Grossesse et médicaments, quels risques? PDF

UE PAB Pr Marie-Blanche Rabier Binôme n°43 - Nilon & Cat-ion 11/10/24 10h-11h Grossesse et médicaments, quels risques? I. Quelques chiffres L’exposi on des médicaments lors de la grossesse n’est pas quelque chose d’anodin. Une femm...

UE PAB Pr Marie-Blanche Rabier Binôme n°43 - Nilon & Cat-ion 11/10/24 10h-11h Grossesse et médicaments, quels risques? I. Quelques chiffres L’exposi on des médicaments lors de la grossesse n’est pas quelque chose d’anodin. Une femme peut être exposée à entre 4 et 10 médicaments pendant la toute la durée de la grossesse, et cela concerne 80 à 90% des femmes enceintes! On compte parmi ces médicaments le paracétamol (premier médicament antalgique de base, plutôt dénué de risques importants pendant la grossesse). Cependant, on a quand même 20 à 30% d’automédica on, c’est-à-dire que la femme enceinte ne va pas forcément aller voir son médecin, sa sage-femme ou son pharmacien, mais va directement “piquer” dans la pharmacie familiale. Elle va donc s’automédiquer sans forcément avoir la no on du risque concernant ce e prise médicamenteuse. C’est extrêmement difficile à gérer en tant que professionnel de santé, d’où l’importance d’éduquer lors des consulta ons les femmes en âge de procréer, afin qu’elles aient ces connaissances et qu’elles sachent que la prise de médicaments ne se fait pas à la légère, surtout lorsqu’on a un désir de grossesse. Il faut aussi faire a en on aux maladies chroniques de la mère, car certains traitements chroniques au long cours (pour l’épilepsie ou les maladies auto-immunes) sont contre-indiqués avec la grossesse, il faut donc en discuter avec la pa ente. Une grossesse s’an cipe sinon elle peut conduire à un enfant avec un déficit x ou y à la naissance, ou alors on est obligé de passer par l’interrup on thérapeu que de la grossesse (ITG), qui est une décision difficile tant pour le couple que pour le pra cien. A en on, il ne faut pas non plus sous traiter une femme sous le prétexte qu’elle risque d’être enceinte, et il faut absolument que la pathologie sous-jacente chronique ou la pathologie aiguë soit correctement traitée, car sinon il y a un risque pour la femme enceinte ainsi que pour le fœtus. Donc: on ne sous-traite pas, on évalue les risques et on an cipe au maximum. Voici quelques données provenant d’une publica on récente datant de janvier 2024: - exposi on à au moins un médicament dangereux: 389 cas pour 10 000 grossesses - exposi on à un médicament tératogène connu: 92 cas pour 10 000 grossesses - exposi on à un médicament foetotoxique: 299 cas pour 10 000 grossesses NB: un médicament tératogène est un médicament qui va engendrer une malforma on grave voire létale en début de grossesse. Un médicament foetotoxique ne va pas causer de malforma on des membres, mais va plutôt causer des anomalies de fonc onnement d’organes ou des anomalies du système nerveux. Ces chiffres montrent qu'il y a encore un travail de préven on à faire auprès des femmes en âge de procréer sur la ges on du risque lié à la prise de médicaments mais également sur la manière dont on doit échanger avec nos pa ents. Il est important d’avoir ce e discussion avec la mère mais aussi avec le père. Par ailleurs, ces chiffres ne sont pas en diminu on: on a un taux très stable de femmes exposées à des médicaments poten ellement dangereux. Page 1 sur 12 UE PAB Pr Marie-Blanche Rabier Binôme n°43 - Nilon & Cat-ion 11/10/24 10h-11h II. Développement embryonnaire et risque La connaissance sur la grossesse et le développement embryonnaire est fondamentale pour évaluer le risque du médicament ainsi que les moments où l’on doit l’arrêter et ceux où l’on peut éventuellement le réintroduire. L’effet tératogène agit au niveau embryonnaire sur la forma on des organes lors du premier trimestre selon la loi du “tout ou rien”. Parfois, lors de la présence de malforma ons graves, on assiste à des “avortements spontanés”. L’effet foetotoxique agit au niveau du fœtus sur la matura on fonc onnelle et histologique des ssus lors des deuxième et troisième trimestres de grossesse. III. Les risques directs (exposi on pendant la grossesse) Le risque de malforma on est un risque de base qui existe dans la popula on générale, il est évalué à entre 2 et 3% (taux admis général). Les causes sont inconnues dans 80% des cas (infec ons, maladies sous-jacentes à la femme, etc.). On a également 15% des cas dont les causes sont non médicamenteuses ou non toxiques (aberra ons chromosomiques, infec ons comme la rubéole ou la toxoplasmose, déséquilibres métaboliques ou nutri onnels, etc.). Enfin, dans 5% des cas, les causes sont médicamenteuses ou toxiques. Le risque foetal est fréquent et peut même parfois être fatal si l’on ne prend pas des mesures adéquates. Il correspond à des altéra ons fonc onnelles du fœtus et est souvent en lien avec les propriétés pharmacologiques du médicament. Exemple: AINS (ibuprofène, nurofen de nom commercial) contre-indiqué (CI) à par r de la ving ème semaine d'aménorrhée (SA) car foetotoxique. En effet, il peut passer la barrière placentaire, arriver jusqu’au fœtus et bloquer ses reins. A par r du deuxième trimestre de la grossesse, le rein chez le fœtus devient fonc onnel. C’est ce qui permet de garder la volémie au niveau intra-utérin et donc d’assurer le développement du fœtus. De ce fait, si l’on bloque ce e fonc onnalité du rein, on va avoir une diminu on de la matura on du fœtus et donc un retard de croissance intra-utérin. Si cela n’est pas détecté à temps, l’AINS peut également avoir un effet sur le système cardiovasculaire et le canal artériel du fœtus. Si l’on ne stoppe pas l’exposi on à l’AINS, cela déclenche la mort du foetus in utero. Concernant le risque à long terme, ce dernier correspond à des retards psychomoteurs ainsi qu’à des troubles du développement notamment intellectuels (on en reparlera avec l’exemple des an -épilep ques à la fin). Page 2 sur 12 UE PAB Pr Marie-Blanche Rabier Binôme n°43 - Nilon & Cat-ion 11/10/24 10h-11h IV. Les risques indirects (exposi on en dehors de la grossesse) Difficile, car il faut y penser et son évalua on n’est pas simple. On a un risque en période pré-concep onnelle pour les deux membres du couple. En effet, certains médicaments ont un poten el toxique sur les gamètes de l’homme. Pour certains médicaments, on va donc recommander de ne pas prévoir de concep on dans les 3 à 6 mois après l’arrêt du médicament, durée qui varie selon la pharmacociné que (temps d’élimina on du composant plasma que) et selon le temps de répara on poten el de problèmes de mutagénèse sur les gamètes. En dehors de ce e période pré-concep onnelle, on a également un risque post-natal, où l’on peut avoir même lors de la naissance un effet rémanent du médicament. Ainsi, même si l’enfant n’est plus exposé directement par la mère au traitement, on peut con nuer à avoir des effets indésirables (EI), comme dans le cas où la mère a un traitement an dépresseur et anxioly que (syndrome de sevrage à la naissance possible). Enfin, l’exposi on de l’enfant via l’allaitement est un gros problème puisque l’on est également confronté à des problèmes éthiques et sociologiques. En effet, il y a des femmes qui, dans leur culture, allaitent, et c’est donc compliqué parfois de leur faire comprendre que l’allaitement peut être contre-indiqué lors de la prise de certains médicaments. V. La genèse du médicament Les études pré-cliniques se font sur l’animal, puis plus on avance dans les phases d’essais cliniques (phases I, II, III), plus on aura de pa ents exposés, et on abou t finalement à l’autorisa on de mise sur le marché (AMM). A en on, le médicament est encore surveillé après via la phase IV de pharmacovigilance (PV). Pour une raison éthique, les femmes enceintes ne sont pas incluses dans les essais cliniques. Cela pose un problème pour savoir si le médicament est contre-indiqué ou non pour la femme enceinte, car les seules données sur lesquelles on peut travailler sont les données pré-cliniques (donc sur l’animal). Cependant, on a des limites à ces données d’exposi on pendant la grossesse chez l’animal, car on ne peut pas extrapoler directement ce qu’on aura comme informa on chez ces modèles animaux à l’homme: certaines maladies ne sont pas transposables entre les modèles animaux et humains (ex: maladies chroniques). On a donc un faisceau d’arguments qui est indispensable mais non suffisant pour avoir des données concernant les niveaux de tolérance et de sécurité chez la femme enceinte. On va donc avoir une exposi on non contrôlée pendant les essais cliniques (EC) (les industriels ont une obliga on de tenir un registre de grossesses exposées pendant leurs EC). Et en post-AMM, on va collecter les données des issues (favorables ou non) des grossesses exposées aux médicaments via des registres publics à des na on des pa ents et des pra ciens. On est donc en phase IV (PV Page 3 sur 12  UE PAB Pr Marie-Blanche Rabier Binôme n°43 - Nilon & Cat-ion 11/10/24 10h-11h post-AMM), qui est assurée par les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) au nombre de 30 en France. Les ques ons posées lors des études précliniques ou lors des EC à propos d’un médicament concernent son efficacité, son profil de sécurité, ses indica ons thérapeu ques et comment il doit être u lisé. Tout cela apparaît dans le résumé des caractéris ques du produit (RCP), assez lacunaire concernant les détails pour la grossesse ou l’allaitement. VI. Limites des essais cliniques Lors des EC, on va principalement avoir un problème de transposi on des résultats à l’espèce humaine, et il existe également certaines maladies chroniques que l’on ne peut pas reproduire chez l’animal (donc impossibilité d’avoir ces données pré-cliniques). Il y a aussi des effets indésirables (EI) difficiles à observer pendant les EC, et qui sont dus aux différences histologiques entre les modèles animaux et les humains. On peut donc observer des choses en pré-clinique qui peuvent être complètement différentes de ce que l’on observe chez l’homme. Les EC cliniques sont importants pour démontrer l’efficacité et le bénéfice du médicament (=indica on thérapeu que) mais il ne faut absolument pas oublier que lorsque l’on prescrit un médicament, on prescrit non seulement un bénéfice mais également le risque qui va avec. Cela concerne non seulement le prescripteur mais également le délivreur (donc médecins et pharmaciens en par culier). VII. Le Thalidomide L’exemple du Thalidomide est la base même de la créa on et du renforcement de la PV. Le thalidomide est un immunomodulateur (inhibe l’angiogénèse), toujours disponible sur le marché actuellement (il a été re ré du marché pendant un certain nombre d’années), c’est un médicament très u le dans certaines pathologies auto-immunes. A l’époque, il était plutôt u lisé comme an -nauséeux chez les femmes enceintes. En quelques années, on a collecté des cas de malforma ons très rares jamais vues auparavant (la phocomélie), et on s’est rendu compte que toutes les mères des cas avaient été exposées à ce médicament très tératogène chez l’homme. En effet, les études précliniques de l’époque effectuées sur le rat n’avaient rien donné car le rat était complètement insensible aux effets tératogènes du Thalidomide. Suite à ça, ce médicament a été re ré du marché mondial en 1961, et on considère que 24000 foetus ont été exposés, avec 4 000 à 6 000 cas de phocomélie dans le monde et une létalité es mée à 40%. Cela a permis la modifica on des exigences des essais précliniques avec un minimum de trois espèces animales pour les études de tératogénicité (ce qui a un coût important). C’est pourquoi la recherche industrielle actuelle des médicaments est si longue et coûteuse. C’est également cet événement qui a permis le développement de la PV telle qu’on la connaît actuellement. VIII. Limites de essais cliniques On a un certain nombre de limites au cours de ces EC, tout simplement déjà dans leur interpréta on (limites qualita ves). On effectue pour ça des essais dits contrôlés, randomisés, soit contre un placebo, soit contre une molécule de référence, et donc on contrôle absolument tous les paramètres que l’on peut contrôler. Malgré cela, on doit rester très prudents, car de nombreux types Page 4 sur 12 UE PAB Pr Marie-Blanche Rabier Binôme n°43 - Nilon & Cat-ion 11/10/24 10h-11h de pa ents sont exclus des EC (femmes enceintes, personnes très âgées, enfants, personnes en insuffisance rénale, etc.), et les condi ons d’EC (u lisa on op male du médicament) ne correspondent pas nécessairement à la réalité (existence de comorbidités, consomma on d’alcool, de tabac, etc.). Il ne faut pas non plus négliger le temps d’observa on limité (limite quan ta ve), qui ne permet pas d’observer les EI retardés. Exemple d’EI d’appari on tardive: le Diethyls lbestrol (DES) C’est un oestrogène non stéroïdien de synthèse, synthé sé aux USA en 1938, et qui a été u lisé dans le traitement des menaces d’avortement spontané dès 1946. Les EC finissent par conclure à son inefficacité en 1953. En 1970, on découvre des cancers du vagin chez des jeunes filles (15-22 ans) dont les mères avaient été traitées par du DES pendant leur grossesse. Son u lisa on obstétricale a donc été interdite, et l’on a organisé le suivi de ces familles. Entre 1981 et 1988, de nombreuses observa ons d’anomalies utérines et de stérilité ont été faites sur la troisième généra on de ces familles. On a observé que même en 2020, on a des problèmes chez les arrières-pe ts enfants de sexe masculin, avec des anomalies tes culaires (donc EI sur 4 généra ons!). NB: Chez le garçon soumis in utero au diéthyls lbestrol, fréquence des cancers non augmentée mais anomalies tes culaires. On trouve encore parmi les limites quan ta ves la popula on étudiée lors des EC, lorsqu’on la compare à la popula on cible dans la vraie vie. Il est donc d’autant plus important de faire une lecture cri que des ar cles concernant les nouveaux médicaments. La prof conseille fortement d’aller voir la cons tu on d’un RCP. Dans la classifica on, tout ce qui est classé de très fréquent à très rare peut être classé de ce e manière car il y a des données sur un groupe d’individus de taille connue: ce sont donc des informa ons qui proviennent des EC. En revanche, tout ce qui est dans la catégorie fréquence indéterminée provient d’effets détectés en post-AMM. Page 5 sur 12 UE PAB Pr Marie-Blanche Rabier Binôme n°43 - Nilon & Cat-ion 11/10/24 10h-11h On a donc comme évolu on: On a mis au point les bonnes pra ques de PV, qui sont un ensemble de techniques d’iden fica on, d’évalua on et de préven on du risque d’effets indésirables des médicaments pris sur le marché, qu’ils soient poten els ou avérés. Cela correspond à la phase 4 de la mise sur le marché des médicaments. IX. Les effets indésirables Un EI est une réac on nocive et non voulue, se produisant aux posologies normalement u lisées chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnos c ou le traitement d’une maladie; ou encore la modifica on d’une fonc on physiologique; ou encore résultant d’un mésusage du médicament ou du produit. C’est un symptôme, un syndrôme, c’est une maladie dite iatrogène (on peut avoir des céphalées, des vomissements, une insuffisance hépa que, etc.). Il existe 2 types d’effets indésirables: les indésirables graves et les ina endus. Le plus important dans la pra que médicale est donc de bien savoir dis nguer les deux. Effets indésirables graves: ils impactent durablement et profondément la personne qui prend ce produit. Ils peuvent être létaux, entraîner une invalidité ou une incapacité, prolonger une hospitalisa on, entraîner la forma on d’anomalies ou de malforma ons congénitales ou causer l’appari on d’autres situa ons jugées comme médicalement graves. Effet ina endus: ils ne correspondent pas à la nature, la sévérité ou l’évolu on décrites dans le RCP. X. La déclara on d’EI A) Que déclarer? Il est important de déclarer les effets indésirables ainsi que leur absence (bénéfice ina endu) le plus tôt possible. Certains éléments incitent le médecin à no fier ces effets comme la gravité, le caractère nouveau/ina endu ou la “gêne” thérapeu que engendrée. Le personnel de santé a l’obliga on de faire la transmission de tout effet indésirable présumé d’un médicament à une structure de PV. Page 6 sur 12 UE PAB Pr Marie-Blanche Rabier Binôme n°43 - Nilon & Cat-ion 11/10/24 10h-11h On a 4 éléments de base : - Une source iden fiable: le no ficateur - Un pa ent iden fiable - Un ou plusieurs médicaments suspects - La nature de l’effet indésirable Dans le cas de traitements pendant la grossesse, il faut si le traitement se poursuit faire le suivi de la pa ente et no fier la PV quelle que soit l’issue, favorable ou non, afin d’augmenter la connaissance du médicament. C’est important pour les recommanda ons d’u lisa on et de possibilité de prescrip on chez la femme enceinte, car il faut pour cela avoir des données sur plus de 500 grossesses exposées. On considère par ailleurs après 1000 grossesses exposées sans effet néfaste que le médicament est non contre-indiqué. Donc toutes les informa ons sont importantes afin de pouvoir faire évoluer l’arsenal thérapeu que chez les femmes enceintes. B) Que faut-il déclarer? On doit déclarer tous les EIs: - Les effets bénéfiques ina endus - Les interac ons médicamenteuses - Les erreurs médicamenteuses - Les abus, mésusages, surdosages volontaires - Les pertes d’efficacité: de la contracep on par exemple - Les grossesses exposées, allaitements Tout ce qui est jugé médicalement important par le professionnel de santé. XI. Cas grossesse Il va falloir que l’on récupère un certain nombre d’informa ons: - Date des dernières règles ou le terme de la grossesse - permet de déterminer les dates d’exposi on médicamenteuse in utéro - Pour évaluer le risque (savoir si c’est tératogène ou foetotoxique) exemple: le lithium (thymorégulateur) a longtemps été u lisé chez la femme enceinte puis a été contre-indiqué. Il est en fait tératogène mais pas foetotoxique, donc il n’est néfaste que les 60 premiers jours - La posologie prise par la mère - Indica on du traitement (existe-t-il d’autres alterna ves thérapeu ques?) - La probléma que rencontrée - Malforma on - Syndrome de sevrage - EI chez la mère - ATCD maternels - Personnels - Familiaux - Le déroulé de l’accouchement Page 7 sur 12  UE PAB Pr Marie-Blanche Rabier Binôme n°43 - Nilon & Cat-ion 11/10/24 10h-11h - Si exposi on paternelle à un médicament - Tout le détail de la prise médicamenteuse XII. Les produits concernés - Spécialités pharmaceu ques (en grande majorité) - Médicaments homéopathiques, médicaments à base de plantes - Prépara ons officinales et prépara ons magistrales - Prépara ons hospitalières - Médicaments immunologiques (allergènes, sérums, vaccins) - Médicaments dérivés du sang - Autres médicaments d’origine humaine - Médicaments en autorisa on temporaire d’u lisa on (ATU). XIII. Le devenir d’une déclara on d’EI On a la déclara on qui se fait via un formulaire complètement dématérialisé, déclara on qui est distribuée au CRPV régional. Les CRPV font des enquêtes, répondent à la ques on, s’occupent du côté clinique puis réglementaire en enregistrant les données dans une banque na onale (BNPV) gérée par l’agence na onale de sécurité des médicaments et des produits de santé (ANSM). Ensuite, toutes ces données sont envoyées à l’agence européenne du médicament (EMA), et serviront aux industriels tout comme à la recherche scien fique, ce qui perme ra éventuellement à l’EMA d’éme re des recommanda ons qui seront relayées par les agences na onales. C’est donc plutôt un cercle vertueux. XIV. Déclara on au centre régional de pharmacovigilance (CRPV) A) Rôle CRPV Le centre régional de pharmacovigilance a différentes missions à différentes échelles (locales, régionales, na onales et européennes): - Recueil et enregistrement des no fica ons - Documenta on et valida on des données Page 8 sur 12 UE PAB Pr Marie-Blanche Rabier Binôme n°43 - Nilon & Cat-ion 11/10/24 10h-11h - Evalua on du lien de causalité entre les médicaments et l’effet indésirable - Saisie et transmission des informa ons à l’ANSM - Mission de renseignement pour les professionnels de santé - EI, grossesse, allaitement, IM - Suivi de grossesse B) Système na onal de pharmacovigilance C) Qui peut déclarer? Les professionnels de santé: ils déclarent tout effet indésirable suspecté d'être dû à un médicament dont ils ont connaissance. C’est une obliga on légale d’après l’ar cle R. 5121-150 du code de santé publique (CSP), pour les médecins, les chirurgiens-den stes, les sage-femmes ainsi que les pharmaciens. Les autres professionnels de santé. Les pa ents et associa ons agréées de pa ents: ils peuvent aussi le faire. On a a endu longtemps avant de contre-indiquer l'acide valproïque car les pa entes qui prennent ce traitement n’avaient pas toutes des effets indésirables ( pas 100% des cas étaient touchés par les effets secondaires). Page 9 sur 12 UE PAB Pr Marie-Blanche Rabier Binôme n°43 - Nilon & Cat-ion 11/10/24 10h-11h XV. Exemple de l’acide valproïque et de ses dérivés L’acide valproïque est u lisé principalement dans le cadre de l’épilepsie. On commence par l’enregistrement d’un cas de grossesse (ici: BS2019 = Besançon en 2019). L’histoire commence avec un bébé né en 1998 et pour lequel la maman était épilep que pendant la grossesse. Un diagnos c d’au sme est fait en 2002 pour cet enfant, avec une descrip on du cas. On savait depuis les années 90 que l’acide valproïque avait un effet tératogène. Par contre, comme ce n’est pas 100% des cas, on n’a pas de CI. De plus, on n’a pas pensé que ce médicament pourrait également avoir un effet sur le développement neuropsychologique des enfants. Les premières études montrent rapidement une diminu on du QI et une augmenta on du recours à l’orthophonie et au sou en scolaire chez ces enfants. On voit qu’il y a donc un lien de causalité qu’il n’était pas forcément évident à voir. De plus, les risques périnataux étaient encore quelque chose d’assez nouveau par rapport aux médicaments et à la grossesse. En 2015, on a un premier renforcement des condi ons de prescrip on de délivrance de ces médicaments, qui les rend réservés aux spécialistes et qui requiert le recueil de l’accord de la pa ente avec son informa on des effets possibles. La recherche con nue avec les études de pharmaco-épidémiologie sur les risques in utero et les risques de troubles bipolaires et de malforma on congénitales majeures, ce qui permet d’affiner le profil des risques, non seulement tératogènes (déjà connus) mais également sur les probléma ques de troubles neuropsychiatriques. En 2017, l’ANSM finit par contre-indiquer ce médicament aux femmes enceintes et interdit sa prescrip on aux femmes en âge de procréer sans moyens de contracep on efficaces. En effet, on a des troubles neurodéveloppementaux (jusqu’à 30 à 40%) et/ou des malforma ons congénitales majeures chez les enfants exposés in-utero. Une dernière étude avec l’assurance maladie confirme ces risques avant l’âge de 6 ans avec un risque augmenté de 4 à 5 fois en présence de Valproate ou de ses dérivés. En juillet 2018, une informa on est faite aux professionnels de santé afin de reconfirmer ce e CI et de gérer le risque en amont chez la femme épilep que. On observe également la mise au point de fiches sur la contracep on pour les pa entes exposées à ce type de médicaments. Il y a de plus un formulaire spécifique aux EI des médicaments an épilep ques sur le site du ministère afin d’avoir un maximum de déclara ons. Enfin, en 2022, il y a une collabora on avec l’APESAC (aide aux parents d’enfants souffrant du syndrome des an -convulsivants), une associa on de pa entes, afin d’élargir encore le champ de sensibilisa on au grand public, notamment via la publica on de données sur l’exposi on in utero et l’impact sur les secondes généra ons. Aujourd’hui encore, des analyses sont en cours au niveau de l’ANSM et avec l’aide de deux CRPV experts dans une étude transgénéra onnelle (c’est une étude qui va encore durer 20 ans). Page 10 sur 12 UE PAB Pr Marie-Blanche Rabier Binôme n°43 - Nilon & Cat-ion 11/10/24 10h-11h Et en 2023 sort une évalua on européenne du risque poten el de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants dont le père a été traité par valproate dans les mois précédant la concep on. Autres exemples non traités en cours mais à voir afin de comprendre la complexité des cas de grossesse. Page 11 sur 12 UE PAB Pr Marie-Blanche Rabier Binôme n°43 - Nilon & Cat-ion 11/10/24 10h-11h J’espère que vous avez kiffé la jeunesse! Bon courage pour vos révisions (on est tous en retard je crois bien ) Nilon & Cat-ion Page 12 sur 12