Toksikoloji-3.1-1-45 PDF

ZEHİRLERİN ETKİ ŞEKİLLERİ Dr. Öğr. Üyesi Sezgin AYDEMİR 2/26/2024 1 2/26/2024 John Timbrell, 4th Ed., Principles of Biochemical Toxicology, November 18, 2008 by CRC Press. 2 ZEHİRLERİN ETKİ ŞEKİLLERİ ▪ Enzim sistemleri üzerine etkiler ▪ Hemoglobin üzerine etkiler ▪ Genel hücre fonksiyonları üzerine...

ZEHİRLERİN ETKİ ŞEKİLLERİ Dr. Öğr. Üyesi Sezgin AYDEMİR 2/26/2024 1 2/26/2024 John Timbrell, 4th Ed., Principles of Biochemical Toxicology, November 18, 2008 by CRC Press. 2 ZEHİRLERİN ETKİ ŞEKİLLERİ ▪ Enzim sistemleri üzerine etkiler ▪ Hemoglobin üzerine etkiler ▪ Genel hücre fonksiyonları üzerine etkiler ▪ RNA ve DNA sentezi ile etkileşme ▪ Teratojen etkiler ▪ Allerjik reaksiyonlar ▪ Dokulara doğrudan etkiler 2/26/2024 3 Toksik Etki Mekanizmaları 1. 2. 3. 4. 5. Reseptörlerle etkileşim Enzimlerle birleşme Diğer biyomoleküllerle etkileşim Küçük molekül veya iyonlarla birleşme (şelatlaşma) Enerji metabolizmasının engellenmesi 2/26/2024 4 Ksenobiyotiklere Karşı Toksik Yanıtlar ▪ Hedef organ toksisitesi (sistemik toksisite) ▪ Karsinojenezis ▪ Genotoksisite (mutajenezis) ▪ Teratojenizis (teratojenite) ▪ İmmünotoksisite (alerjik reaksiyonlar) 2/26/2024 5 GENEL HÜCRE FONKSİYONLARI ÜZERİNE ETKİLER ▪ Birçok organik çözücünün narkotik etkisi bulunmaktadır. ▪ Birçok madde de bir sinir hücresinden diğerine veya efektör hücreye impuls aktarımını sinapslarda etkilemek suretiyle toksik tesir oluştururlar. ▪ Maddelerin nöromediyatör sentezi veya salıverilmesi üzerine etkisi sonucunda toksik tesirler oluşabilir. 2/26/2024 6 Hücre hasarına yol açan etkenler ▪ Hipoksi ▪ Fiziksel ajanlar ▪ Ksenobiyotikler ▪ Enfeksiyon ajanları ▪ İmmünolojik reaksiyonlar ▪ Genetik değişiklikler ▪ Nütrisyonel dengesizlikler 2/26/2024 7 Hücre hasarına yanıtlar ▪ Hücresel adaptasyon: Hücrenin atrofi, hipertrofi, hiperplazi, metaplazi gibi adaptif yanıtlar ▪ Akut hücre hasarı Atropi ✓Geri dönüşümlü hasar Madde kaybı ile hücrenin ve organın boyutunun azalması ✓Geri dönüşümsüz hasar Hipertrofi ▪ Hücre ölümü Hücre boyutunun artması ve bu değişiklikle birlikte ✓Nekroz organ boyutunun patolojik olarak fazla büyümesi ✓Apoptoz Hiperplazi Organ veya dokularda hormonlar ve diğer büyüme faktörlerine karşı hücre sayısında artış ve daha sonra hacim artışı Metaplazi Yetişkin bir hücre tipinin başka yetişkin bir hücre tipine geri dönüşümlü olarak değişmesi 2/26/2024 8 DNA VE RNA ÜZERİNE ETKİLER ▪ Hücre bölünmesi esnasında DNA’nın ikilenmesi üzerine ▪ DNA’daki bilgilerin RNA’ya aktarılması üzerine ▪ RNA’daki bilgilerin protein sentezine yönlenmesi üzerine ▪ Protein ve nükleik asit sentezinde rol alan enzimler üzerine ▪ Hücrenin aktivite kalıbını belirleyen işlemler üzerine olabilir ▪ Hücre çekirdeğinin DNA’sında değişik proteinlerin sentezi için bilgiler bulunur. Bu proteinlerdeki aminoasit dizilişleri DNA’daki bazların dizilişleri ile düzenlenirler. ▪ DNA’daki bilgiler protein sentezinin gerçekleştiği ribozomlara mesenger RNA’lar (mRNA) tarafından iletilir. ▪ Protein sentezinde diğer önemli nokta regülasyon olaylarıdır. 2/26/2024 9 RNA ve DNA SENTEZİ İLE ETKİLEŞME Mutajenik etki, karsinojenik etki ve teratojenik etki gibi esas itibariyle hücre çekirdeği düzeyinde oluşan ve genellikle kalıcı nitelikte olan toksik etkiler arasındaki benzerlikler nedeniyle bu duruma özel toksik etkiler denir. Mutajenik etki ve karsinojenik etki maddelerin hücrelerin DNA’sında kalıcı bozukluk yapmaları esastır. Karsinojen etkilerin DNA’nın yapısında oluşan bozukluklar sonucu ortaya çıktığı düşünülmektedir. Neden bu sonuca varılmıştır. 1. Birçok karsinojen madde elektrofildir veya elektrofilik metabolitlerine dönüşür. Elektrofil maddeler son derece reaksiyonaktif maddelerdir. DNA molekülünde de reaksiyon için uygun ortam bulunmaktadır. 2. Birçok karsinojen madde aynı zamanda mutajendir. 3. DNA tamiri mekanizmasındaki eksiklikler kanser için uygun bir ortam hazırlarlar. 4. Kalıtımsal bozukluklar ve kromozomlardaki bozukluklar kanser gelişimine uygun bir durum hazırlarlar. 5. Birçok kanser vakasında kromozom bozuklukları ortaya çıkmaktadır. 2/26/2024 10 Toksik etki mekanizmalarına ksenobiyotik örnekleri: Etki mekanizması Süreç/alt hücre yapısı Toksikant örneği Hücresel aktivitede bozulma Nörotransmitterler Reseptörler Enzimler Botulinum toksini, organik florlu insektisitler, dietilstilbestirol, retinoik asit, TCDD, siyanür Membran fonksiyonlarıyla etkileşim Membran:akışkanlık Lizozomal membran Mitokondriyal membran DDT, tetradoksin, organik çözücüler (CCl4, kloroform), etil alkol, fosfor, falloidin, organik metal bileşikleri Hücresel enerji üretimiyle etkileşim Hemoglobin Oksidatif fosforilasyonla bozulma Elektron taşımanın inhibisyonu Karbonhidrat metabolizmasının inhibisyonu CO, nitritler, organik metal bileşikleri, siyanür, floroasetat Biyolojik moleküllere kovalent bağlanma Lipit peroksidasyonu Glutatyon azalması Protein oksidasyonu Nükleik asitler CCl4, ozon, serbest radikaller, asetaminofen, mutajenler, teratojenler, fenitoin Kalsiyum homeostazında bozulma Hücre iskeleti Apopitoz Arsenik, kobalt, parakuat, TCDD Redoks homeostazında bozulma Mitokondri Parakuat, doksorobusin Gen ekspresyonunda bozulma Transkripsiyon Sinyal transdüksiyonu DES, TCDD, DDT, arsenik, fumonisin B 2/26/2024 11 İLAÇLARIN KARSİNOJENİK (ONKOJENİK) ETKİSİ (KİMYASAL KARSİNOJENEZİS) ▪ Kanser (Karsinoma), vücuttaki hücrelerin yeterli derecede farklılaşmaya uğramaksızın, kontrolsüz ve hızlı bir şekilde bölünmeleri ile kendini gösteren patolojik bir durumdur. ▪ Kanser hücresi morfolojik ve biyokimyasal karakterleri ile kendini doğuran somatik hücreden farklıdır. ▪ Bu farklılığın temeli , büyük bir olasılıkla DNA yapısında oluşan bozukluktur. ▪ Kanser meydana getiren ilaçlara ve diğer kimyasal maddelere karsinojen veya kanserojen adı verilir. Bunların yanında , UV ışınları (UVC dalga boyu=240-290 nm kanserojenik etkinliği yüksek , ozon tabakası tarafından büyük ölçüde elimine edilir, UVB dalga boyu=290-320 nm ise az bir kısmı yeryüzüne ulaşabilir), X ışınları ile küçük dalga boylu ışınların ve bazı virüslerin (uterus serviksi kanserinde rol oynadığı sanılan insan örn. Papilloma virusları ve bazı lenfomalar ile nazofarenks kanseri etiyolojisinde rol oynadığı sanılan Epstein-Barr virusu gibi) kanserojenik etkisi vardır. ‘spontan’ kanserin de hiç olmazsa kısmen eksojen ya da endojen kimyasal maddelere ve sayılan diğer etkenlere bağlı olarak gelişmesi mümkündür. 2/26/2024 12 ▪ Kimyasal maddelerin kanser yapabileceği ilk kez 18.yy.da İngiltere’de Ing.Dr. Sir Percival Pott tarafından konulmuştur. Bu, baca temizleyicilerde meslek hastalığı olarak skrotum kanserlerinin fazla olmasının gözlenmesi sayesinde olmuştur. ▪ İs (kurum) içindeki polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH) kansere yol açmaktaydı. ▪ Kimyasal karsinojenezisin,deneysel kanıtlanması, bu yüzyılın başlarında , deney hayvanlarının derisi üzerine kömür katranı uygulanması sonucu deri kanserlerinin oluştuğunu göstermek suretiyle mümkün olmuştur. Bugün, bazı ilaçların, besin içinde alınan bazı maddelerin ve çevre kirlenmesine yol açan bazı kimyasal etkenlerin karsinojenik etkisi olduğu bilinmektedir. 2/26/2024 13 2/26/2024 14 Terminoloji Neoplazi (tümör) Yeni veya otonom büyüyen doku Neoplazma Benign Neoplazi (tümör) kaynaklı oluşan lezyonlar Diğer dokuları istila etmeden, genellikle yavaş proliferasyon hızında genişleyerek büyüyen lezyonlar. Diğer doku ve organlara metastaz (yayılma) yapabilen, invaziv (istilacı) büyüme gösteren lezyonlar. Malign Metastaz Primer malign bir neoplazmadan türeyen sekonder doku büyümeleri Tümör Şişme veya boyut artışı ile karakterize lezyon; neoplastik olabilir de olmayabilir de. Kanser Malign neoplazma Karsinojen Neoplazmaya yol açan veya oluşumunu indükleyen fiziksel veya kimyasal ajan (etken) Genotoksik DNA ile etkileşime girerek mutasyona yol açan karsinojenler Genotoksik olmayan Gen ekspresyonunu değiştiren ancak DNA hasarı oluşturmayan karsinojenler 2/26/2024 15 ▪ Neoplazma (Neo:Yeni, Plasia: Büyüme) ile tümör eşanlamlıdır. Tümörler a) Benign (iyi huylu) b) Malign (habis) ▪ Epitel hücrelerin malign tümörlerine karsinoma ▪ Mezodermal kaynaklı malign tümörlere sarkoma adı verilir. ▪ Karsinojen deyimi: Test örneklerinde tümör sayısını artıran kimyasal maddeler olarak tanımlanabilir. 2/26/2024 16 2/26/2024 17 Bir kimyasal etkenin insanda epidemiyolojik incelemeler sırasında ve deney hayvanlarındaki deneysel incelemeler sırasında kanserojen olduğunu belirleyen 3 ana kriter vardır. 1. Etkenin, kontrol grubundaki deneylerde görülmeyen kendine özgü tümör çeşitlerini oluşturması 2. Kontrol grubunda da görülen doğal tümörlerin insidensini artırması 3. Kontrol grubunda görülen tümör çeşitlerini daha erken yaşta veya birey başına daha fazla oluşturması 2/26/2024 18 Kimyasal Karsinojenlerin Diğer Toksinlerden Farkı ▪ Biyolojik etkileri persistent (ısrarlı), kümülatif ve gecikmeli ▪ Bölünmüş dozlar bazı durumlarda büyük dozdan daha etkili olabilir. ▪ En önemli mekanizması, genetik elementle etkileşme daha belirgindir. Kanserojen kimyasal etkenler, hücre DNA’sının yapısını bozup bozmamasına bakarak iki ana gruba ayrılırlar. 1) Genotoksik karsinojenler; iki gruba ayrılır (doğrudan ve dolaylı etki gösterenler) 2) Epigenetik (Nongenotoksik) kanserojenler (uzun süre ve yüksek dozda etkilidirler); beş gruba ayrılır 2/26/2024 19 Kimyasal karsinojenlerin sınıflandırılması ▪ Genotoksik karsinojenler 1. Primer (doğrudan etkili) genotoksik karsinojenler (organik ve anorganik; alkilleyici ajanlar, nikel) 2. Sekonder (dolaylı olarak etkili) genotoksik karsinojenler (PAH’lar, aflatoksin) ▪ Epigenetik karsinojenler 1. Promoter aktivite gösterenler 2. Hormon modifikasyonu aktivitesi olanlar 3. Katı hal karsinojenezisi 4. İmmunosupresorler 5. Peroksizom çoğalması yapanlar 2/26/2024 20 GENOTOKSİK KARSİNOJENLER ▪ Elektrofilik özelliktedirler. Bu maddeler DNA veya genetik ekspresyonu irreversibl olarak değiştirerek kalıtsal değişime yol açarlar. Bu nedenle genotoksik karsinojenler aynı zamanda mutajenik maddelerdir. DNA’ya bağlanma sonucu genotoksik madde DNA-eklentisi (DNA-adduct) haline geçer, özel kimyasal yöntemlerle DNA eklentileri belirlenebilir ve ölçülebilir. ▪ Bu şekilde kişinin geçmişte genotoksik karsinojenlere maruz kalma derecesi belirlenebilir. Genotoksik karsinojenler, doğrudan ana maddenin aktif olmasına primer karsinojenler veya biyoaktivasyonla aktivite kazanmasına göre sekonder karsinojenler olmak üzere 2 alt sınıfta incelenebilir. 2/26/2024 21 GENOTOKSİK KARSİNOJENLER PRIMER (DOĞRUDAN ETKILI) ORGANIK KARSINOJENLER ▪ Birçok karsinojen maddeler , dokuların makromolekülleri ile kovalan bağ oluştururlar. Ortak bir kimyasal yapısı olmayan primer karsinojenler çok aktif veya nonenzimatik yolla kuvvetli elektrofilik özellik kazanan organik bileşiklerdir ve hücresel nükleofillerle etkileşirler. Alkillendirici özelliktedirler. Alkil sülfonatlar, dimetilsülfat, bazı nitrozo bileşikleri biyoaktivasyona uğramadan doğrudan hücresel makromolekülleri alkillendirirler. ▪ Bazı laktonlar, -kloroetil türevleri enzimatik reaksiyona girmeden etkileşirler. Kükürtlü hardal gazı ve azotlu hardal gazı iki fonksiyonlu alkillendirici etkenlerdir. 2/26/2024 22 ▪ Primer karsinojenler biyotransformasyona gerek duymaksızın DNA dahil birçok hücresel makromolekülle (nükleofilik) kovalent etkileşime girerek etkilerini gösterirler. ▪ Yüksek derecede reaktif, elektrofilik moleküllerdir. 2/26/2024 23 GENOTOKSİK KARSİNOJENLER SEKONDER GENOTOKSIK KARSINOJENLER ▪ Karsinojen maddelerin birçoğu karsinojenik etkilerini biyoaktivasyonla kazanırlar. Genotoksik karsinojenlerin büyük kısmı vücutta enzimatik olaylara maruz kalarak reaktif metabolitlere dönüştükten sonra etkinlik kazanır. Bunlara prokarsinojenler denir. Prokarsinojen veya prekarsinojen inaktif ana bileşiği; proximate karsinojen aktif ara metaboliti , ultimate karsinojen ise karsinojenezisten sorumlu asıl metaboliti ifade eder. Aktif metabolitleri karbonyum, nitrenyum iyonları gibi kuvvetli elektrofillerdir. Bu kimyasal maddeler peptid, protein, RNA ve DNA gibi makromoleküllerin nükleofilik bölgeleri ile nonenzimatik olarak ‘kovalant adductlar’ oluştururlar. Hücrenin başlıca bileşeni protein olduğu için karsinojenlerin başlıca makromoleküler etkileşmeleri protein adductları şeklindedir. 2/26/2024 24 Figure 8-4. Structures of representative indirect-acting carcinogens and their metabolic derivatives, the proximate (Px) and ultimate (Ut) carcinogenic form result from the metabolism of the procarcinogenic form (Pr). 2/26/2024 25 EPİGENETİK KARSİNOJENLER Karsinojenlerin ikinci büyük sınıfıdır. Bu gruptaki maddelerin genetik materyalle etkileşme özellikleri olmadığı, ancak karsinojenesiteye neden olan başka biyolojik etkileri olduğu ifade edilmektedir. Bu gruptaki maddeler: a) Promoter aktivite gösterenler b) Hormon modifikasyonu aktivitesi olanlar c) Katı hal karsinojenezisi d) İmmunosupresorler e) Peroksizom çoğalması yapanlardır. DNA ile kovalent bir reaksiyona girmezler. 2/26/2024 26 PROMOTER AKTİVİTE GÖSTERENLER (TEŞVİK EDİCİLER) Fare derisine bilinen bir genotoksik karsinojen (dimetilbenzantrasen) uygulandığında tümör oluşumunun ancak kroton yağı (forbol esterleri aktif maddesi) uygulamasından sonra ortaya çıktığı gösterilmiştir. İnsanlarda fazla yağ tüketimi ile kolon kanseri arasındaki kuvvetli ilişkinin bulunması, yağ sindiriminin safra asitlerinin kolonda artmasına ve teşvik edici özelliğine bağlanmaktadır. HORMON MODİFİKASYONU AKTİVİTESİ OLANLAR Dimetilbenzantresenin oral veya i.v. injeksiyonu hassas dişi farelerde meme tümörüne neden olmaktadır. Prolaktinin bu tümör oluşumunu arttırdığı gösterilmiştir. Yumurtalıkları alınmış deney hayvanlarında ise çok az meme tümörü görülmesi bu görüşü desteklemektedir. 2/26/2024 27 FİZİKSEL ÖZELLİĞİN NEDEN OLDUĞU (KATI HAL) KARSİNOJENLER Bazı polimer veya metal levhaların, subkutan olarak implante edildikleri dokuda sarkomlar oluşturduğu deney hayvanlarında gösterilmiştir. Ayrıca Au gibi bazı metal levhaların da aynı özelliği göstermesi bu tip karsinojeneziste kimyasal yapıdan çok fiziksel yapının önemli olduğunu göstermektedir. Örnek olarak asbest örnek verilebilir. Asbeste mesleki olarak maruz kalma ve sigara içme akciğer kanserini sinerjik olarak etkilediği gösterilmiştir. Asbestin karsinojenik latent devresinin 25 yıl olması ve elbiselere bulaşan asbestin işçi ailelerini de etkilemesi, bu mineralin 20. Yüzyılda ‘öldürücü toz’ olarak anılmasına yol açmıştır. 2/26/2024 28 IMMUNOSUPRESÖRLER Immunosupresörler DNA sentezini değiştirebilir veya DNA içine girebilir, ancak DNA ile reaksiyona girmezler. İmmun sistemi çok zayıf olan kişiler (AIDS’liler) kaposi sarkomu, lenfoma ve lösemiye karşı daha yüksek risk grubunu oluştururlar. PEROKSİZOM PROLİFERASYONU YAPANLAR Klofibrat, tibrik asit gibi Örn. Ftalatlar, bir herbisit olan laktofen KOKARSİNOJENLER Primer karsinojenik maddenin karsinojenik etkinliğini artıran maddelere kokarsinojen denilir. Kokarsinojen bir madde , karsinojen maddeden hemen önce veya beraber uygulandığında anlamlı olarak yalnız karsinojen maddeye göre daha çok sayıda tümör oluşumuna yol açmaktadırlar. Bazı durumlarda promoterler de kokarsinojen gibi etki ederler. Hormonlar, virüsler, immunolojik faktörler, beslenme faktörleri, fiziksel travma ve deri aşınması kokarsinojenezise neden olur. Kokarsinojenezise silisyum dioksitin , benzopirenin deney hayvanlarında neden olduğu larenks, trakea, ve karaciğer karsinomalarındaki etkisini örnek verebiliriz. 2/26/2024 29 KANSERLİ AKCİĞERİN GÖRÜNÜMÜ Ayrıca sigara dumanının , asbest ve uranyuma bağlı akciğer tümör oluşumunda sinerjik etkisi olduğu gösterilmiştir. Sigara dumanı PAH’lar ve nitrozaminler gibi çok az miktarda genotoksik maddeleri içermektedir. Ayrıca sigara dumanında katekol ve diğer fenolik bileşikler gibi kokarsinojen ve promoter maddeler de bulunmaktadır. İnsan kanserinde kokarsinojenler önemli maddelerdir. Sigara ve alkollü içki içen kişilerde yukarı sindirim yolu kanserleri riskinin yüksekliği gösterilmiştir. Bunun nedeni , etanolün kokarsinojenik etki ile sigaradaki genotoksik prokarsinojenlerin elektrofilik metabolitlere dönüşüm hızını arttırması ile açıklanmaktadır. Özetle: Alkol, sigara dumanı, kroton yağı (Oleum crotonis), katekol gibi maddeler bu gruba girerler. 2/26/2024 30 KİMYASAL KARSİNOJENEZİSİN MEKANİZMASINA İLİŞKİN HİPOTEZLER Genotoksik karsinojenlerin , karsinojenik etkisinin onların somatik hücrelerde mutasyon yapmalarından ileri geldiği görüşü, bugün için üzerinde en fazla durulan görüşü temsil etmektedir. Bakterilerde ve diğer hücre türlerinde mutajenik etkisi olan kimyasal maddelerin veya metabolitlerin çoğunun karsinojenik etkilerinin olması ve aynı maddenin bu iki tür etkisinin derecesi arasında yakın korelasyon bulunması bu görüşü destekleyen somut kanıtlardır. Kimyasal etkenlerin karsinojenik etki gücüyle DNA’ ya bağlanma dereceleri arasında yakın bir ilişki bulunduğuda gösterilmiştir. Buna göre, kimyasal karsinojenezisin , bazı durumlarda etkenin , hücre çekirdeğinde DNA ile etkileşmesinin bir sonucu olduğu söylenebilir. Ayrıca karsinojenik etkinin belirgin hale gelmesinde , DNA onarımı prosesinin etken tarafından engellenmesinin de katkısı olabilir. Örn. Karaciğerde karsinojenik etkisi olduğu bilinen bazı etkenlerin DNA’da meydana gelen bozukluğun onarımını geciktirdikleri ve böylece mutasyonun kalıcı olmasını sağladıkları gösterilmiştir. DNA’da bir etken tarafından kalıcı bir mutasyon oluşturulduktan sonra ikinci bir etkenin hücre proliferasyonunu teşvik etmesi , mutant hücrenin egemen hale gelebilmesi için gerekli görülmektedir. 2/26/2024 31 Bir hipoteze göre : Başlatıcı etkene maruz kalmanın hücrelerarası iletişimi de bozduğu ve hücreyi diğer hücrelerin kontrolden çıkardığı ileri sürülmüştür. X-ışınlarının da dokuda alkilleyici ve arilleyici serbest radikallerin ve diğer reaktif moleküllerin (süperoksid anyonu ve diğer reaktif oksijen metabolitleri gibi)oluşmasına yol açarak DNA’da kimyasal değişiklik yapmaları mümkün görülmektedir. Bu duruma göre ışınlamaya bağlı karsinojenik etkenin de esas itibariyle genotoksik etkenlere bağlı kimyasal karsinojenezisin bir türünü oluşturduğu söylenebilir. Kimyasal karsinojenezisle ilgili bir başka görüş, kanser hücresine karşı olan immünitenin ilaçlar tarafından bozulması temeline dayanır. İmmün mekanizmasının vücudu, karsinojenik viruslara karşı koruması ve bazı karsinojenik ilaçların bu tür immün mekanizmayı bozmak suretiyle tümör oluşturması da mümkündür. 2/26/2024 32 Oldukça yeni bir hipoteze göre : Bu etkenler, memeli ve diğer ökaryotik hücrelerdeki onkogenleri aktive ederek onlar aracılığı ile tümör oluştururlar. Onkogenler kanser oluşturma potansiyeli olan genlerdir. İnsan hücrelerinde en az 30 çeşit onkogenin varlığı saptanmıştır. Kimyasal karsinojeneziste onkogenlerin rolü hakkında son zamanlarda bazı kanıtlar bulunmuştur. N-nitrozo-N-metilüre sıçanlarda tek dozdan sonra meme kanseri yapan bir karsinojendir. Bu tümörlerde aktive edilmiş onkogenlerin varlığı daima saptanmıştır. 2/26/2024 33 BAŞLICA KARSİNOJENİK MADDELER 1. POLİSİKLİK AROMATİK HİDROKARBONLAR (PAH): Bunlar kömür katranının aktif karsinojenlerini oluştururlar. PAH’ların başlıcaları benzo(a) piren ( Bu madde herhangi bir organik maddenin 7000° C nin üstünde ısıtılmasıyla hidrokarbon’Cracking’ reaksiyonu sonucu oluşur (Sigaranın yanması sırasında olduğu gibi). 1,2 benzantrasen, dibenz (a,h) antrasen, 3,4 benzopiren, 3metilkolantren, benzo(c)fenantren, 5-metilkrizen ve dibenz(a,h) akridindir. Kanserojen olan PAH’lar, vücutta karaciğer mikrozomal enzimleri tarafından epoksid türevlerine dönüştürülürler. Epoksitler gayet reaktif türevler olup, DNA’nın arillenmesine neden olurlar. PAH’lardan zengin olan katran eskiden bazı cilt hastalıklarında lokal ilaç olarak kullanılmış ve uzun süre katranlı ilaç kullananlarda cilt kanseri oluştuğu görülmüştür. Kentlerin kirli havasındaki kirlilik faktörlerinin önemli bir kısmını oluştururlar. Solunum yolları ile ilgili kanser olgularının %5-10’nun hava kirlenmesine bağlı olduğuna inanılmaktadır. Ancak kirli havanın bu tür kanserlere katkısı sigara dumanının yanında düşük kalır. 2/26/2024 34 2. ALKİL NİTRÖZAMİNLER VE NİTROZOGUANİDİNLER Bu grupta, insanların en yaygın maruz kaldığı madde dimetilnitrözamin’dir. Bu maddenin , kronik maruz kalma halinde , insanda hepatoselüler dejenerasyon ve karaciğer sirozu yaptığı uzun zamandan beri bilinmektedir. Dimetilnitrozamin ve diğer bazı alkilnitrozaminler ön-karsinojenlerdir. Vücutta sırasıyla diazoalkan , diazonyum tuzu ve karbonyum iyonuna dönüştürülürler. Bu türevler DNA ve RNA moleküllerini alkilleme özelliği gösterirler. Nitrozaminlerin deney hayvanlarında karaciğer, böbrek, akciğer ve mesanede kanser yaptığı bulunmuştur. Besin prezervatifi olarak nitritle işlem görmüş balık ve etten hazırlanan şarküteri ürünleri içinde de nitrözaminlerin oluştuğu saptanmıştır. Deney hayvanlarında ve insanlarda sekonder veya tersiyer amin yapılı ilaçların midenin asit ortamında nitrit iyonu ile bir araya geldiklerinde bunlardan nitrözamin türevlerinin oluştuğu gösterilmiştir. 2/26/2024 35 Nitratlar vücudun doğal ögesidirler. Besinler içinde bulunan nitratlar vücutta kısmen barsak florasındaki mikroorganizmalar, kısmen de diğer bazı etkenlerle nitritlere indirgenirler. Vücuda absorbe edilen nitratlar salya ve mide suyu içinde salgılanırlar. Sindirim kanalındaki nitratlar mide-barsak kanalında devamlı nitrit oluşmasını sağlarlar. Bu nedenle bazı ülkelerin diyetlerinde nitritle temasa geldikten sonra güçlü ve direkt etkili mutajenlere ve karsinojenlere dönüşen besin ögeleri bulunmuştur. Bu besinlere örnek; Japonya’da sık kullanılan soya sosu ve kurutulmuş balık ile Kolombiya’da sık olarak kullanılan fava (bakla)dır. Bu iki ülkede mide kanseri insidensinin olağanüstü yüksek olduğu bildirilmiştir. Tütün işlenmesi sırasında içindeki nikotin ve diğer tütün alkaloidlerinden tütüne özgü N-nitrözaminler (N-nitrozonornikotin) oluşur. Tütün yaprağında doğal olarak %3.5 kadar nitrat bulunması, nitrozolanmaya katkıda bulunur. Bu nedenle sigara dumanının karsinojenik etkinliği, yanma ile oluşan PAH’lardan başka tütünden dumana geçen N-nitrözaminlere bağlıdır. Tütün çiğneme alışkanlığı 2/26/2024 olanlarda ağız ve farenks kanseri insidensi artar. 36 3. ANTİNEOPLASTİK İLAÇLAR VE İMMÜNOSUPRESİF İLAÇLAR: Kanser tedavisinde kullanılan bu ilaçların karsinojenik olduğu gerek insanlar üzerinde yapılan gözlemler ve gerekse hayvan deneyleri ile kanıtlanmışlardır. En fazla karsinojenik etkisi olan alkilleyici tipte olanlardır. Klorambusil, siklofosfamid, karmustin, prokarbazin. 4. AROMATİK AMİN VE AMİDLER: Bunlar arasında anilin 2-asetil aminofluoren, 2-asetilaminofenantren, o-toluidin gibi. Anilin ve 2aminonaftalen boya sanayiinde kullanılırlar. Bu sanayi kolundaki işçilerde 15-20 yıllık bir latent periyoddan sonra mesane kanserine neden olduğu saptanmıştır. Bütün bu maddeler gerçekte ön karsinojenlerdir. Karsinojenik aromatik aminlerin çoğu , deney hayvanlarında mesane kanseri ve özellikle erkek hayvanda karaciğer kanseri yaparlar. Dişi hayvanda sıklıkla meme kanseri de oluştururlar. Bu maddelerden bazılarına meslekleri nedeniyle uzun süre maruz kalan insanlarda oluşan kanser tipi ise mesane kanseridir. Bazı aromatik aminler saç boyalarının bileşimine girerler. Bunlardan 2,4- toluendiamin, 4-metoksi-mfenilendiamin ve benzerlerinin memeli deney hayvanlarında karsinojenik etki yaptıkları saptanmış ve saç boyalarından çıkarılmışlardır. 2/26/2024 37 5) Nitro aromatik bileşikler ve nitrofuranlar: 5-nitrofuranlar, nitroimidazol’ler, nitrotiofenler ve nitrofuranların analogu olan nitrobenzen türevleri karsinojenik etkiye sahiptirler. Bu maddeler gerçekte ön-kanserojenlerdir ve karaciğerde nitro grubunun indirgenmesiyle kendilerine uyan aromatik aminlere dönüşürler. Nitroaromatik bileşiklerin bir grubu nitrolanmış polisiklik aromatik hidrokarbonlardır. (Nitropirenler, nitronaftalenler gibi). Nitrolanmış PAH’lar ve diğer nitroarenler genotoksik karsinojenik bileşiklerdir. Dizel motorlarının ekzos gazı partiküllerinde , bazı tür karbon siyahında (carbon black) ve onunla yapılmış fotokopilerde , havadaki partiküllerde , gaz yağı sobası ve gaz ya da sıvılaştırılmış petrol ürünleri yakan soba ve ocaklardan çıkan partiküllerde bu maddelerin varlığı gösterilmiştir. 6) Azo boyaları: Bu grupta en fazla incelenen bir zamanlar besinler içinde boya olarak kullanılan ve tereyağı sarısı diye bilinen 4- dimetilaminobenzendir. Vücutta N-hidroksillenmek suretiyle aktif kanserojen haline geçer. Bunun sülfat esteri de kuvvetli karsinojenik etki yapar. 2/26/2024 38 7) Bazı bitkisel karsinojenler: Aspergillus flavus adlı küf mantarının oluşturduğu aflatoksinler (AFL B1) hepatoma yapmaktadır. Asıl karsinojen, bu toksinlerden karaciğerde oluşan epoksid metabolitidir ve DNA molekülüne guaninin N-7 azotu üzerinden bağlanarak genotoksik etki yaparlar. Bu küf mantarı özellikle nemli ve sıcak ortamda , fındık, pirinç ve benzeri ürünleri kontamine eder. Afrika ve Asya’nın bazı bölgelerinde (Çin ve Tayland gibi) primer karaciğer kanseri (hepatokarsinoma) insidensinin yüksek olmasından sorumlu tutulmaktadır. Senecio alkaloidleri (pirolizidinler) Afrika ve Hindistan’da tıbbi amaçla çay olarak kullanılıyorlar, bitkisel bir ürün olan ve bir zamanlar besin boyası olarak kullanılan safrol, bazı funguslar ile yüksek sınıftan bitkilerde bulunan -propiolakton ve diğer bazı laktonlar da kanserojen maddelerdir. Bitkisel besinler içinde ve kırmızı şarapta bulunan flavonoidlerden oluşan kersetin’in mutajenik ve karsinojenik olduğu ileri sürülmüştür. Ancak günümüzde kersetinin antioksidan aktivitesinin saptanması nedeniyle araştırmacılar bu görüşe katılmadıklarını bildirmektedirler. 8) Karsinojenik metaller, mineraller ve katkı maddeleri: Berilyum, kobalt, arsenik, nikel, Pb, krom, Al ve titan gibi metallere ve tuzlarına , bu metallerle ilgili maden çıkarma ve metalürji tesislerinde çalışan işçilerde olduğu gibi, uzun süre maruz kalanlarda kanser oluşabilir. 2/26/2024 39 9) Halojenli hidrokarbonlar: CCl4, CHCl3 ve poliklorlu hidrokarbonlar (DDT gibi), poliklorlu aromatik bileşiklerin deney hayvanlarında karsinojenik etki yaptıkları saptanmıştır. Kısa adıyla dioksin diye bilinen 2,3,7,8-tetraklorodibenzodioksin (TCDD) maddesi , herbisid ve defoliant olarak kullanılan fenoksiasetikasit türevi maddeler içinde birkaç ppm gibi düşük miktarda bulunan kontaminanttır. Dioksin’in sıçan ve diğer kemirgenlerde son derece güçlü bir karsinojen olduğu ve cilt, akciğer, damak, burun boşluğu, dil, tiroid ve karaciğer kanseri yaptığı bulunmuştur. 10) Besinsel pirolizis ürünleri: Yağda kızartma, fırında pişirme, ızgara yapma ve kavurma gibi mutfaklarda hergün yapılan işlemler sırasında besin ögelerinin aşırı ısıya maruz kalması sonucu oluşan pirolizis nedeniyle karsinojenik polisiklik aromatik bileşikler oluştuğu bildirilmiştir. Et ve balık gibi proteinden zengin besinlerin kömürleşme oluşacak derecede ısıtılması ile birçok mutajenik bileşikler oluştuğu saptanmıştır. Izgara yapılan ette , yanan yağın dumanından bulaşan karsinojenik benzo(a) piren’in , milyarda 8 oranında bulunduğu saptanmıştır. Kavrulan kahvede, karamel haline getirilen şekerde ve tütsülenen ette de pirolizis sonucu benzo (a)piren oluşur. Pirolizis besin içinde karsinojenik aromatik aminlerin oluşumuna neden olabilir. 2/26/2024 40 2/26/2024 41 Figure 8-2. Karsinojenezisin çok basamaklı modeli. 2/26/2024 42 2/26/2024 43 KİMYASAL KARSİNOJENEJİSİN DÖNEMLERİ 1. BAŞLATMA DÖNEMİ (INITIATION= İNİTASYON) ▪ Genotoksik nitelikli bir kimyasal etkenin kendisi veya bu etken prokarsinojen ise vücutta ondan oluşan reaktif metabolit , hücrenin DNA zincirlerinde irreversibl, kalıcı bir bozukluk yani mutasyon yapar. Bu olaya başlatma (initiation) veya neoplastik transformasyon ya da neoplastik konversiyon adı verilir. Bu olayı meydana getiren maddelere «başlatıcı (initiator) karsinojenler» adı verilir. ▪ Başlatma dönemi kısa zamanda (birkaç dakika, saat veya günde) tamamlanabilir. Başlatıcı etkene bir kez veya çok kısa bir süre maruz kalma bile, bu dönemin meydana gelmesi için yeterli olabilir. Başlatıcının etkisi irreversibl ve aditif niteliktedir, fakat belirli bir eşik doz saptamak zordur. Maruz kalmanın uzaması veya şiddetinin fazla olması mutasyon sıklığını ve derecesini arttırarak ileride kanser oluşması olasılığını arttırır. ▪ Deneysel incelemelerde başlatıcının belirli bir dozunun bir kezde uygulanması veya fraksiyonlara bölünerek birçok kezde (Örn. Dozun 1/4'ünün 4 kezde veya 1/20'sinin 20 kezde) aralıklı uygulanması durumlarında ileride geliştirici maddenin uygulanmasndan sonra kanser oluşan deneklerin oranı ikinci durumda uygulama sayısı ile orantılı bir biçimde artar. ▪ Saf başlatıcı nitelikli (yani ilave olarak geliştirici özelliği olmayan) maddeler tek başlarına kanser oluşturamazlar. Başlatıcının mutasyon yaptığı hücreler, potansiyel bir kanser hücresi olarak geliştirme dönemine kadar bazen çok uzun bir süre görünüşe göre selim nitelikli hücreler olarak kalırlar. 2/26/2024 44 KİMYASAL KARSİNOJENEJİSİN DÖNEMLERİ 1. BAŞLATMA DÖNEMİ (INITIATION= İNİTASYON) ▪ Deney hayvanlarında dışardan herhangi bir genotoksik etken uygulanmaksızın spontan kanser meydana gelmesi doğal olarak meydana gelen genotoksik başlatıcı etkenlere bağlı olabilir. ▪ Bu etkenler arasında endojen olarak oluşan elektrofılik maddeler steroidlerin ve aromatik aminoasitlerin oksidasyonu sırasında oluşan epoksid ara ürünleri estrojenlerden ve katekolaminlerden oluşan kinonlar ve çeşitli şekilde oluşan serbest oksijen radikalleri (O·) sayılabilir. ▪ Fare derisi üzerinde kanser oluşturma şeklinde yapılan rutin kimyasal karsinojenezis deneylerinde başlatıcı (initiator) olarak genellikle 7,12-dimetil-benz (α) antrasen (DMBA) kullanılır. 2/26/2024 45