Kindern. Es zeigt weitgehende Annäherung an das Mikrobiom des Erwachsenen mit dem 3. Lj. Das Mikrobiom des Erwachsenen wird wesentlich durch die Diät bestimmt (Tierische Proteine und Fette vs. Pflanzlicher Hauptanteil) Das menschliche Darm – Mikrobiom unterhält co – evolutionäre Verbindung mit dem Menschen Das Darm – Mikrobiom ist essentiell für Entwicklung und Reifung von Hirnsystemen die in Verbindung mit Stress – Reaktionen stehen. Akute bzw. chronische Stress – Reaktionen und damit Aktivitätszunahmen der Hypothalamus – Hypophysen – Nebennierenachse und Vermehrung von Cortisol bewirken passagere oder auch anhaltende Veränderungen der Darm – Mikrobioms.  CYTOKINE SIND SIGNALISATIONSMOLEKÜLE BEI ENTZÜNDUNGSVORGÄNGEN Das menschliche Darm – Mikrobiom unterhält co – evolutionäre Verbindung mit dem Menschen Bidirektionale Kommunikation zwischen Darm und Gehirn über drei Leitungswege: Neural (Enterisches Nervensystem, afferenter und efferenter N. Vagus) Hormonell (Hypothalamus – Hypophysen – Nebennieren – Achse = HPA axis) Immunologisch (Cytokine, Chemokine = Entzündungs - Signalisatoren) NEURAL PROMETHEUS Kopf und Neuroanatomie (Springer)  MODULATION DES AFFERENTEN N. VAGUS AN DEN ENDIGUNGEN IN DER DARMWAND (Wesentliche Evidenzen stammen aus Vagotomie – Modellen) Entzündungs - Signalisatoren und Stoffwechselprodukte von Bakterien stimulieren den afferenten N. Vagus.  GABA – INHIBITORISCHER HAUPTTRANSMITTER DES ZNS GABA wird von identifizierten Darmbakterien produziert und kann am Blutweg die BBB passieren. GABA – Transmitterstörungen sind assoziiert mit Depression, Angst, Autismus und Schizophrenie. Der afferente Vagus vermittelt GABA – Signalisationen an den Hirnstamm.  KOMMUNIKATION DURCH NERVENLEITUNG BEI LOKALISIERTER ENTZÜNDUNG Bei lokalisierter peripherer Entzündung bilden lokale afferente Nerven (N. vagus) das Hauptrelais.  DER N. VAGUS PROMETHEUS, Hals und Innere Organe. Thieme  DER N. VAGUS PROMETHEUS, Hals und Innere Organe. Thieme PROMETHEUS Kopf/Neuroanatomie, Thieme HEART FAILURE MANAGEMENT: THE NEURAL PATHWAYS E. Gronda, E. Vanoli, A. Costea Springer  NERVALE KOMMUNIKATIONSWEGE DER GUT - BRAIN AXIS Nervus Vagus (afferent und efferent) Enteroendokrine Zellen (etwa 1% des Darmepithels) kommunizieren mit Darm - Mikrobiota und senden hormonelle Output – Signale an afferente = hirnzuleitende Vagus - Neurone. Mögliche Folgen einer Vagus - Schädigung Emotionale Störungen Neurodegenerative Entwicklungen Entzündliche Darmerkrankungen Colon irritabile HORMONELL  Aktivierung der HPA – Achse durch Stress => Cortisol Sekretion => Einfluss auf die Darm – Integrität, - Motilität und Schleimsekretion => Veränderung der Darm – Mikrobiota  INTERAKTIONSWEGE DER MICROBIOTA-GUT-BRAIN AXIS Aus: Current Neuropharmacology. 2018 Jun; 16(5): 559 - 573 Lipopolysaccharide (LPS) an der Oberfläche gram – neg. Bakterien Cytokine Kurzkettige Fettsäuren (SCFA) Transmitter und Neuromodulatoren und andere Bakterien – Stoffwechselprodukte beeinflussen das Gehirn via N.vagus und Immunzellen IMMUNOLOGISCH  DIE ZNS – KAPILLARE IST SCHNITTSTELLE (Relais) ZWISCHEN PERIPHEREM UND ZENTRALNERVÖSEM CYTOKINSYSTEM Aus: NEUROIMMUNE DISEASES. H. Mitoma, M. Manto Eds. Springer 17.10.2024 118 ALLE ELEMENTE DER SOG. NEUROVASKULÄREN EINHEIT SIND AKTIVE BESTANDTEILE EINES ZENTRALNERVÖSEN SIGNALISATIONSNETZWERKS Abb. aus: Bewusstseinsstörungen und Enzephalopathien H.-Ch. Hansen, Springer  WIRKUNG VON DARM – MIKROBIOTA AUF DAS GEHIRN IMMUN - REGULATION Bei akuter, schwerer Darmentzündung: Direkter Durchtritt durch die Blut – Hirn – Schranke (BBB), Induktion von ZNS – Entzündung. Bei chronischer, geringer Darmentzündung: Wirkung entzündungserzeugender Moleküle über Freisetzung von Zytokinen in die Blutbahn und transkapilläre Signalisation ans ZNS. Indirekte Wirkungen auf das ZNS durch Veränderungen in der Proportion pro – vs. anti – entzündlicher Zytokine.