Temario de Farmacología (2021/2022) - PDF

JAVIER CUPILLAR PEÑA Profesora: Alicia Beteta López 3º PODOLOGÍA Curso: 2021/2022 TERAPÉUTICA FARMACOLÓGICA  Tema 1: BLOQUE I: FARMACOLOGÍA PODOLÓGICA SISTÉMICA o Tema 1.1: Analgésicos y antiinflamatorios: AINE. o Tema 1.2: Ana...

JAVIER CUPILLAR PEÑA Profesora: Alicia Beteta López 3º PODOLOGÍA Curso: 2021/2022 TERAPÉUTICA FARMACOLÓGICA  Tema 1: BLOQUE I: FARMACOLOGÍA PODOLÓGICA SISTÉMICA o Tema 1.1: Analgésicos y antiinflamatorios: AINE. o Tema 1.2: Analgésicos y antiinflamatorios: Opioides. o Tema 1.3: Corticoesteroides y antiinflamatorios esteroideos. o Tema 1.4: Antirreumáticos. o Tema 1.5: Fármacos antihistamínicos. o Tema 1.6: Fármacos hipouricemiantes y antigotosos. o Tema 1.7: Consideraciones generales de la terapia antiinfecciosa. Fármacos antibióticos. o Tema 1.8: Fármacos antifúngicos. o Tema 1.9: Fármacos antivíricos. o Tema 1.10: Fármacos antiprotozoarios. Tema 2: BLOQUE II: FARMACOLOGÍA PODOLÓGICA LOCAL o Tema 2.1: Antibióticos tópicos. o Tema 2.2: Antifúngicos tópicos. o Tema 2.3: Corticoides de aplicación tópica. o Tema 2.4: Antiinflamatorios tópicos. o Tema 2.5: Hidratación cutánea. Agentes hidratantes y antihidróticos. o Tema 2.6: Emolientes, protectores y astringentes. o Tema 2.7: Cicatrizantes y agentes queratolíticos. o Tema 2.8: Fármacos antipruriginosos y fármacos antipsoríasicos. o Tema 2.9: Antisépticos, desinfectantes y otros agentes de acción local (antiverrugas y callicidas). Tema 3: BLOQUE III: FORMULACIÓN MAGISTRAL EN PODOLOGÍA o Tema 3.1: La barrera cutánea. Integridad cutánea. Absorción percutánea. o Tema 3.2: Aspectos fundamentales de los sistemas utilizados en formulación magistral en dermatología. Elección de vehículos y excipientes en formulación magistral. Soluciones, suspensiones, emulsiones y otras formas farmacéuticas tópicas. o Tema 3.3: Principales fórmulas magistrales y preparados oficinales utilizados en podología. Tema 4: BLOQUE IV: INTRODUCCIÓN A LA PRESCRIPCIÓN FARMACOLÓGICA EN PODOLOGÍA. o Tema 4.1: Diseño de la pauta terapéutica: equilibrio estacionario, rango terapéutico, acumulación de fármacos, dosis de ataque y dosis de mantenimiento. o Tema 4.2: Prescripción en Podología: contexto legal, legislación vigente, recetas, prescripción médica. Administración de medicamentos y cálculo de dosis. 2  Tema 1: Analgésicos y antiinflamatorios. El dolor es “la sensación o experiencia desagradable, sensorial y emocional, asociada a lesión tisular, real o potencial”. Es la causa más frecuente de consulta médica. Componente de prácticamente todo proceso patológico clínico. Según su cronología: -Dolor agudo: Causado por estímulos debido a lesiones, enfermedad o función anormal de músculos o vísceras. Carácter transitorio. Casi siempre es nociceptivo. Ej: Postraumático, postoperatorio, obstétrico, IAM, pancreatitis… -Dolor crónico: Persiste más allá de lo normal para una enfermedad aguda o después del tiempo razonable de curación. Carácter permanente, recurrente. Nociceptivo y/o neuropático. Ej: neuropatía diabética, neuralgia del trigémino… Según su patogenia: -Neuropático: Producido por estímulo directo del SNC o por lesión de vías nerviosas periféricas. Punzante, quemante, acompañado de parestesias, hiperalgesia… -Nociceptivo: Es el más frecuente y se divide en somático y visceral. -Psicógeno: Interviene el ambiente psico-social que rodea al individuo. Típico el aumento de las dosis de analgésicos con escasa eficacia. Según su localización: -Somático: Procedente de zonas superficiales o profundos (piel, musculoesquelético, vasos, etc). Es un dolor localizado, punzante y que se irradia siguiendo trayectos nerviosos. Responde bien a AINES. -Visceral: Debido a enfermedad o función anormal de un órgano. Mal localizado; sordo, continuo, puede irradiarse. IAM, cólico, pancreatitis. Responde bien a opioides y mal a analgésicos. Los nociceptores: Receptores que captan el dolor. Estímulo nocivo conduce a la activación de nociceptores y el potencial de generación de acción. Daño celular cercano provoca la sensibilización de los nociceptores. Activación nociceptor. Liberación de sustancias por la activación de los nociceptores sensibilizando. Dilatación de vasos sanguíneos promueve el reclutamiento de células a la zona. La degranulación de mastocitos libera histamina y 5HT, aumentando la sensibilización. 3 grandes grupos: Analgésicos, antitérmicos y antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Corticoesteroides. Opiáceos. Fármacos coadyuvantes: Se administran junto a estos para paliar el dolor. 1  1. FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINES). Grupo heterogéneo de fármacos que se caracterizan por poseer un grado variable de actividad analgésica,antipirética y antiinflamatoria. Son antiinflamatorios que no tienen el núcleo esteroideo propio de los corticoesteroides y tienen en común: Acción inhibitoria sobre la COX. ↓ síntesis de prostanoides (Prostaglandinas…). La mayoría de los AINE inhiben ambas isoformas, aunque no con la misma eficacia: Algunos inhiben de forma más selectiva la COX-1: AAS a dosis bajas. -> Antiagregantes plaquetarios. Algunos inhiben de forma más selectiva la COX-2. AASa dosis altas -> Analgésicos y antiinflamatorios. -Inhibidores de la ciclooxigenasa: AINE: analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios. Para-aminofenoles (Paracetamol): Analgésicos-antipiréticos (no antiinflamatorios) -Inhibidores de la fosfolipasa A2: Corticoesteroides: Artritis. o También inhiben la expresión de la COX-2. o También son inmunosupresores. -Antileucotrienos: Licofelona. La acción de la enzima es la Acción sobre el componente celular de la inflamación: responsable de la acción farmacológica. o Linfocitos B y T, función de los neutrófilos. -Inhibición de citocinas: Anti-TNFa y Anti-interleucina 1. 2 Farmacodinamia: Homeostasis. COX-1 Expresión en la mayoría de las células. Mayor fuente de prostanoides con fines protectores: EG y hemostasia. Activación por citocinas. Fuente de prostanoides inflamatorios. Objetivo principal de AINES. COX-2 Lumarocoxib = Etoricoxib > Valdecoxib = Rofecoxib >> Celecoxib. Diclofenaco, Meloxicam y Nimesulida. Características diferenciales entre COX-1 y COX-2: COX-1 COX-2 Su expresión no se inhibe por los grupos Su expresión se inhibe por los grupos corticoides. corticoides a nivel de la fosfolipasa A2. Es constitutiva. Es inducible (constitutiva va en el SNC). Se encuentra en la mayoría de los tejidos, Inducida por estímulos inflamatorios en: particularmente en: Plaquetas, estómago y riñón. Macrófagos/monocitos. Su interacción con los AINEs es diferente de la El sitio activo es más grande que el de la COX-1. COX-2 Su inhibición por los AINES se correlaciona significativamente con la potencia en el modelo de carragenina. 1.1. Acciones farmacológicas. Acción analgésica: Intensidad moderada respecto a los opiáceos. Escasa relación entre la dosis y el incremento de la potencia analgésica. Inhibición de prostaglandinas periféricas que estimulan las terminaciones nerviosas nociceptivas. Acción central al deprimir la excitación neuronal en el núcleo ventral del tálamo. No todos exhiben la misma potencia analgésica. Más potentes el Ketorolaco y el Metamizol >> AAS y sus derivados >> demás AINE >> Paracetamol. Acción antitérmica/antipirética: -> Bloqueo prostaglandinas = ↓ Tª. Con temperaturas elevadas. Consecuencias del bloqueo de prostaglandinas (PG-E2) que actúa sobre el centro termorregulador del hipotálamo -> Reduce la fiebre y favorece los mecanismos de vasodilatación cutánea y sudoración (se pierde Tª mediante el sudor). No todos exhiben la actividad antitérmica en la misma proporción. Metamizol, el AAS y la propifenazona >> inhibidores selectivos de la COX-2 >> Paracetamol, ibuprofeno y naproxeno. Moderada acción antitérmica: indometacina, Fenilbutazona, Sulindaco, piroxicam, Meloxicam, Tenoxicam, Flurbiprofeno. Escasa acción antitérmica: Difunisal y Ketorolaco. 3 Acción antiinflamatoria: -> Bloquear COX. Depende de su espectro de acción. Actividad anti-COX y acción amortiguadora de las respuestas celulares que se generan en una acción lesiva. Potentes antiinflamatorios: indometacina, Fenilbutazona, naproxeno y el AAS. Moderada actividad los demás grupos. Escasa o nula: ac. Mefenámico, paracetamol, Metamizol, Ketorolaco, propifenazona, Azaproprazona, Clonixina. Acción antiagregante plaquetaria: Inhiben la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos por inhibición de la COX (1). AAS: inhibidor irreversible (efecto se prolonga 12-17 días). Resto reversibles: la inhibición sólo se manifiesta mientras el fármaco esté circulante en sangre. Sólo efecto en las horas correspondientes. Usos: Procesos trombóticos, enfermedades coronarias y cerebrovasculares. Acción uricosúrica: Inhibir el transporte de ácido úrico a nivel renal. AINEs son útiles a dosis altas en la crisis gotosa por su acción analgésica y antiinflamatoria. 1.2. Efectos adversos. Alteraciones y lesiones gastrointestinales: (Más frecuentes e importantes) Carácter leve (pirosis, dispepsia, gastritis, dolor gástrico, diarrea y estreñimiento). Graves: úlceras de la mucosa gastroduodenal y hemorragias digestivas. Inhibición de la COX-1 a nivel gástrico y plaquetas (↓ PG-E2 se relaciona con una disminución de la síntesis de mucosidad e iones HCO3-). No se crea capa mucosa. Reducción de la capacidad citoprotectora de la mucosa. Reducción de microcirculación sanguínea con isquemia tisular y menor aporte de nutrientes para la reparación hística. Más lesivos: Piroxicam, Ketorolaco, AAS, Naproxeno, Diclofenaco, Azaprazona, Indometacina, Meclofenamato y Sulindaco). Menos lesivos: Metamizol, Paracetamol, Ibuprofeno, Ketoprofeno, Propifenazona, Nabumetona, Meloxicam, Celecoxib y Parecoxib. Alteraciones renales: Al inhibir la prostaglandina PG-E2 y prostaciclinas PG-D2 y PG-I2, se estaría reduciendo la vasodilatación renal (velocidad de filtración glomerular y flujo renal): o Agudas: Edemas por retención de Na y H2O, exacerbación de la IC, HTA, reducción de la eficacia de diuréticos y elevación de la creatina sérica y N ureico. o Crónicas (Patogenia más compleja y aún no clasificada): Nefropatía intersticial y degenerar en necrosis papilar e IRC, siendo factores de riesgo la duración del tratamiento, dosis altas y afectación previa de la función renal. Más tóxicos: Fenoprofeno, Ketoprofeno, Indometacina y Fenilbutazona. Menos tóxicos: ibuprofeno, diclofenaco y Sulindaco. 4 Alteraciones cardiovasculares: -> Desequilibrio entre PGI2-TxA2. Aumento del riesgo aterotrombótico. IAM, ictus, muerte súbita: COXIB aumentan el riesgo de IAM y muerte súbita (40%). La mayoría de los AINE no selectivos (excepto AAS y naproxeno) no inhibe suficiente la COX-1 y aumentan el riesgo cardiovascular en uso crónico a dosis antiinflamatorias. Diclofenaco es el que presenta un mayor riesgo. Los AINE a dosis analgésicas/antipiréticas y en uso intermitente no aumentan de forma relevante el riesgo. Aumento del riesgo de IC (especialmente en pacientes con deterioro previo). Aumento del riesgo de hipertensión (reducción de la eficacia antihipertensiva de diuréticos o de IECA). Retención hidrosalina (agua, sodio, potasio) en riñón. ↑ TA. Con HTA -> Diuréticos -> ↓ PS. ICA -> Diuréticos. Alteraciones de hipersensibilidad: Leucotrienos -> Alergias. Muy frecuentes (20%). Relacionados con la reducción de PG-E2 y el incremento de la actividad de LTC4 (fármacos modificadores de la síntesis de leucotrienos parecen ser efectivos en el tratamiento del asma). o Alérgicas: reacción inmunitaria y aparición de anticuerpos sensibilizados. o Pseudoalérgicas: atribuibles a la inhibición COX, pero en que no puede establecerse una reacción inmunitaria. Son más frecuentes que las alérgicas. Manifestaciones: Erupciones maculopapulosas, urticaria, Angioedema, rinitis, asma bronquial, diarrea y shock anafiláctico. Efectos hepáticos: !!! Elevación transaminasas (1ª semanas): edad ↑, fx renal comprometida, dosis ↑. Síndrome de Reye. -> Intoxicación por Paracetamol. Toxicidad hepatocelular reversible (+ frecuente). Fallo hepático (menos frecuente). Habría que abusar mucho. Hepatotóxicos: AAS > Diclofenaco, Sulindaco, Fenilbutazona y Paracetamol. Efectos hematológicos: -> Al inhibir la cascada, las células llegan menos. Sobre la coagulación (antiagregante plaquetario). Favorece o disminuye la agregación plaquetaria. Agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica = disminución hematíes (infrecuentes). 5  1.3. Contraindicaciones y precauciones. Contraindicaciones Precauciones Absolutas: evitar siempre. Evitar si es posible, medidas de minimización si hay o Úlcera péptica activa. vigilar. Insuficiencia cardiaca congestiva grave. Antecedentes de hemorragia digestiva, úlcera Antecedentes de hipersensibilidad a los AINE. péptica, insuficiencia cardiaca, insuficiencia Durante una crisis asmática. renal, cirrosis hepática, hipertensión no COXIB (en Europa): controlada, asma. o Cardiopatía isquémica, arteriopatía Durante la gestación, especialmente en el periférica, insuficiencia cardiaca tercer trimestre. (Paracetamol SI). congestiva moderada. 1.4. ¿Qué AINE seleccionar? En primer lugar, es importante recalcar la importancia de valorar alternativas más seguras, como la utilización de analgésicos (paracetamol con o sin codeínas…) y los AINE tópicos (ver cuadro). Cuando sea necesario un AINE, la duración y la dosis deben ser las mínimas posibles. A la hora de decidir iniciar o continuar el uso de un AINE, hay que hacer un balance cuidadoso de los posibles beneficios y riesgos para cada paciente, considerando también sus preferencias. 1.5. Aplicaciones terapéuticas. Control del dolor agudo articular, musculoesquelético cefaleas de diversa etiología, dismenorreas, visceral (tipo cólico nefrítico Metamizol y Ketorolaco postoperatorio, Metamizol, Ketorolaco diclofenaco y Parecoxib y postraumático etc. Dolor crónico afecciones reumatológicas, neuralgias de diverso origen etc. Dolor oncológico (junto a opiáceos reduciendo así las dosis de estos, como ocurre en las asociaciones paracetamol codeína y Ketorolaco morfina). También se utilizan en procesos inflamatorios agudos y crónicos como en osteoartritis y artritis reumatoide. IBP = Inhibidor Bomba de Protones. 6  2. ANALGÉSICOS OPIOIDES. Se conocen como analgésicos opiáceos los fármacos cuya acción analgésica se produce gracias a su interacción con los receptores opioides de las neuronas del SNC. Son los fármacos analgésicos más potentes con los que contamos en la actualidad. Los opioides constituyen un grupo de fármacos que incluye sustancias naturales denominadas opiáceos, entre las que se encuentran la morfina y la codeína, así como fármacos sintéticos y semisintéticos cuyas acciones son básicamente similares a las de la morfina, el más representativo de este grupo. El jugo de la amapola es el opio, del cual se han aislado más de 20 alcaloides, el más activo la morfina. El opiáceo es una sustancia derivada del opio con o sin actividad similar a la morfina. Pueden ser analgésicos (codeína) o no (papaverina). OPIOIDE: Sustancia con afinidad por los receptores opioides (agonista, antagonista, agonista parcial): Endógenos (péptidos opioides y endorfinas). Exógenos Derivados naturales del opio (morfina) Semisintéticos (Hidromorfona) Sintéticos (Fentanilo). Opioides menores: Para dolor de intensidad moderada: Codeína, Dihidrocodeína, Dextropropoxifeno, Tramadol y Ketorolaco. Opioides mayores: Para el dolor intenso: Buprenorfina, Fentanilo, Metadona, Morfina, Pentazocina y Petidina. El opio es una droga analgésica y narcótica que se extrae de la adormidera Papaver somniferum. La adormidera o planta del opio es una planta herbácea anual que puede crecer hasta el metro y medio y sus flores son blancas, rosas o violetas La cápsula, redonda y gruesa contiene numerosas semillas pequeñas y negras. El opio se extrae al realizar incisiones superficiales en las cápsulas (cabezas) cuando todavía están verdes justo unos días después de caérseles los pétalos a las flores. 7  2.1. Clasificación de los opioides. Según su origen: o Naturales. o Semisintéticos. o Sintéticos. Según su estructura química. Según su afinidad/Eficacia sobre receptores opioides: o Agonistas puros. o Agonistas-antagonistas. o Agonistas parciales. o Antagonistas. 8 Los agonistas opioides producen analgesia, esta acción está mediada por receptores opioides acoplados a la proteína Gi (que median acciones inhibitorias). Propiedad MÁS IMPORTANTE. Inhibición de la actividad de la adenilciclasa, disminuyendo la síntesis y concentración intracelular de AMPc (segundo mensajero). Apertura de los canales de K+ sensibles al voltaje de las neuronas postsinápticas. Cierre de los canales de Ca++ dependientes del voltaje de las neuronas presinápticas. Estos cambios producen una hiperpolarización de la membrana neuronal, en consecuencia, se inhibe la actividad bioeléctrica de la neurona y una reducción de la capacidad de liberar el NT. Agudo o severo: Morfina o Fentonil. Agudo-intenso: Buprenorfina o Morfina. Intensidad moderada-agudo o crónico: Codeína o Tramadol. Crónico estable: Fentonil o Buprenorfina. 2.2. Acciones farmacológicas. Acciones sobre el SNC: Analgesia: o Alivian o disminuyen las molestias o suprimen por completo el dolor sin afectar otras modalidades de sensibilidad sensoriales (tacto, vibración, vista, oído, etc.) o Elevan umbral álgico en médula espinal. o Efecto dosis dependiente y continuo sin techo (agonistas puros). o Son más eficaces en dolores sordos y continuos, (cáncer), que en dolores intensos e intermitentes. Modificaciones del estado de ánimo: o Estados de euforia, tranquilidad y somnolencia: Acción inhibidora sobre la descarga neuronal y activación de neuronas dopaminérgicas núcleo accumbens. o Disforia: Activación de receptores KAPPA. Depresión respiratoria: ¡!! o Afecta a la frecuencia y disminución de la sensibilidad de los quimiorreceptores a la hipercapnia y a la hipoxia. o Causa más frecuente de muerte por sobredosis aguda de opioides. o Depresión en dosis dependientes; máxima por vía IV. o Antagonistas: revierten la depresión respiratoria. o Agonistas μ (μ2) ejercen acción depresora en mayor grado. o Agonistas k carecen de efecto depresor respiratorio. Depresión reflejo de la tos: o Efecto directo sobre el centro tusígeno del bulbo raquídeo. o No guarda relación con la potencia analgésica, ni con la depresión respiratoria. o Dextrometorfano, codeína: acción antitusígena a dosis inferiores a las analgésicas. Inducción náuseas y vómitos: o Receptores μ: estimulación directa de la zona gatillo del vómito (área postrema del bulbo raquídeo). o Efectos adversos más frecuentes (40% náuseas y 15% vómitos). o A este efecto se produce tolerancia. Miosis: o Típico de todos los opioides, o Bloqueo por antagonistas y antimuscarínicos. o No se produce tolerancia. 9 Efectos genitourinarios: Urgencia miccional y dificultades en la micción (Aumento del tono del músculo detrusor de la vejiga y del esfínter). Aumentan el tono del esfínter: dificultan la micción (retención urinaria). Estímulo de receptores μ y D encefálicos y medulares (tolerancia). Disminución de la contractibilidad uterina: prolongación del parto. Dificultades en la eyaculación: sobretodo tras morfina epidural. Producen tolerancia: efecto rápido a las acciones depresoras. Efectos gastrointestinales: Estreñimiento. Indiferencia ante estímulos defecatorios. Se retrasa el vaciamiento gástrico, disminuye el peristaltismo intestinal y se contraen los esfínteres -> Estreñimiento. Reducción de las secreciones gástricas, biliares y pancreáticas El estreñimiento es un efecto adverso que hay que esperar y prevenir sin apenas tolerancia. Efectos cardiovasculares: Hipotensión. Vasodilatación arterial y venosa. Bradicardia de origen vagal. 2.3. Tolerancia. Disminución en la intensidad de la respuesta o por el acortamiento en la duración de la acción. ↑ Dosis o a intervalos menores. Se desarrolla más rápido para: acciones depresoras, (analgesia, depresión respiratoria, euforia, sedación e hipotensión). ↓ Miosis y acción gastrointestinal. Tolerancia cruzada entre opioides; intercambios, tratamiento dependencia. 10  2.4. Dependencia y síndrome de abstinencia. Falta de control frente a la sustancia, su uso compulsivo, una conducta de búsqueda de la droga y problemas médicos y sociales. Abstinencia: estado gripal, bostezos, midriasis, rinorrea, dolor muscular, sudación, piloerección, náuseas y vómitos, diarrea, fiebre, insomnio. Deseo de consumir droga. 2.5. Acciones farmacológicas por afinidad a los receptores opioides. Acciones de los agonistas-antagonistas: Pentazocina. ↑ Eficacia sobre los receptores Kappa, pero escasa sobre los mu (agonistas parciales o antagonistas). Menor depresión respiratoria y menos efectos sobre la motilidad GI. Techo analgésico (limita su eficacia terapéutica). Activación kappa: disforia con sensación de cansancio, somnolencia, desorientación, embriaguez, mareo y vértigo, nerviosismo y ansiedad. A dosis algo mayores pueden aparecer pseudoalucinaciones. Síndrome de abstinencia en enfermos que reciban crónicamente agonistas mu puros, al actuar como antagonistas. Acciones de los agonistas parciales: Buprenorfina, 25 >> morfina. Sus acciones son predominantes al carácter mu, aunque también muestra afinidad por receptores kappa. La Naloxona no antagoniza totalmente sus efectos. ↓ depresión respiratoria. La dependencia, abstinencia es menos intensa y más retrasada. Dependencia, abstinencia es menos intensa y más retrasada. 11 Acciones de los antagonistas: Naloxona y Naltrexona. Son antagonistas de los 3 tipos de receptores. Bloquean la acción de los opioides endógenos y exógenos. Revierten los efectos de los agonistas y de los agonistas-antagonistas. Naloxona se usa en caso de intoxicación o sobredosis. Naltrexona: bloquear los efectos de los opioides tras la desintoxicación y en el tratamiento del alcoholismo. 2.6. Indicaciones terapéuticas. FÁRMACO APLICACIÓN Morfina Elección tratamiento del dolor agudo y crónico de intensidad severa. Edema agudo o de pulmón, en el infarto agudo de miocardio y en la disnea grave de los pacientes terminales, aliviando el esfuerzo respiratorio. Petidina Más tóxica y sólo se recomienda administrar unas pocas dosis. Codeína Por vía oral como analgésico, antitusígeno y antidiarreico. Naloxona Intoxicaciones por opioides y para comprobar la eficacia de la desintoxicación. Pentazocina Prácticamente en desuso. Tramadol Analgésico. Buprenorfina Dosis ↑ en desintoxicaciones y prevención de las recaídas (programas de mantenimiento con agonistas dosis analgésico. Naltrexona Prevención de las recaídas (programas de mantenimiento con antagonistas) y alcoholismo. Dextropropoxifeno Tratamiento del dolor y la desintoxicación. Metadona Analgésico y desintoxicación y prevención de las recaídas (mantenimiento con agonistas). INTOXICACIÓN (+ imp) Loperamida Diarrea. Fentanilo y derivados En anestesia y para el tratamiento del dolor. Principales indicaciones terapéuticas de los opioides: Agonistas: o Dolor agudo y crónico. o Tos. o Diarrea. o Edema agudo de pulmón. o Disnea de enfermos terminales. o Analgesia durante anestesia. o Desintoxicación por opioides. o Prevención en recaídas opioides (programas de mantenimiento con agonistas). Agonistas parciales: o Dolor agudo y crónico. o Desintoxicación opioides. o Prevención en recaídas opioides (programas de mantenimiento con agonistas parciales). Antagonistas: o Intoxicaciones agudas por opioides. o Prevención en recaídas opioides (programas de mantenimiento con agonistas). o Tratamiento alcoholismo. 12 Aplicaciones por las diferentes vías de administración: Las vías parenterales en cuadros agudos graves, especialmente en el dolor de intensidad severa. Las vías intramuscular y subcutánea son adecuadas en la mayoría de los casos. Vía intravenosa emergencias o instauración de bombas de infusión o de bombas de analgesia controlada por el paciente. Tratamiento del dolor neoplásico y unidades de cuidados paliativos -> bombas de infusión subcutánea. Vía oral de elección en el caso de dolor agudo leve moderado (Tramadol) o en tratamientos prolongados (dolor severo neoplásico). Vía bucal sublingual y transdérmica dolor crónico. Vía sublingual: mantenimiento de la dependencia. 2.7. Efectos adversos. La mayoría son consecuencia directa de sus acciones farmacológicas. Náuseas y los vómitos: 50 de pacientes, rápidamente se crea tolerancia a ellos. Somnolencia y confusión: en administración aguda (tolerancia). Síndromes similares a los colinérgicos (miosis retención urinaria y estreñimiento). Estreñimiento: efecto adverso más frecuente observado con el uso continuado de los opioides por lo que es conveniente tratarlo a título preventivo con dieta, hidratación, e incluso laxantes No se produce tolerancia. Amenorrea: en tratamiento crónico, (inhibición FSH y LH). Hipertonía muscular o mioclonías así como alucinaciones. Reacciones alérgicas: raras, alteraciones en la piel, prurito, rash o urticaria, debidas en muchos casos a la liberación de histamina, Meperidina y morfina). Depresión respiratoria: Depende de la dosis, vía de administración, sobre todo la, potencia analgésica del opioide, estado del sujeto). Se produce rápida tolerancia. ¡! El dolor es el mejor antagonista de la depresión respiratoria. Con los opioides de liberación sostenida, como morfina o Fentanilo transdérmico, la depresión respiratoria es imperceptible. Sobredosificación: estupor, que puede evolucionar hacia el coma, depresión respiratoria, alteraciones metabólicas secundarias. Tratamiento: administración de antagonistas opioides, como la Naloxona. Opiofobia: efecto adverso más importante de los opioides. Afecta al personal sanitario, pacientes, familiares y a la sociedad. Falso paralelismo entre las situaciones patéticas observadas con el uso “recreativo” de los opioides y el empleo clínico de estos agentes. 13  3. CORTICOESTEROIDES Y ANTIINFLAMATORIOS ESTEROIDEOS. Los corticoides son hormonas naturales (hidrocortisona o cortisol, aldosterona y andrógenos) sintetizadas en las glándulas suprarrenales. Las glándulas suprarrenales son órganos pares ubicados encima de los riñones. Cada suprarrenal consta de una corteza externa y una médula interna que funcionan como glándulas separadas. Las células de la médula suprarrenal secretan adrenalina y noradrenalina. La corteza suprarrenal consta de una zona glomerulosa externa, una zona fasciculada media y una zona reticular y una zona reticular interna. Participan en el metabolismo de los HC, grasas y proteínas, así como también actúan sobre el medio hidrosalino, sistema inmunitario y mediadores celulares responsables de los procesos inflamatorios. Regulación: eje hipotálamo-hipofisiario gracias a la acción de las hormonas adrenocorticotropa (ACTH) y liberadora de corticotrofina (CRF o CRH), que son estimuladas por diferentes mecanismos. También el sistema renina-angiotensina-aldosterona, que es estimulado por las concentraciones plasmáticas de Na y volumen extracelular. Los corticoides pueden clasificarse en 3 grades grupos: Glucocorticoides: Hidrocortisona o cortisol y cortisona. Mineralcorticoides: Aldosterona y desoxicorticosterona. Andrógenos: Deshidroepiandrosterona, androstenodiona y testosterona. 14 15  3.1. Glucocorticoides. Acciones de tipo glucocorticoideo al almacenar glucógeno y actividad antiinflamatoria. También tienen acciones mineralcorticoideo como: retención de Na y H2O. Predomina la acción glucocorticoidea frente a la mineralocorticoidea. Se producen en las glándulas suprarrenales. El más abundante en el organismo es el cortisol, el cual tiene una vida media de 60-90 minutos en la circulación. En situaciones sin estrés, el adulto libera 10-20 mg diarios. Esta secreción sigue un clico gobernado por pulsos de CTH que tienen un pico temprano por la mañana y después de las comidas. Alcanza su mínimo a altas horas de la tarde; debido a los cambios en la liberación de los mensajes de CRH procedentes del hipotálamo. Son los antiinflamatorios más potentes. Tienen un amplio uso en la reumatología, neumología, neurología. Ejercen sobre casi todos los sistemas del cuerpo. Se utilizan para la terapia de restricción y tratamiento de diversas enfermedades no endocrinas. Su uso cínico debe ser monitoreado por sus efectos secundarios graves. Cortisol o hidrocortisona Cortisona. Dexametasona Prednisolona. Metilprednisolona. Betametasona. ¿Cuáles son sus mecanismos de acción y sus efectos sobre el organismo?: Actividad antiinflamatoria -> mecanismos diversos. Vía genómica: o Efectiva en dosis bajas. o Lentitud. o Unión de corticoide-R. o Efectos: 30 minutos. Vía no genómica: o Efectiva en dosis altas. o Rápida: segundos, aparición de infecciones bacterianas, víricas y fúngicas. Acciones musculoesqueléticas: o Reducción de masa muscular. o Fatiga y debilidad muscular. o Miopatía metacorticoidea. o Favorecen la osteoporosis. o Fracturas (lumbares). o ↓ osteoblastos ↑ osteoclastos. Acciones del SNC: o Los corticoesteroides ejercen diversos efectos indirectos en el SNC; entre ellos la conservación de la presión arterial, y concentraciones de glucosa plasmática y de electrolitos. o Influencias en el estado de ánimo, el comportamiento y la excitabilidad cerebral. o ↑ excitabilidad neuronal mediada por receptores citoplasmáticos. Acciones sistema cardiovascular: o Excreción de Na. o Retención de líquidos. o Producción de edemas. o Hipertensión arterial. o Inotrópico +. Acciones sistema hematopoyético: o ↑ producción de leucocitos y eritrocitos: estimulación indirecta de eritropoyetina. o ↓: § Concentración, distribución y función de linfocitos T. § Eosinófilos e histamina liberada por los basófilos. § Adherencia, capacidad fagocitaria y citoxicidad de los monocitos- macrófagos. § Síntesis de prostaglandinas y leucotrienos. Acciones sistema digestivo: o ↑ secreción gástrica. o ↑ HCL y pepsina. o Inhiben fosfolipasa A2: ↓ ác. Araquidónico y síntesis PGs. Acciones sobre el crecimiento: Los GCC, sobretodo en administraciones prolongadas y con dosis altas, son capaces de retardar o interrumpir el crecimiento corporal. Su mecanismo no es bien conocido. 18 Glucocorticoides sintéticos: Estructura básica del esteroide: colesterol, formando por 4 anillos. Se modifica la estructura de cortisol. El cortisol es el referente para el cálculo de la potencia glucocorticoide, y la aldosterona lo es para la potencia mineralcorticoide. Farmacocinética: % UPP. Biodisponibilidad uniforme. Atraviesan la BP y BHE. Perfil concentración tiempo similar. Metabolismo hepático: insuficiencia hepática. Eliminación renal: IRC. Clasificación de los glucocorticoides: 19 20 Efectos adversos: Alteraciones digestivas: pueden aumentar los episodios hemorrágicos y de aparición de úlceras. Alteraciones endocrinas: o Diabetes. o Inhibición del crecimiento óseo. o Síndrome de Cushing (HTA, hipopotasemia, virilización, hirsutismo). o Obesidad central, facie luna, joroba de búfalo. Alteraciones cardiovasculares: o Favorecen la Hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia y el aumento de la presión arterial. o Edemas y aumento de la presión arterial. o Riesgo de enfermedades cardiovascular. Alteraciones oftalmológicas: Cataratas y glaucoma. Alteraciones musculoesqueléticas: o Osteoporosis: efecto 2º más frecuente. > índice de morbilidad. § A dosis moderadas y altas. § Más rápido durante los seis primeros meses de tratamiento. o Miopatía por reducción de la masa muscular. o Necrosis avascular por alteración del metabolismo lipídico. Alteraciones dermatológicas: Equimosis y eccemas. Alteraciones del sistema nervioso central: Euforia, sensación de bienestar, insomnio, ansiedad, hiperactividad y procesos psicóticos. Alteraciones del sistema inmunológico: Debilitamiento de la inmunidad con riesgo de procesos infecciosos. Vías de administración: Oral, endovenosa e intramuscular. Se pueden aplicar: en: Vía tópica tanto en piel como en Subcutánea. mucosa. Intramuscular. Vía oral. Parenteral. Intravenosa. Intraocular. Dependiendo del sitio de aplicación va a depender de la absorción del medicamento y también los efectos sistémicos. En los tópicos e inhalados los efectos sistémicos no son tan grandes por las dosis pequeñas. 21 22  3.2. Principios de utilización de los glucocorticoides. Son 6 los principios terapéuticos: Para cualquier enfermedad y cualquier paciente, la dosis efectiva es empírica y debe ser reevaluada periódicamente a medida que varía el estadio de la enfermedad. Una sola dosis de GC, incluso elevada carece de efectos nocivos. Si no existen contraindicaciones específicas unos pocos días de tratamiento no producen efectos nocivos, salvo si las dosis son suprafarmacológicas. Cuando el tratamiento se prolonga semanas meses aumenta la incidencia de efectos adversos. A excepción de la insuficiencia suprarrenal la administración de corticoides no es curativa solo paliativa debido a sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores. La interrupción abrupta de la terapia prolongada con dosis elevadas de corticoides se asocia con un riesgo elevado de insuficiencia suprarrenal que puede poner en peligro la vida del paciente Cuando los GC deben administrarse por tiempos prolongados se debe indicar la dosis menor que permita obtener el efecto deseado se debe ajustar en forma empírica. 23  4. OTROS ANTIINFLAMATORIOS: ANTIRREUMÁTICOS. Las enfermedades reumáticas son muy diversas y complejas sin origen traumático. Afectan principalmente al aparato locomotor o musculoesquelético (Articulaciones, huesos, músculos, tendones y ligamentos). También pueden afectar a otros sistemas u órganos: Corazón, pulmones, ojos, piel y vasos sanguíneos. Otros tejidos conectivos. La artritis reumatoide (AR) es el tipo más común de artritis inflamatoria crónica y es la enfermedad inflamatoria sistémica más frecuente. El tratamiento farmacológico incluye 3 tipos de medicamentos: AINEs, corticoides y antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME). AR es una enfermedad inflamatoria crónica de carácter autoinmune y etiología desconocida que tiene como órgano diana principal las articulaciones. Destrucción articular progresiva con distintos grados de deformidad e incapacidad funcional. Manifestaciones extraarticulares: cualquier órgano o sistema. Distribución universal. Incidencia: 0´68 y 2´9%. Prevalencia: 0´3 y el 3% de la población. Mujeres sufren la enfermedad > 3 más que los hombres. Cualquier edad, más frecuente entre la 4ª y la 6ª décadas de la vida. Impacto en la calidad de vida. Coste económico personal y familiar. Problema relevante para el paciente, sus familiares, el Sistema Nacional de Salud, y la sociedad en su conjunto. Inflamación: o Inespecífica, crónica y generalmente simétrica de articulaciones periféricas. o Destrucción progresiva. o Con o sin manifestaciones sistémicas. Etiología desconocida: o Carga genética. o Componente autoinmune. 24 Pronóstico: Tratamiento actual: Curso clínico intermitente. Controlar el dolor y la inflamación. 20% remisiones prolongadas. ↓ la rigidez matutina. Invalidez permanente 10%. Detener el curso de la destrucción articular. Esperanza de vida disminuida. Remisión clínica. Medidas farmacológicas + físicas + ocupacionales. Consecuencias: Incapacidad funcional progresiva. Complicaciones sistémicas, muerte prematura y elevados costos socioeconómicos. Tratamiento farmacológico de las artropatías inflamatorias: El tratamiento farmacológico regula los factores inflamatorios e inmunológicos que intervienen en la patogénesis del trastorno. Los objetivos del tratamiento son los siguientes: Alivio del dolor y las molestias. Conservación de la fuerza y la función articular. Prevención de la destrucción articular y las deformidades. Alivio de las complicaciones sistémicas. Mantenimiento de la función física. Educación sanitaria del paciente y de quienes lo atienden. 25 26 27  4.1. Tratamiento farmacológico con AINEs: Alivian el dolor y reducen la rigidez matutina. No alteran el desarrollo de la enfermedad ni previenen la lesión estructural. Se recomiendan: Al inicio de la enfermedad. Introduce un nuevo fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FAME). Persisten síntomas incontrolados aislados a pesar de existir buena respuesta objetiva a un FAME. Los AINE se prescriben ampliamente para controlar el dolor y la inflamación. No modifican el curso de la enfermedad. No suelen ser eficaces en monoterapia. Reacciones adversas los hacen desaconsejables para un tratamiento prolongado. 4.2. Corticoides. Dolor en inflamación. No modifican el curso de la enfermedad. Uso: Tratamiento de manifestaciones extraarticulares muy graves (vasculitis o neumonitis reumatoides aguda), dosis ↑. Tratamiento puente control de sinovitis, mientras se consolida el efecto de los FAME, dosis o moderadas. En administración crónica, a dosis ↓: control sinovitis y retraso de erosión ósea (tratamiento con FAME). 4.3. Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME). Diferente mecanismo de acción. Modifica la progresión de la enfermedad. Semanas o meses, Estrecha vigilancia. FAME clásicos: Metotrexato, leílunomida, Sulfasalazina e Hidroxicloroquina. FAME biológicos: Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab, Pegol, Etanercept, Abatacept, Rituximab, Tocilizuman y Anakinra. 28  Tipo de FAME Características Fármacos FAME biológico Los biológicos empleados en la AR Adalmumab, Infliximab, Etanercept, original. modulan el sistema inmunitario a Rituximab, Certolizumab Pegol, través de diferentes dianas Abatacept Tocilizumab, Anakinra terapéuticas, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF- α) o los receptores de las interleukinas, entre otros. FAME biosimilar. Productos biotecnológicos que han Remsina e Inflectra, biosimilares a sido producidos por un nuevo Infliximab, son los 2 primeros fabricante, con nuevas líneas aprobados por la EMA. celulares, procesos y métodos analíticos. FAME sintético No se han desarrollado para un Metotrexato, Sulfasalizina, convencional. mecanismo de acción específico. Leflunomida, Hidroxicloroquina, sales de oro. FAME sintético Como los inhibidores de la enzima Tofacitinib. dirigido. JAK. Algunos medicamentos en desarrollo Fostamatinib, Baricitinib, para el tratamiento de AR. Apremilast. Agentes no enfocados en primer lugar Imatinib, Ibrutinib. en enfermedades reumáticas. 29  4.3.1. FAMEs de 1ª Línea. Metotrexato: Es un inhibidor en la reducción del ácido fólico (Inhibe la síntesis) a tetrahidrofólico, usado para el tratamiento de ciertas enfermedades neoplásicas. Piedra angular sobre la que e apoya el tratamiento inicial de la artritis reumatoide de los pacientes no tratados previamente con otro FAME. Monoterapia o en combinación con: Sulfasalazina, Hidroicloroquina, Leflunomida o agentes biológicos. Dosis AR < cáncer. Antiinflamatoria > inmunosupresora. Fármaco seguro. Reacciones adversas: menores y manejables sin suspensión del tratamiento. Alopecia, estomatitis o intolerancia gastrointestinal: prevenirse o reducirse con la administración concomitante de ácido fólico o ácido folínico. Menos frecuente: leucopenias moderadas o mielosupresión. Común: ↑ transaminasas (enzimas hepáticas). Infrecuente: Hepatotoxicidad. Neumonitis -> RA más grave (1º meses de tratamiento). Incidencia baja (0´5%/año) -> puede ser mortal (17%). Monitorización -> Ayuda notablemente a mantener las RA graves al mínimo. Leflunomida: Derivado isoxazólico -> Teriflunomida (metabólico activo con actividad inmunosupresora). Inhibe la síntesis pirimidinas. No produce depresión significativa de la médula ósea ni desarrolla infecciones oportunistas. Combinación Metotrexato. Reacciones adversas: o Diarrea, náuseas, vómitos. 97% de los casos. o ↑ aminotransferasas, alopecia, reacciones alérgicas. o ↓ leucopenia, pancitopenia, Hepatotoxicidad. Sulfasalazina: Combinación salicilato ácido 5 aminosalicílico, y una sulfamida la sulfapiridina. Tratamiento de la colitis ulcerosa. Según seguridad conveniencia y coste tratamiento inicial de formas leves de la artritis reumatoide y terapia triple Metotrexato y la Hidroxicloroquina. ¿¿¿Mecanismo de acción antirreumático??? ¿¿Inhibir la síntesis de purinas?? Actividad inmunosupresora y antiinflamatoria. ↓ síntomas clínicos de la AR, ↓ velocidad de sedimentación y PCR. Efectos tóxicos: Síntomas gástricos, neutropenia, hepatitis, erupciones cutáneas. 30 Hidroxicloroquina: Es un derivado 4 aminoquinolínico antimalárico. Artritis reumatoide en adultos y del lupus eritematoso después. Modesta eficacia sintomática, alta seguridad. Cuadros leves de la enfermedad. Componentes de la terapia triple Metotrexato y Sulfasalazina. Menos tóxica, menor coste en su monitorización. Toxicidad ocular (infiltración corneal, reversible, retinopatía irreversible y ceguera) examen oftalmológico 12 meses. Reacciones dérmicas erupciones, prurito, alopecia y blanqueamiento del cabello hematológicas (discrasias sanguíneas y hemólisis en individuos con deficiencia en G 6 PD), gastrointestinales (náuseas, vómitos diarrea y calambres abdominales) y neuromusculares (debilidad muscular y ausencia o disminución de reflejos tendinosos profundos. Contraindicado en pacientes con psoriasis, alcohólicos, enfermedad hepática, deficiencia de G 6 PD y embarazo. Según la diana hacia la que se dirigen los agentes biológicos: Anti-TNF-α: Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab y Certolizumab pegol. No anti-TNF-α: Abatacept, Rituximab y Tocilizumab. Antagonista del R de IL 1: Anakinra. FAMEs sintéticos dirigidos: Los FAME sintéticos dirigidos FAMEs son fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad con origen químico sintético (no biológico). Inhibidores de la JAK quinasa. Vía JAK STAT activación en la inflamación. Los fármacos inhibidores de JAK bloquean esta vía y consiguen que la inflamación se interrumpa. 31  4.3.2. FAMEs de 2ª línea. FAME biológicos. Revolución en el tratamiento de AR. Ac o proteínas de fusión. Molécula, receptor o lisis subgrupo celular. AR moderada a grave en la que hayan fracasado otros FAME no biológicos. Son anticuerpos monoclonales o proteínas de fusión: o Bloquean determinadas moléculas (TNF-α, IL-6). o Inducir muerte celular (U CD20). Estrategia + eficaz pare el tratamiento de la AR -> detención del proceso erosivo óseo. Toxicidad, a corto y medio plazo -> baja. Segunda línea en el tratamiento actual de esta enfermedad. No responde adecuadamente a fármacos de 1ª línea -> Sobretodo Metotrexato y Leflunomida. Se valora su uso como primera línea de tratamiento -> curso agresivo de la enfermedad: o Efectos adversos a largo plazo -> sistema inmunitario. o ↓ de su elevado coste. Según la diana hacia la que se dirigen los agentes biológicos: o Anti-TNF-α: Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab y Certolizumab pegol. o No Anti-TNF-α: Abatacept, Rituximab y Tocilizumab. Anti-TNF-α Etanercept: Infliximab: Tiene fragmento constante IgG humana pegada Ratón-humano. a receptor TNF- α. 1º tratamiento anti-TNF usado en el hombre. Cada molécula de Etanercept fija 2 moléculas Se fija a las formas solubles y de membrana del solubles de TNF- α. TNF- α. Interferido en la interacción de éste con sus Vía intravenosa. receptores en la membrana celular. Vía subcutánea. Adalimumab y Golimumab pegol: Certolizumab: Ac. Monoclonales IgG. Fragmento Fab de un anticuerpo anti TNF- α Anti TNF- α humanos. humano. Bloquean de forma específica la unión TNF-α a Conjugado con PEG (PoliEtilenGlicol). sus receptores TNFR1 y TNFR2. Ac en E. coli. EA: Riesgo de infección y de tumores, desarrollo de Cautela, seguridad a largo plazo autoinmunidad y fenómenos de Desmielinización. 32  No Anti-TNF-α Abatacept: Proteína de fusión humana. Bloquea la estimulación células T. Monoterapia o combinado. Asociación ABT y anti-TNF no ↑ la eficacia. ↑ riesgo efectos adversos. > riesgo de infecciones. Rituximab: Ac ratón/humano. Se fija al CD20, membrana células B. EA: reacciones infusionales. ↑ riesgo infecciones. Reactivación VHB. Tocilizumab: Ac monoclonal humanizado. Dirigido contra R IL-6 (forma soluble y ligada a membrana. Monoterapia o combinación con MTX. EA: neutropenia, ↑ enzimas hepáticas y colesterol. ↓ dosis casos leves, suspensión en casos moderados. Antagonista receptor IL-1 Anakinra: Forma recombinante. Antagonista R IL-1. Receptores solubles y de superficie IL-1- EA: sitio de inyección, ↑ infecciones graves. Asociación con anti-TNF ↑ riesgo de infección. Linfoma (?), neutropenia. Recomendaciones: Hemograma y bioquímica mensual (3 meses). Contraindicaciones: Embarazo, lactancia, linfoma, enfermedades linfoproliferativas y tumores sólidos. 33  TEMA 2: FÁRMACOS ANTIHISTAMÍNICOS. Mediadores celulares: Moléculas sintetizadas en células nerviosas y no nerviosas que ejercen su influencia sobre otras células (mecanismos no neurogénicos). Ambiente cercano lugar de síntesis y liberación. Sustancias endógenas: autacoides o mediadores celulares. La histamina es una amina primaria derivada del imidazol. Mucosas del tracto gastrointestinal y respiratorio, piel. Fuente de histamina: gránulos basófilos de los mastocitos tisulares y leucocitos basófilos circulantes. Estímulos: daño epitelial por toxinas que liberan histamina -> Dilatación de los vasos sanguíneos y edema por extravasación de líquidos y proteínas plasmáticas. Papel de la histamina en la respuesta inmunitaria y en la inflamación. 34 Receptor H1 Contracción musculatura lisa vías respiratorias. Contracción musculatura lisa tracto gastrointestinal. Prurito, dolor y estornudos (estimulación sensitiva nerviosa). Vasodilatación. ↑ permeabilidad capilar. Hipotensión. Edema. Mayoría de acciones con H2. Receptor H2 Mucosa gástrica, principalmente. Útero. Cerebro. Estimula la secreción de ácido clorhídrico y pepsina. Producen relajación. ↑ frecuencia cardiaca y fuerza de contracción. Mayoría de acciones con H1. Receptor H3 Pulmón, estómago, intestino, páncreas. ↓ liberación NT: histamina, NA, 5HT, Ach. Papel regulador. SNC (H1, H2, H3, H4) -> Regulación de las funciones cerebrales: Memoria y actividad cognitiva. Ciclo sueño-vigilia. Control central. Secreciones endocrinas. Circulación sanguínea. Agonistas Antagonistas Se emplean en la prueba de la secreción H1: Procesos alérgicos. gástrica. H2: Úlcera digestiva. H3 Y h4: En estudio 35  1. ANTIHISTAMÍNICOS H1. Bloquean los efectos H1 de la histamina, pero su acción no es del todo selectiva. Otros receptores periféricos y centrales. Otras acciones farmacológicas: utilización terapéutica o consecuencias adversas. Grupo farmacológico más utilizado en el mundo, amplio grupo. Sustancias con estructura parecida a la histamina. Antihistamínicos de 1ª generación: Antihistamínicos de 2ª generación: Anillos aromáticos y sustituyentes alquil. No atraviesan BHE al ser menos lipofílicos. Lipofílicos. Ausencia de efectos colinérgicos. Atraviesan BHE: dando efectos sedantes. Menos sedantes. Además de bloquear otros receptores (Ach) -> bloqueo colinérgico. La diferencia fundamental es la BHE y que tienen efectos adversos contrarios a nivel central. Todos inhiben competitivamente las acciones de la H sobre receptores H1. ↓ Permeabilidad capilar, vasodilatación, prurito, broncoconstricción y contracción intestinal. ↓ prurito, estornudos. SNC: Acción sedante, hipnótica (1ª G) -> molesto para el trabajo, beneficiosos sueño nocturno -> hipnóticos. Variabilidad interindividual ↑. Otras acciones: Inhibición de la liberación de H: algunos antiH1 (Ketoxifeno, Cetirizina, Azatadina). Útiles en asma bronquial y rinitis alérgicas más efectivos que otros antiH1. Algunos antiH1 tienen acción anestésica local, ya que bloquean los canales de Na en las membranas excitables. Algunos antiH1 (2ªG): o Inhiben la actividad inflamatoria. o In vitro: ↓ quimiotaxis dependiente de PAF, ↓ concentración leucotrienos, ↓ liberación TNF-alfa. o In vivo: ↓acumulación eosinófilos en piel atópica y secreciones nasales. 36  1.1. Características farmacocinéticas. AntiH1 – 1ªG AntiH1 – 2ª G AntiH1 1ªG y 2ªG Absorción v.o. No BHE. Eliminación por orina. Concentraciones plasmáticas 2-3h. Duración acción 12-24h. Inductores citocromo P450. Efectos 4-6h. Atraviesan BP: Embarazo. ↑ propio metabolismo de otros Metabolizados por sistema fármacos. microsomal hepático. Acción terapéutica igual. EA diferentes. Acciones farmacológicas: ANTIHISTAMÍNICOS H1: DE 1ª GENERACIÓN Grupo: Fármacos: Etanolaminas: Difenhidramina: Intensa duración. Asociaciones anticatarrales. Actividad anticolinérgica. Hipnótico. ↓ incidencia problemas GI. Dimenhidrinato: Anticinetósico. Etilediaminas: Oxatomida: Menos sedación. Efectos antiserotonínicos. ↑ incidencia molestias gástricas. Efectos anticolinérgicos. Alquilaminas: Clorfeniramina, Dextroclorfeniramina y Tripolidina: Menos sedantes. Anticatarrales -> En asociación con vasoconstrictores, Estimulación central. expectorantes y analgésicos. Dextroclorfeniramina: único de uso parenteral. Piperazinas: Clorciclizina: Hidroxicina: Flunarizina: > duración. Larga duración. Anticinetósica -> vómitos y mareos. < somnolencia. Concentración en la piel. Bloquea canales Ca vasos sanguíneos, Alergias cutáneas. impide contracción -> vasodilatación. Antipuriginosa. Profilaxis migraña. Fenotiazinas: Prometazina: Antagonistas H1. Efectos sedantes. Actividad anticolinérgica. Acción antiemética. Mequitazina: Larga acción. No efecto sedante a dosis bajas. Piperidinas: Ciproheptadina: Actividad antihistamínica y antiserotonínica. ↑ apetito: tratamiento hiporexias. Ketotifeno: ↓ liberación H y mediadores inflamación, bloqeua RH1. Profilaxis del asma y bronquitis alérgica. Acción sedante y estimulante del apetito. Azatidina: Concentraciones bloquea U H a su R -> ↓ permeabilidad vascular, ↓ prurito y relajación del músculo liso bronquial e intestinal. ↓ liberación de mediadores de los mastocitos. 37  ANTIHISTAMÍNICOS H1: DE 2ª GENERACIÓN Piperazinas: Cetirizina: Metabolito ácido de hidroxina. Se concentra en la piel. + eficaz supresión respuestas cutánea a H. Bloquea H1, ↓ liberación h durante la respuesta de hipersensibilidad. Mínimos efectos anticolinérgicos. No metabolización hepática. Efectos antiinflamatorios y antiasmáticos. Piperidinas: Loratadina equivalente Azatidina, < distribución SNC. Profármaco que se metaboliza por CP450 -> Metabolito activo descarboetoxiloratadina. Antialérgico casi desprovisto de efectos anticolinérgicos y sedantes. Terfenadina: + IMP y representativo de 2ºG. No BHE -> Efecto sedante casi nulo. Acción rápida -> casos agudos. Profármaco: fexofenadina (1º paso hepático). Alteraciones conducción cardíaca: cambios repolarización, arritmia ventricular (torsades de pointes), fibrilación ventricular. Ebastina equivalente a Terfenadina. Profármaco que se metaboliza por CP450 -> Metabolito activo carboxilado carebastina. Bloqueante más débil canal de K en el miocardio -> No cardiotoxicidad. Comienzo acción lenta (3h): no casos agudos. No propiedades anticolinérgicas. ↑ peso. Alergias estacionales. Fexofenadina: Metabolito ácido de la terfenadina. Actúa selectivamente sobre los RH1 sin afectar R anticolinérgicos ni alfa1-adrenérgicos. < difusión a través de la BHE, no sedación y no interacciona con los canales K: < efectos arritmogénicos. Se absorbe rápidamente por vía oral. Apenas se metaboliza y se elimina prácticamente inalterada por la bilis y la orina. Rinitis alérgica estaciones y en la urticaria. RA poco frecuentes: cefalea, somnolencia, náuseas, mareo y fatiga. No cardiotoxicidad característica. No se metaboliza por CP450 -> No interacciones. Reacciones adversas: Abundantes y frecuentes, aunque dependen del grupo al que pertenezcas y de las características individuales de cada persona. 1ªG: acción en SNC y bloqueo colinérgico. Tolerancia a la acción sedante. Aparato digestivo: náuseas, molestas epigástricas, vómitos, pérdida de apetito, estreñimiento o diarrea. SNC: o Somnolencia, sedación, cansancio, debilidad, ataxia, hiporreflexia, conducta delirante (ancianos) y coma. o Acufeno, vértigo, diplopía, visión borrosa y dilatación de pupilas. o Insomnio, cefalea, nerviosismo, temblores y parestesias. o Niños: excitación, convulsiones. 38  Aplicaciones terapéuticas: Procesos alérgicos exudativos. Supresión de los síntomas por acción de la H liberada. Eficacia: grado en que H contribuye a la patogenia y la sintomatología. 2ªG (< efecto sedante). Rinitis y conjuntivitis alérgicas, de carácter estacional. Alivian la rinorrea, el estornudo y el picor de ojos, nariz y garganta; no mejoran la congestión nasal. Urticaria aguda: actúan sobre el picor (< edema). Dermatitis atópicas y dermatitis de contacto: alivio prurito intenso (acción sedante) à antihistamínicos >. Reacciones anafilácticas: o Graves: § Adrenalina. § Cortisol. o Menos graves: § Antihistamínicos para controlar la urticaria, el edema y el picor. Procesos de carácter no alérgico. Cinetosis, el vértigo y los vómitos. Hipnóticos. Incluido en reparaciones anticatarrales y fórmulas de antitusígenos. 2. ANTIHISTAMÍNICOS H2. Son fármacos que antagonizan competitivamente la acción de H sobre receptores H2. 1º Cimetidina. Otros: Ranitidina, Famotidina, Nizatidina y Roxatidina. La úlcera péptica es una lesión en forma de herida más o menos profunda, en la capa más superficial (denominada mucosa) que recubre el tubo digestivo. Cuando esta lesión se localiza en el estómago se denomina úlcera gástrica y cuando lo hace en la primera porción del intestino delgado se llama úlcera duodenal. La integridad anatómica y funcional del epitelio gastroduodenal depende del equilibrio entre los mecanismos protectores y los agresores. 39  Mecanismos agresores. Mecanismos protectores. Endógenos: Screción ácida gástrica, Secreción de mucosa y HCO3-. enzimas proteolíticas, bilis. Tasa de renovación celular. Exógenos: AINE: cafeína, alcohol, Vascularización. Helicobacter pylori (70% úlceras Prostaglandinas. gñastricas y 95-100% duodenales) Factores de riesgo: Uso del AAS y AINE (ibuprofeno o naproxeno). Consumo excesivo de alcohol. Hábito de tabaquismo. Antecedentes familiares de úlceras. Sangre del tipo O (úlcera duodenal). Síndrome de Zollinger-Ellison: Tumor pancreático. El epitelio gástrico está altamente especializado y cuenta con diferentes glándulas compuestas por tres tipos de células que segregan distintas sustancias. -Patologías relacionadas con la hipersecreción ácida: Gastritis. Esofagitis por reflujo. Úlcera péptica de localización gástrica o duodenal. Síndrome de Zollinger-Ellison. -Tratamiento farmacológico: Bloqueo de los receptores responsables de transmitir la señal secretora, Estimulación de procesos protectores, Regeneración celular del tejido afectado. -Colonización bacteriana por Helicobacter pylori: Habitual en lesiones gástricas y duodenales. Condiciona de manera decisiva el pronóstico. Condiciona las complicaciones de estas enfermedades digestivas. Su detección y erradicación es fundamental en el tratamiento y la prevención de recaídas. 40 Clasificación de los fármacos antiulcerosos: 1. Inhibidores de la secreción ácida: Antihistamínicos-H2. Inhibidores de la bomba protónica Anticolinérgicos. 2. Neutralizantes de la secreción ácida: antiácidos. 3. Protectores o estimulantes de la protección mucosa: Acexamato de cinc. Sucralfato, dosmalfato. Sales de bismuto coloidal. Misoprostol. Carbenoxolona. 2.1. Inhibidores de la secreción ácida. Producción H+ célula parietal depende de: Estímulos neurógenos (mediados por Ach). Estímulos endocrinos (mediados por gastrina). Estímulos químicos (mediados por histamina). 2.1.1. Antihistamínicos H2. Cimetidina, Famotidina, Nizatidina, Ranitidina, Roxatidina. Disminuyen la secreción ácida gástrica por bloqueo competitivo y reversible de los receptores H2 de la histamina de la célula parietal. Inhiben la secreción ácida basal controlada por la histamina, gastrina y acetilcolina, así como la inducida por otros estímulos, como alimentos o distensión gástrica. Al reducir el volumen total de jugo gástrico y aumentar su pH, reducen también de forma indirecta la secreción de pepsina, disminuyen la liberación de factor intrínseco. No modifican la velocidad de vaciamiento gástrico ni la actividad secretora pancreática. Aplicaciones terapéuticas: Profilaxis y el tratamiento de la úlcera péptica. Hiperacidez gástrica. Gastritis erosiva. Esofagitis por reflujo. Síndrome de Zollinger-Ellison. Prevención de úlceras duodenales por consumo de antiinflamatorios no esteroideos (AINE); Como profilácticos frente a gastropatía por AINE no parecen mostrar eficacia a nivel gástrico, pero sí a nivel duodenal. Interacciones: Su absorción disminuye si se administra simultáneamente con antiácidos. Cimetidina inhibe el citocromo P450 (Ranitidina a dosis altas). 41 Reacciones adversas: Cefalea, confusión. Cimetidina desplaza a la dihidrotestosterona de los receptores androgénicos y eleva los niveles séricos de prolactina: o Disminución de la líbido. o Impotencia galactorrea. o Ginecomastia. 3. ANTIHISTAMÍNICOS H3 Y H4. Tioperamida y Clobenpropit Bloqueantes RH3. Modelos experimentales. Obesidad y epilepsia. Aprendizaje y memoria. Trastornos de memoria relacionada con la edad. No hay en mercado. 4. INHIBIDORES DE LA LIBERACIÓN DE HISTAMINA. Inhiben la liberación de histamina y otros mediadores, a partir de los mastocitos. Estabilizan su membrana e impiden la penetración intracelular del Ca. Profilaxis y el tratamiento de las reacciones alérgicas. 4.1. Derivados de la khellina. Los derivados de la khellina: Impiden el broncoespasmo por agentes alérgenos. Actúan antes del alérgeno. Impiden la desgranulación y la liberación de mediadores en mastocitos. Liberan histamina, leucotrienos y 5HT. Acción variable: buena actividad en tejido pulmonar, no en piel. 42 Cromoglicato disódico: Acción local directa en mastocitos en el pulmón. Uso profiláctico. No v.o, inhalación T1/2: 35-50 min. Pocos efectos adversos: irritación de garganta tos y broncoconstricción. Tratamiento profiláctico asma bronquial. Prevención broncoespasmo inducido por ejercicio, aire frío o irritantes químicos. Necdocromilo: Vía inhalatoria. Similar al cromoglicato, pero acción más prolongada (controlar síntomas nocturnos). Profiláctico en asma leve-moderada mal controlada, asma estacional y asma inducida por el ejercicio. Efectos adversos leves y transitorios: sabor amargo, vómitos, irritación laríngea, tos y cefalea. 4.2. Otros compuestos. Ketotifeno: Antihistamínico y estabilizador de mastocitos. Antiasmático no broncodilatador y con efecto antihistamínico H1. Vía oral. Efectos adversos más frecuentes: sedación y somnolencia (principio del tratamiento). Sequedad de boca, vértigos y aumento de peso, menos habituales. Tratamiento rinitis y afecciones cutáneas alérgicas. Profilaxis del asma bronquial y bronquitis alérgicas. 43  TEMA 3: FÁRMACOS HIPOURICEMIANTES Y ANTIGOTOSOS. 1. LA GOTA. La gota es una enfermedad reumática que cursa con acúmulo de depósitos de cristales de urato monosódico en las articulaciones y otros tejidos periarticualres. Periodo de hiperuricemia crónica (urato > 6´8 mg/dl). EPISER 2016: Prevalencia de gota en España (adultos > 20) es 2´5%, más elevada que en otros países europeos. Ataques de gota: Artritis monoarticular en el metatarso del pie, a veces en el talón, en el tobillo o en el empeine. Tofos: Depósitos de ácido úrico visibles como abultamientos en las articulaciones y en el tejido conjuntivo (lóbulo de la oreja). Principales manifestaciones clínicas de la hiperuricemia: Reacción inflamatoria articular y/o periarticular aguda (artritis gotosa). Acumulación asintomática de depósitos cristalinos en tendones, tejidos o partes blandas. Cálculos de ácido úrico en las vías urinarias (urolitiasis). Daño renal, también conocido como nefropatía gotosa. Prevalencia de la gota: Afecta al 1% de la población adulta, pudiendo llegar al 6% en hombres mayores de 70. Enfermedad típica en hombres adultos (95% son varones). Máxima incidencia en la 5ª década de la vida. La prevalencia de la gota está creciendo en los países de nuestro entorno, debido a factores como los malos hábitos alimenticios, a la aparición de otras enfermedades y a la mayor longevidad de la población. Característica de países occidentales y sinónimo de buena vida (exceso de productos cárnicos e ingesta de bebida alcohólica). Enfermedad de reyes. En 1/3 gotosos la hiperuricemia aparece formando parte del sd metabólico. Gota primaria Gota secundaria - Trastorno metabolismo de las purinas - Origen hiperuricemia es adquirido. idiopáticas o hereditarias que cursan con - Causada por hiperproducción de úrico o hiperproducción de ácido úrico -> Gota gota metabólica secundaria. metabólica primaria. - Producida por una disminución de la - Efecto selectivo de la secreción tubular de excreción renal de úrico, o gota renal ácido úrico o gota renal primaria. secundaria. (hereditario). 44 Evolución de la enfermedad: Hiperuricemia asintomática. Artritis aguda. Fase asintomática que permanece entre los ataques 8intercrisis). Gota crónica con existencia de tofos (> 10 años después del 1º episodio agudo). 1.1. Metabolismo del ácido úrico. El ácido úrico es el producto final de la degradación de los compuestos que contienen purinas (adenina, guanina e hipoxantina) como los ácidos nucleicos. La concentración de estas bases depende de: Velocidad con la que son liberadas por degradación de sus respectivos nucleósidos (↑ hiperproducción). Velocidad con la que son reutilizadas mediante la enzima fosforribosiltransferasas (FRPF) (↓ hiperproducción). 1.2. Plan de actuación. Solo para el caso de la hiperuricemia sintomática: Aliviar síntomas (artritis, cólico nefrítico). Prevenir recividas. Evitar progresión y sus complicaciones. Tratar problemas asociados: Obesidad, Hiperlipemia, HTA, DM. Corregir el problema de hiperproducción o de hipoexcreción de ácido úrico. La hiperuricemia asintomática es común y no requiere tratamiento, pero como predispone a la gota y a la nefrolitiasis se deberían intentar bajar los niveles de uratos a través de un cambio en la dieta y en el estilo de vida. Tratamiento dietético: Limitar alimentos ricos en purinas: vísceras, mariscos, carnes rojas, espárragos y alcohol. Sobretodo el alcohol y en concreto la cerveza, debido a que muy rica en guanina. Las dietas con elevado contenido en purinas, ingesta de alcohol, fructosa, obesidad e hipoxia tisular (por cualquier causa) -> ↑ producción de urato. 45  2. TRATAMIENTO DE LA GOTA. 1º -> Regular el proceso inflamatorio de un ataque agudo mediante colchicina o antiinflamatorios no esteroideos AINE). 2º -> Reducir la hiperuricemia para impedir la formación de los depósitos de urato y para favorecer la disolución y desaparición de los depósitos de tofos -> Inhibidores de la síntesis de ácido úrico o la facilitación de la eliminación con uricosúricos. Fármacos antiinflamatorios. Fármacos inhibidores de la xantinooxidasa. Fármacos uricosúricos. Fármacos uricolíticos. 2.1. Fármacos antiinflamatorios. 2.1.1. Colchicina: Es específica del ataque de gota. No actividad antiinflamatoria en otros tipos de inflamación. No poder analgésico. Respuesta positiva a la Colchicina: elemento confirmador ataque gotoso. Acción: 24-48h v.o y 6-17h i.v. Mecanismo de acción: o Impide la fagocitosis de los cristales de urato por los neutrófilos, ya que bloquea la migración de los neutrófilos hacia el área inflamada. o Se hace uniéndose a la tubulina, proteína microtubular de las células, por lo que interfiere en algunos de los movimientos que exigen contracción de estas proteínas: formación de huso mitótico, diapédesis, migración de gránulos intracelulares, etc. 46 En consecuencia: Farmacocinética: Presenta buena absorción. Se une poco a proteínas. Metabolismo 80% hepático -> eliminación por bilis (1º paso). 20% elimina por riñón de forma activa. Insuficiencia hepática y renal -> Acumulación y toxicidad. Efectos adversos: Gastrointestinales: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarreas. Miopatías, alteraciones reversibles de los espermatozoides y leucopenia temporal. Sobredosificación: 1º 24h -> Alteraciones gastrointestinales, con deshidratación y leucocitosis. Entre 24-72h -> Depresión de médula ósea, insuficiencia renal, respiratoria, cardíaca y alopecia. Aplicaciones terapéuticas: Ataque de gota agudo. Profilaxis en periodos asintomáticos. Inicio del tratamiento con alopurinol y uricosúricos. 47  2.1.2. Otros. AINEs: Indometacina Naproxeno Coxib Corticoides: De forma ocasional por vía i.v e incluso en inyección intraarticular para tratar la inflamación asociada con los episodios de gota. Normalmente se reservan para los casos severos cuando los AINEs y la Colchicina han sido poco eficaces o están contraindicados y aun así se emplean sólo durante periodos breves (máx 3 días). Las opciones habituales son prednisolona, metilprednisolona, betametasona o triamcinolona. 2.2. Fármacos inhibidores de la xantinooxidasa. 2.2.1. Alopurinol. Es un análogo estructural de la hipoxantina: sustrato e inhibidor competitivo. Es el principal fármaco utilizado para inhibir la producción de ácido úrico. Inhibidor competitivo de la XO -> ↓ nivel de ácido úrico y ↑ nivel de sus precursores (hipoxantina y la xantina). Es metabolizado por la XO -> Oxipurinol (aloxantina), el cual es un metabolito activo que inhibe a la misma enzima por medio de la formación de un complejo irreversible con ella. 48 Mecanismo de acción: Reduce los niveles de ácido úrico por 3 mecanismos principales: o Inhibición de la xantinooxidasa (sustrato). o Metabolizarse a Oxipurinol (inhibidor no competitivo de la XO). o Inhibición de la síntesis de novo de purinas. ↓ Formación de ácido úrico. -Favorece disolución de ↓ Concentración en tejidos, precipitados. plasma y orina. -Evita aparición de ataques ↑ Concentración oxipurinas agudos. (no precipitan) -Evita aparición de complicaciones. -↓ Nivel plasmático de ácido úrico y por tanto de su excreción urinaria. -Disolución de los precipitados (tofos). -Desaparición de los ataques agudos de gota y las posibles complicaciones: La posible precipitación de estas oxipurinas como cristales parace no construir un problema -> Son más solubles que el ácido úrico. Su vida media es de 2-3 horas, pero su metabolito activo (oxipurinol) es reabsorbido y su vida media es mucho más prolongada (18-20 horas). 49 Interacciones farmacológicas: Mercaptopurina y azatioprina: El alopurinol inhibe la oxidación de estos fármacos y es necesario reducir su dosis hasta el 75% cuando se emplean estos agentes de forma concomitante. Anticoagulantes: El alopurinol interfiere con las enzimas microsomales hepáticas por lo que es necesario proceder con cautela cuando se emplean agentes metabolizados por este sistema. Teofilina: acumulación de su metabolito activo. Aplicaciones terapéuticas: Eliminación diaria de ácido úrico >700 mg/día. Aclaramiento creatinina ataques agudos de gota. 1º meses se asocian dosis pequeñas de antiinflamatorios (agentes profilácticos). Pacientes con gota por hiperproducción y fundamentalmente en aquellos que presentan urolitiasis. Los que no responden a los uricosúricos. El tratamiento con alopurinol o con los uricosúricos, no debe iniciarse durante unepisodio agudo -> Se produce movilización del urato desde los depósitos en el cuerpo en cantidades suficientes como para agravar el episodio agudo. 50  2.2.2. Febuxostat. Inhibe la enzima por fijación al centro activo. Impide unión del sustrato natural. Formación de complejos muy estables -> Acción prolongada (1 vez/día) muy cómodo. Farmacocinética: Reduce niveles ácido úrico en 2 semanas -> 60 de los pacientes valores 6 mg dL en pocos meses. Absorción v.o. Elimina por metabolización glucuronidación 22 44 y oxidación 2 8. Forma activa por la orina 1 6. Efectos adversos: Accidentes dolorosos de gota en las primeras semanas que requieren profilaxis, alteraciones de las pruebas hepáticas, diarrea, cefalea y dolores osteomusculares. Puede ↑ niveles de azatioprina y 6-mercaptopurina. 2.2.3. Fármacos uricosúricos. Probenecid Sulfinpirazona Benzbromarona Reducen la reabsorción de ácido úrico por el túbulo renal -> eliminación. Disminuyen el ácido úrico en plasma -> ↓ aparición crisis aguda de gota y complicaciones asociadas (nefropatía). A dosis ↓ inhiben la secreción ↓ eliminación de ácido úrico A dosis ↑ disminuyen la reabsorción (mucho mayor): ↑ eliminación de ácido úrico. Existen sistemas de transporte bidireccionales para el ácido úrico en los túbulos proximales en los que predomina la reabsorción sobre la secreción de modo que sólo se elimina el 10% de la carga filtrada por el glomérulo. El transportador es activo y saturable y otras moléculas de ácidos orgánicos pueden competir por el: La competencia por el transportador para la secreción -> ↑ niveles de ácido úrico en la sangre. La competencia por el transportador para la reabsorción -> ↓ niveles de ácido úrico en sangre. Los uricosúricos -> ↑ Excreción de ácido úrico por inhibición de la reabsorción del urato filtrado en los túbulos proximales. Indicados en enfermos: Con buena función renal y escasa excreción de ácido úrico ( altos flujos de orina, con tendencia a la alcalinización. Reducción de las concentraciones plasmáticas ácido úrico -> inicialmente ataques agudos de gota durante los 1 º meses (dosis bajas de antiinflamatorios o de Colchicina. Contraindicados en pacientes con cálculos renales y con GFR inferior al 50. Complicaciones de los uricosúricos en los 1º momentos: Riesgo de episodio gotoso agudo: Pequeñas dosis de uricosúrico aumentan los niveles sanguíneos porque inhiben sólo la secreción. Hasta que no se llegue a una concentración suficiente como para poder reducir la reabsorción. Cólico nefrítico o de alteraciones en la función renal: La llegada de cantidades más altas de ácido úrico a los riñones -> ↑ riesgo de deposición de cristales de ácido úrico en los túbulos renales, pelvis, o uréter. PROBENECID - Es el uricosúrico más utilizado -> Derivado del ácido benzoico, es el inhibidor prototípico de la secreción de aniones orgánicos, pero cuando se administra en cantidades suficientes interfiere en la reabsorción del ácido úrico. - Su ocupación del transportador de ácidos orgánicos interfiere en la excreción de otros fármacos (ácidos orgánicos) -> Alarga v1/2 y aumenta las concentraciones de otros fármacos cuando se administran de forma simultánea (Indometacina, Metotrexato, Difilina, etc). - De hecho, el Probenecid se emplea para mantener los niveles de ciertos agentes cuya vida media regular es breve. Farmacocinética: Indicaciones terapéuticas: Absorción rápida y completa. Tratamiento de la hiperuricemia y Unión proteica. terapia diurética. Biotransformación hepática. Ayuda a prevenir la gota. Eliminación renal Mantiene niveles efectivos del nivel de antibióticos en tratamientos contra la gonorrea y sífilis. Efectos adversos: Precauciones de uso: Fiebre. Administración en niños. Náuseas y vómitos. Enfermedad hepática o renal activa. Cefalea. Hipersensibilidad al fármaco. Rash. Úlcera péptica. Reacciones anafilactoideas. 52  SULFINPIRAZONA - Metabolito activo del antiinflamatorio Fenilbutazona y, como tal, presenta cierta acción antiinflamatoria. - Igual mecanismo y características que el Probenecid, pero con acción más prolongada. - Entre 3-6 veces más potente que el Probenecid, aunque también es menos eficaz si el paciente tiene algún problema renal. Riesgo de fallo renal (reversible mediante el incremento de la diuresis). BENZBROMARONA - Análogo de la Amiodarona. Mayor potencia que la Sulfinpirazona y particularmente efectiva en pacientes con disfunción renal. - Puede producir diarrea, eliminación de arenillas con disuria y cálculos renales si la eliminación de ácido úrico es excesiva. Su uso está muy restringido debido al riesgo de fallo hepático. Mecanismo de acción: Efectos adversos: Indicaciones terapéuticas: Inhibe la reabsorción tubular Litiasis úrica y cólico Gota severa. de ácido úrico incrementando renal. Hiperuricemia en su aclaramiento renal y Diarrea. pacientes con I.R. aumenta la eliminación Nauseas. Hiperuricemia en intestinal del mismo. Trastornos hepáticos. pacientes con transplante renal. 2.2.4. Fármacos uricolíticos. Se usan muy poco. Rasburicasa: Oxidación enzimática del ácido úrico-> alantoína 10 veces más hidrosoluble que su precursor y fácilmente eliminable por orina (enzima urato oxidasa). Forma recombinante de la uratooxidasa (Saccharomices cerevisiae): ↑ conversión ácido úrico en alantoína y promueve su fácil eliminación por la orina. 53  TEMA 4: TERAPIA ANTIINFECCIOSA. FÁRMACOS ANTIBIÓTICOS. Los antiinfecciosos actúan sobre células distintas de las del paciente, a las que se pretende eliminar. Acción etiológica es eliminar el organismo infectante sin lesionar las células infectadas. Colonización: Desarrollo y multiplicación de un agente infeccioso sin invadir. Sin hacer daño. Infección: Presencia y multiplicación de un agente infeccioso en el tejido. Enfermedad infecciosa: Presencia de signos, síntomas y daño anatomopatológico por el agente infeccioso. Virulencia: Capacidad de invadir o infectar. Defensa del huésped: Primera barrera: o Piel: § Estructura sólida. § Intacta, no genera infección. § Hay bacterias comensales (saprófitas). Se eliminan de los detritos del cuerpo humano. Ambiente ácido (protección). o Mucosas: § Saliva y sistema mucociliar. § Vómito y diarrea. Fleming § Enzimas entéricas. (1941) § Motilidad. Orina. PENICILINA § Acidez vaginal. § Lagrimas, parpadeo… Segunda barrera. ACTIVIDAD ANTIINFECCIOSA Bactericidas Bacteriostáticos Mata al microorganismo infeccioso. Inhiben el crecimiento y replicación. Ej: B-lactámicos, aminoglucósidos, Ej: Tetraciclinas, Cloranfenicol, rifampicina, vancomicina, polimixinas, Macrólidos, Lincosaminas, Sulfamindas y fosfomicina, quinolonas y Trimetropina. nitrofurantoínas. B-lactámicos 54 Definiciones: Concentración mínima inhibitoria (CMI): Menor concentración de antibiótico capaz de inhibir el crecimiento de 105 bacterias en 1 mL de medio de cultivo, tras 18-24h de incubación. Concentración mínima bactericida (CMB): Menor concentración de antibiótico capaz de destruir o matar 105 bacterias en 1mL de medio de cultivo, tras 18-24h de incubación. Punto de corte de sensibilidad: Concentración de antibiótico por debajo de la cual se considera sensible una determinada especie bacteriana. CMI