TEMA 8: ENFERMEDAD HEMOLÍTICA DEL RECIÉN NACIDO PDF

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Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero Hematología TEMA 8: ENFERMEDAD HEMOLÍTICA DEL RECIÉN NACIDO Prof. VAGACE (05/03/2021) 1. INTRODUCCIÓN Se trata de una enfermedad producida por alo-anticuerpos maternos que inducen una hemólisis (por eso también se le conoce como anemia hemolítica autoinmune). Los anticuerpos maternos reconocen un antígeno fetal heredado del padre produciendo una anemia hemolítica. La gravedad de esta enfermedad oscila desde un simple test de Coombs directo positivo sin hemólisis, hasta la muerte fetal intraútero. Se puede llamar también eritroblastosis fetal porque aparecen numerosos eritroblastos como signo de la regeneración medular y de la hematopoyesis extramedular que se poneen marcha. Veremos cómo se maneja esta enfermedad, de la que prácticamente ya se sabe todo. Es una enfermedad que producía una gran mortalidad, pero actualmente es anecdótica gracias a la eficaz profilaxis en la embarazada. PERSPECTIVA HISTÓRICA Sé que este tipo de cosas es un coñazo, pero es lo que hay La EHRN fue descrita en el siglo XVII. Louis Bourgeois, la comadrona de María de Médici, observó y describió el nacimiento de dos gemelos: uno de ellos estaba muy amarillo y falleció en opistótonos poruna neuroencefalopatía, mientras que el otro nació hinchado, como un buda, con múltiples edemas. Al primero se le denominó icterus neonatorum y al segundo hidrops fetalis. o Opistótotonos: afección en la cual la persona sostiene su cuerpo en una posición anormal. La persona por lo general está rígida y arquea la espalda, con la cabeza tirada hacia atrás. En 1935, Diamond bautizó la enfermedad como eritroblastosis fetal (sería la anemia hemolítica regenerativa), debido a que cursaba con una respuesta reticulocitaria muy grande (gran cantidad de eritroblastos en el frotis, precursores de los hematíes). El niño conserva la hematopoyesis en el hígado y en el bazo, produciendo muchos hematíes inmaduros, y de ahí el exceso de eritroblastos. La doctora Darrow (1938), primera hipótesis, que había padecido en propia persona los efectos de esta enfermedad que le había causado varios abortos, emitió la primera hipótesis patogénica que era totalmente acertada: la HIPÓTESIS ALOINMUNE. Había pensado que el problema podía ser que la madre se hubiera sensibilizado contra un antígeno fetal, pensó que como la hemoglobina fetal es distinta a la del adulto, la madre reconocía la hemoglobina fetal distinta que pasaba a la circulación materna y contra ella producía un anticuerpo que atravesaba la placenta y producía hemólisis. Solo se equivocó en el antígeno, que tardó en descubrirse: el antígeno no era la hemoglobina, sino cualquiera de los 250 sistemas de grupos sanguíneos de los hematíes (el más frecuente es el Rh, pero hay otros). Página 1 de 17 TEMA 8: EHRN  Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero Hematología Leiden describió una señora que había padecido la enfermedad, había tenido varios abortos y en uno de ellos, cuando se puso a sangrar se le transfundió sangre de su marido. Desarrolló una reacción hemolítica muy grave. Donath-Landsteiner ya había descubierto los grupos sanguíneos, y demostró que lo que le ocurría a esta señora era que tenía anticuerpos dirigidos contra ese sistema de grupo Rh o antígeno D, que se denominaba antes anti Rhesus porque fue descubierta en una especie de monos, el macaco Rhesus. Este fue el descubrimiento que permitió conocer la patogenia de la enfermedad. En los años 60 el descubrimiento más importante fue que era posible evitar la enfermedad si conseguíamos destruir los hematíes fetales que sensibilizaban a la madre.  Fedra en Canadá demostró que se podían producir anticuerpos anti Rh directamente inyectándose determinadas cantidades de sangre Rh+ en pacientes Rh-, y que ese paso de hematíes Rh+ a la madre se producía durante el momento del parto.  Si nosotros en ese instante pudiéramos eliminar dichos hematíes sin dar tiempo a la madre a que desarrolle una respuesta inmune, conseguiríamos evitar esta enfermedad. El experimento se llevó a cabo en presos: a un grupo se le inyectaba un poco de sangre Rh+, y a otro grupo se le hacía lo mismo, pero además se le pasaba plasma. Después se veía cuántos de ellos a las 72 horas desarrollaban la aloinmunización.  La inmunización se daba en 72 horas, por lo que esto ha quedado como un plazo obligado y a las mujeres que estén en esta situación se les debe poner la gammaglobulina en las primeras 72 horas (lo que no significa que si han pasado 80 horas no se le deba poner). Paradójicamente en ese plazo ha quedado obsoleto: a cualquier mujer que haya parido, sea Rh- o Rh+, se ha de poner la gammaglobulina antes de las 72 horas. 2. REQUISITOS PARA QUE OCURRA LA EHRN El antígeno de origen paterno debe estar suficientemente desarrollado en el feto y expresado en el recién nacido. Hay antígenos como por ejemplo el A o B que produce la enfermedad hemolítica más frecuente pero más leve, porque los niños recién nacidos expresan muy débilmente los Ag A y B, además de que son IgM. Sin embargo, los antígenos Rh, (D) tienen todas las papeletas para producir la enfermedad, porque ya están desarrollados a partir de la semana 16 en hematíes y es una proteína que desarrolla una respuesta inmune que es IgG, el único que atraviesa la placenta. Será más probable que se desarrolle la enfermedad cuando el anticuerpo vaya dirigido contra un antígeno suficientemente desarrollado. El prototipo es el antígeno del Rh (antígeno D), si el Rh es positivo, es porque expresa el antígeno D. Se expresa desde la semana 16. El sistema ABO no se desarrolla hasta prácticamente después del nacimiento por lo que la enfermedad hemolítica por incompatibilidad en el sistema ABO no es grave. Página 2 de 17 TEMA 8: EHRN  Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero Hematología El anticuerpo materno debe ser IgG (no vale otro) y por tanto capaz de atravesar la placenta. Para el anticuerpo patogénico IgG existen receptores en el trofoblasto que transportan de forma activa la IgG de la madre al feto. Sin embargo, la IgM es incapaz de atravesar la placenta. El paso de IgG se dispara en el 3er trimestre. De esta forma, adelantando el parto se evitan consecuencias dañinas para el feto. Haysubclases de IgG que no atraviesan la placenta. El anticuerpo debe presentar capacidad hemolítica y tener títulos suficientes: sensibiliza al hematíe para ser fagocitado o activa el complemento. Hay dos subtipos de IgG, con capacidad para ser reconocido por el macrófago y segundo para activar el complemento. *El antígeno debe ser desconocido para la madre, por tanto, el niño lo hereda del padre. Hay señoras con anti D y no producen la enfermedad porque si es anticuerpo IgG 2 o IgG 4 no tiene capacidad para producir hemólisis. Da Coombs directo + pero sin hemolisis. 3. ETIOLOGÍA DE LA EHRN El sistema ABO (antígenos A y B) es la causa más común, pero produce enfermedad SIEMPRE muy leve (Hidrops fetal no da, IMP), porque el feto apenas tiene desarrollado este sistema y cuando aparece es en elnacimiento con lo que no produce daño intraútero, solo producirá ictericia, pero no será mortal.  La mayor parte de los anticuerpos anti A y anti B son IgM. (con excepción de algunas mujeres del grupo 0 que producen IgG por eso la enfermedad por AB es más frecuente en madres del grupo 0. El sistema Rh (antígenos C, c, D, E, e). El 90% de los casos graves es el antígeno D, que es el más inmunógeno. Existen más de 50 antígenos distintos implicados en esta enfermedad: Kell. Dufy, Kid, etc.  El antígeno Kell es especialmente peligroso porque no solo ataca a los hematíes, sino que también ataca a los precursores. Da lugar a una anemia hemolítica arregenerativa muy grave, que se encuentra presente en el 20% de la población. Quedarse con este, el resto los podéis obviar.  Antiguamente a las Rh+ no se les hacía más estudios, pero dado que se expresa en las células más inmaduras, producía una aplasia en el feto con alta mortalidad, por tanto, a toda señora embarazada hay que hacerle un COOMBS indirecto por este motivo. El sistema rh forma parte de una proteína de membrana que solo se encuentra en los hematíes, Ag A y B. Está presente en muchos tejidos. El rh se desarrolla muy pronto entre la 9-10 semana de gestación. El anti-D es un ac inmune (IgG) que no pasa la placenta, no es natural como anti-A o B. Por lo que toda mujer que desarrolle esta enfermedad antes ha tenido que tener contacto con hematíes con rh + (embarazo, transfusión) Esta enfermedad es el prototipo en la que la medicina preventiva ha conseguido más éxito porque hemos pasado de la relación de enfermedad hemolítica Anti B y de otros anticuerpos era de 70:1, y ahora es de 10:1. Página 3 de 17 TEMA 8: EHRN Hematología 4. PRINCIPALES GRUPOS SANGUÍNEOS Ha pasado muy por encima. El sistema ABO no produce reacción ni enfermedad (solo ictericia) grave porque los antígenos tardan en desarrollarse (al final de la gestación) y porque los anticuerpos ABO son IgM. Si tenemos antígeno D somos RH positivo y si no lo tenemos pues negativo. Estos últimos producen anticuerpos IgG y sí que atraviesan la placenta. En las mujeres del grupo 0 puede haber una pequeña cantidad de IgG que pase por la placenta, pero no es dañino porque el feto hasta que nace no desarrolla la enfermedad (no tiene desarrollados los antígenos ABO, tiene muy pocos antígenos en la superficie de los hematíes) e incluso el test de Coombs puede ser negativo. Para que se produzcan tests de Coombs positivos se necesitan 150 moléculas en la superficie del hematíe, una cantidad que supera al número de moléculas que tiene el feto. En el sistema Rh, los anticuerpos son siempre IgG, muy desarrollados y peligrosos. 5. PATOGENIA DE LA EHRN POR ANTI D. 5.1. SISTEMA ABO (recordatorio) Antígenos: son los azúcares (glucolípidos) que están presentes en muchos tejidos y que se desarrollan al final de la gestación (débiles en el RN). Anticuerpos: son naturales, es decir, el antígeno está muy presente en la naturaleza. Son de tipo IgM, por lo que no atraviesan la placenta (dan lugar a hemólisis intravascular). Las personas de grupo 0 pueden tener anticuerpos IgG. 5.2. SISTEMA RH (se desarrolla muy pronto) El sistema Rh es un complejo de membrana que transporta la urea y tiene 2 genes: Gen D. Gen Ce codifica otros antígenos menores que están ocultos como el c, C, e, Kid… La diferencia entre tener el gen D o no es ser Rh + o Rh -. IMP Cada uno de nosotros hemos heredado un gen materno y uno paterno. Cuando somos positivo, si nuestra madre es Rh – nosotros somos heterocigotos: gen D+ de nuestro padre, y gen D- de nuestra madre. El otro gen codifica otras proteínas que también pueden producir aloinmunizacion pero ¿Por qué la proteína D produce más aloinmunizacion que el resto? Porque la diferencia entre ser Rh+ o Rh– son más de 30 antígenos de membrana muy superficiales, y por eso, las personas Rh- son muy inmunógenas y cuando entran en contacto con sangre con dicho antígeno, o tienen embarazo, tienen un 70% de probabilidades de desarrollar anticuerpos. Página 4 de 17 TEMA 8: EHRN Hematología Antígenos: son proteínas que solo están presentes en los hematíes. Sedesarrollan muy pronto en la gestación (6ª-8ª semana.) IMPORTANTE: SE EXPRESA SOLO EN LOS HEMATÍES. Anticuerpos: son inmunes, es decir, no aparecen de forma natural. Los anticuerpos son IgG y atraviesan la placenta (dan lugar a hemólisis extravascular). Los individuos se sensibilizan por embarazo o trasfusión. ¿CÓMO SE PRODUCE LA EHRN? PATOGENIA: 1. ALOINMUNIZACIÓN MATERNA: ANTECEDENTES OBSTÉTRICOS O TRANSFUSIONALES. o La madre crea primero los anticuerpos, se necesita que se aloinmunice, bien por embarazo o bien por transfusiones. Si una mujer Rh- no ha tenido embarazos o transfusiones va a tener a su primer bebe sin problemas. La aloinmunización materna solo se produce en el momento del parto de ahí que el primer niño no suela tener problemas: es el segundo hijo el que puede desarrollar la enfermedad (en el primer embarazo la madre se aloinmuniza en el parto y en el segundo desarrolla la enfermedad). Si no hay aborto, maniobras obstétricas… la embarazada en los primeros 7 meses no tendrá contacto con los hematíes fetales, hasta el momento del parto donde podrá aloinmunizarse. o Aproximadamente el 10% de los embarazos son incompatibles (madre Rh- y niño Rh+) y de ellos solo un porcentaje se sensibiliza (solo el 70% de estas mujeres son alorreactivas, el 30% no reacciona). Hay mujeres Rh-, que tienen hijos Rh+ y que no desarrollan la enfermedad. o La mayoría pasa solo en el momento del parto. o Si vemos a una mujer con EHRN con su primer niño seguro que antes fue trasfundida o tuvo un aborto o una trasfusión, y por eso ha desarrollado una gran cantidad de anticuerpos. Por tanto, los antecedentes transfusionales con sangre D+, dan lugar a la posible incidencia de laEHRN en la primera gestación. o En el caso de alguna amenaza de aborto, amniocentesis, maniobras obstétricas o algún hecho similar que provoque un intercambio de sangre entre el feto y la madre, la primera respuesta sería una onda de IgM, y la segunda una onda de IgG, y habría que hacer profilaxis. Página 5 de 17 TEMA 8: EHRN  Hematología 2. PASO DE ANTICUERPOS IGG POR LA PLACENTA: se dispara en el tercer trimestre por lo que basta con sacar al niño antes, con unas 35 semanas de edad gestacional, para evitar el problema. 3. DESTRUCCIÓN DE HEMATÍES FETALES: HEMÓLISIS EXTRAVASCULAR, cuyas consecuencias son tres: anemia, la hiperbilirrubinemia (no supone un problema porque la madre aclara la bilirrubina, pero una vez que nace si puede producir daño cerebral) y la hematopoyesis extramedular con la consecuente eritroblastosis y hepatoesplenomegalia. 5.3. TEST DE ELUCIÓN DE KLEINHAUER Esto sirve para evaluar la hemorragia fetomaterna. En el momento del nacimiento se produce un pequeño paso de hematíes del niño a la madre. Esto lo podemos ver con el test de Kleinhauer (test de elución ácida): cogemos sangre de la madre, la teñimos con un medio ácido y la hemoglobina del adulto se eluye (se separa), por lo que los hematíes de la madre quedan como ‘hematíes fantasmas’ (vacíos de hemoglobina). La hemoglobina fetal es resistente al ácido y se conserva, no se eluye con ácido, esto nos indica que ha habido una hemorragia fetomaterna. En la sangre de la madre detectamos hematíes fetales, en este momento no habrá problemas, pero en un segundo embarazo sí. Sabiendo la volemia y la hemoglobina de la madre, con una regla de 3, podemos determinar o estimar la cantidad de sangre que pasa del niño a la circulaciónmaterna. La dosis de inmunoglobulina anti D que se administra a la madre para eliminar esos hematíes son 300 microgramos, y esto protege del paso de aproximadamente 30 ml de sangre del feto a la madre. La hemorragia feto materna no suele superar los 30 ml, pero si hay un accidente de tráfico en una embarazada a término o maniobras obstétricas muy agresivas, hay que extraer sangre a la madre para determinar la cantidad de sangre fetal que pasa y poner doble o triple dosis de profilaxis. 5.4. DOBLE POBLACIÓN EN TARJETA Vemos la sangre de una mujer Rh- y un niño con una hemólisis severa. La madre es B- y el niño es 0+, cuando hacemos el grupo a la madre usando la técnica de tarjeta, la madre se comporta como -, sin embargo, se aprecian algunos hematíes que se quedan flotando que son +, los que provocaran en la madre la inmunización. Por tanto, el problema de la hemolisis no está en el primer feto. Hay hematíes 0+ del feto dentro de la sangre de la madre y cuando eso se ve con tarjeta significa que la hemorragia feto-materna ha sido muy importante. RECUERDO: los antecedentes transfusionales son muy importantes para ver si la madre se ha podido aloinmunizar, y también la historia de embarazos y abortos previos. Pero luego tenemos el paso de anticuerpos por la placenta, que entraría dentro de la fisiopatología de esta enfermedad. Página 6 de 17 TEMA 8: EHRN Hematología 6. FISIOPATOLOGÍA DE LA EHRN El paso de anticuerpos IgG por la placenta se dispara de forma exponencial al final del embarazo. Cuando pasan los anticuerpos y se unen a los hematíes, se destruyen por un mecanismo de hemólisis extravascular en el sistema mononuclear fagocítico (SMF): son reconocidos por los macrófagos (estos tienen capacidad para reconocer el fragmento Fcde la Ig materna) y los fagocitan. A veces interrumpiendo el embarazo antes de tiempo podemos conseguir que no se produzca una enfermedad muy grave. Estos anticuerpos producen anemia por la hemólisis, aumenta la bilirrubina y la hematopoyesis en la médula, que está produciendo la mayor parte de la sangre. Como este niño necesita más producción, la hematopoyesis hepática y esplénica persiste.  Entonces, por la hematopoyesis extramedular se produce una hepatoesplenomegalia y entrar en IC convirtiéndose en el Hidrops. Se distorsionan los espacios porta, y por eso se retienen líquidos, apareciendo el niño hidrópico.  La hematopoyesis extramedular explica que haya tantos eritroblastos, porque cuando la producción es en el hígado, los hematíes salen “defectuosos” porque no han eliminado el núcleo.  Con la Bilirrubina no hay problemas porque la metaboliza la madre, el problema es cuando nace. Cuando nace el niño, habitualmente es prematuro, tiene hipoalbuminemia, acidosis, hipoxia, no es capaz de conjugar la bilirrubina, aumentando así la bilirrubina indirecta (icterus neonatum).  Como el cerebro es inmaduro, habrá más hipoxia y puede producirse un kernicterus que es un daño en los núcleos basales del cerebro debido a la bilirrubina indirecta. Se produce después del nacimiento del niño. Página 7 de 17 TEMA 8: EHRN Hematología 7. CLÍNICA DE LA EHRN POR ANTI D. Depende de la gravedad, y esta depende a su vez de la cantidad de anticuerpos. 40% asintomáticos. Solo se diagnostica porque le salga el test de Coombs directo positivo o porque esté amarillo (no necesita tratamiento). 20% precisan fototerapia al nacer (por la hiperbillirrubinemia). Lo que hace es transformar la bilirrubina indirecta en unos fotoisómeros que se eliminan por el riñón y no son nocivos para el cerebro. 20% precisan exanguinotransfusión: en el momento del nacimiento, se canaliza la arteria umbilical y se le pasa sangre 0-. La técnica consiste en un recambio de sangre fetal con una bolsa de sangre. A cada 100ml debemos meter calcio para que no hagan una tetania porque la sangre viene anticoagulada con citrato. Esto ya no se hace gracias a la profilaxis. 20% precisan transfusión intraútero, si no, se mueren. Teóricamente no se debería morir ningún niño porque se podrían tratar intraútero en los casos más graves, pero estos tratamientos tienen mucho riesgo por las complicaciones. Para la transfusión intraútero hay que canalizar la arteria umbilical (por control ecográfico), inducir una parálisis completa para que no se muevan y no se hagan daño, y después transfundir sangre irradiada Rh- que sea compatible o en su defecto 0-. El Hidrops es la consecuencia más grave de este problema, la hepatomegalia y la esplenomegalia que tienen estos niños, más que por la insuficiencia cardiaca es provocada por la hematopoyesis extramedular, eso lleva consigo una ascitis y una hipoalbuminemia. La ictericia neonatal cuando supera los 20 mg, puede provocar muerte en opistótonos (por acúmulos en el cerebro). A día de hoy ya se conocen todos los mecanismos así que no es normal que haya estas enfermedades. NOTA: el sistema Rh está definido solo por el antígeno D por lo que si le hacemos una transfusión al feto deberá ser Rh-. 8. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA EHRN Cuando nace un niño amarillo con hepatoesplenomegalia, hay que pensar en otras dos cosas además de la EHRN. No suelen confundirse, pero cuando la hemorragia se produce en el abdomen da lugar a una anemia y a una ictericia. 8.1. ANEMIA HEMOLÍTICA CONGÉNITA Son las más graves y aparecen desde la vida intrauterina. o Los niños nacen con clínica de insuficiencia cardiaca y hemólisis severa. IMPORTANTE: las beta talasemias, que son formas más graves de anemia, no dan este problema intraútero porque la hemoglobina fetal se compone de cadenas alfa y gamma, no beta. o Las talasemias beta no dan problema hasta los seis meses de vida, que es cuando empieza a cambiar la hemoglobina fetal en hemoglobina adulta. Página 8 de 17 TEMA 8: EHRN Hematología o En las alfa talasemias el feto sí podría nacer con hidrops. 8.2. HEMORRAGIAS FETALES Pueden dar anemias muy importantes. La sangre se acumula en la cabeza o en el abdomen por rotura del bazo en un parto traumático (hacer eco abdominal para descartar). Esa sangre almacenada bajo la piel cambia de color: se pone verde por la biliverdina y después se pone amarillo por la bilirrubina. Entonces pensamos que es hemólisis, pero solo es una colección de sangre, en la cabeza es fácil de sospechar, pero también puede incluso ser interna. Al reabsorberse toda esa sangre, se produce ictericia. Otra causa de anemia severa con hepatoesplenomegalia en el recién nacido es la hemorragia fetomaterna y fetofetal (en el caso de gemelos), pero clínicamente no se parece a las anteriores. Estas anemias son mucho más comunes. Por cada cm de hemorragia que le crece al niño, hay 30-40 ml de sangre hay dentro. Puede tener una hemorragia muy grave, al reabsorberse da ictericia y pensar que tiene enfermedad hemolítica del recién. 9. DIAGNÓSTICO DE LA EHRN (EXAMEN) es el concepto del test de Coombs EL DIAGNÓSTICO DE LA EHRN ES SEROLÓGICO Y SOBRE LA MADRE Debe hacerse grupo sanguíneo y escrutinio de anticuerpos (Coombs Indirecto) a TODAS las embarazadas, sea cual sea su grupo Rh. Si el escrutinio de anticuerpos antieritrocitarios en la madre es negativo el niño no padecerá la enfermedad. Se debe realizar grupo sanguíneo y test de Coombs Directo a todos los recién nacidos. No es positivo en todos los niños porque el Ac anti-A o B puede ser negativo. Para que el test sea + se necesitan más de 200 moléculas pegadas a la membrana y como A y B están poco desarrollados no llegan a 200. ¿QUÉ ES EL TEST DE COOMBS INDIRECTO? Buscar en la madre anticuerpos antieritrocitarios. Para ello se incuba el suero de la madre con hematíes normales, que tiene todos los grupos sanguíneos. Después de esto se lavan los hematíes y se hace un test de Coombs directo. Si se han pegado anticuerpos significa que la madre está aloinmunizada, luego tendríamos que identificar contra qué antígeno. RESUMEN: LA ENFERMEDAD HEMOLÍTICA DEL RECIÉN NACIDO SE DIAGNOSTICA EN LA MADRE HACIÉNDOLE UN COOMBS INDIRECTO. (EXAMEN) NO CONFUNDIR TEST DE COOMBS DIRECTO E INDIRECTO. Ver tema anterior. Página 9 de 17 TEMA 8: EHRN Hematología La ventaja de trabajar con tarjetas es que para hacer un test de Coombs directo no tenemos que lavar los hematíes, directamente colocamos la suspensión de hematíes en salino sobre la tarjeta que contiene suero de Coombs y centrifugamos. En el caso del Coombs indirecto lo que buscamos son anticuerpos antieritrocitarios en el suero materno y debemos hacer una incubación con hematíes control antes de colocarlos en la tarjeta de Coombs o realizar la técnica en tubo que requiere un lavado previo IMPORTANTE: el test de Coombs indirecto se hace a la madre porque los anticuerpos están en el suero. El niño los tendrá en el suero, pero pegados a los hematíes, por lo que hay que hacer el diagnóstico mediante test de Coombs directo. El problema de hacer un test de Coombs directo al niño es que no se puede realizar hasta que este haya nacido, y existe la posibilidad de que se muera antes. MADRE RECIÉN NACIDO TEST DE COOMBS DIRECTO - + TEST DE COOMBS INDIRECTO + +/- A todas las mujeres hay que hacerles el test de Coombs indirecto al principio del embarazo en el primer trimestre y serecomienda repetírselo en la semana 35 sea cual sea el Rh. o El Dr. Vagace no está muy de acuerdo con esto último y afirma que basta con hacerlo solo al recién nacido. Si el Coombs indirecto es positivo, en ese suero tenemos que saber si los anticuerpos son IgG (aunquela mayoría que detecta el Coombs indirecto ya lo son) e identificar la especificidad del mismo. Para ello tenemos que coger 11 células distintas, lo que se llama panel eritrocitario (imagen del tema anterior). Tenemos que coger el suero de la madre y enfrentarlo con estas 11 células (lo incubaremosy lo llevaremos al Coombs), cada una de las cuales tienen un fenotipo distinto, y según la combinación diremos que va dirigido contra un antígeno específico. Este antígeno puede que no sea desarrollado por el niño hasta que nace, como el antígeno Lewis, y por tanto no dará ningún problema. Pero puede que el antígeno contra el que reacciona la IgG se desarrolle antes del nacimiento, como el antígeno Kell, y en este caso se requiere una transfusión intraútero en un centro especializado. El anticuerpo anti Kell destruye los hematíes y los eritroblastos por lo que le niño se queda con 3-4 g/dl de hemoglobina y sin capacidad para recuperarse. 10. PRONÓSTICO 10.1. PRONÓSTICO PRENATAL DE LA EHRN POR ANTI D. 1. Evaluación del Rh fetal: genotipo paterno (D/D vs. D/-)y genotipo fetal (técnicas de PCR). Si el padre es homocigoto (DD), sabremos que sus hijos van a ser D+. Si una mujer tuviera anticuerpo anti B y es Rh – y el hombre Rh+ (de madre Rh + y padre Rh -), hay probabilidad del 50% de enfermedad porque el hombre al ser heterocigoto, puede haber pasado a su hijo su gen negativo y la mujer al ser negativo también pasa dicho gen, siendo el hijo Rh-. La madre tiene un anticuerpo como por ejemplo el anti S u otro que puede producir enfermedad en grado variable, pero tenemos que ver si el marido presenta el antígeno. Página 10 de 17 TEMA 8: EHRN Hematología Si la mujer es Rh+ y el marido Rh- no tenemos que preocuparnos. Sin embargo, a veces el marido es Rh+, y tenemos que saber cómo es el fenotipo, si heterocigoto u homocigoto. En el caso de padres heterocigotos tenemos necesidad de saber el Rh fetal (50% de probabilidades de ser positivo)  Hoy en día, una técnica mejor es saber el Rh fetal en la sangre de la madre. La pequeña cantidad de sangre que pasa en el primer trimestre del feto a la madre se puede detectar. Esto es lo que hacen las analíticas de sangre con PCR más sensibles (pueden detectar hasta una célula por millón). Se puede detectar hasta el paso de sangre durante el primer trimestre del niño a la madre, no suficientes para inmunizarlas, pero si para saber si el niño tendrá problemas. Si el niño es negativo no tendrá problemas.  En centros especializados, esta técnica permite también detectar el genotipo fetal para otros grupos sanguíneos (por ejemplo, Kell) en el caso de una madre Kell negativo sensibilizada con anti Kell cuyo marido es Kell positivo. 2. Procedimientos no invasivos. Historia previa: antecedentes de Hidrops de riesgo (90%). Mujer con antecedentes de Hidrops tendrá riesgo altísimo de que el siguiente hijo tenga Hidrops más grave. Para saber si el niño tiene la enfermedad vemos si está anémico, con sangre más diluida y circula a mayor velocidad midiéndose ecográficamente midiendo el latido de la ACM. Título de anti D: dintel 1/32 (5 UI/ml ELAT). Precisión 60%. Se hace diluyendo en suero y cuando deja de reaccionar es el título. Realmente no depende de la cantidad si no de la capacidad de hemólisis que tenga, es decir si el niño tiene anemia. Ecografía fetal: latido de la arteria cerebral media, y cuando el latido está aumentado más de 1,5 veces, podemos estar casi seguros de que el niño tiene anemia. PICO SISTÓLICO DE LA ARTERIA CEREBRAL MEDIA: La ecografía fetal es una herramienta fundamental. Si el niño tiene anemia, la sangre será más fluida (viscosidad menor). Si un líquido es más fluido dentro de un sistema de bombas o un circuito, va más deprisa. El circuito es intermitente, cada pico de latido fetal será mayor cuando más fluida esté la sangre, es decir, cuanto más anémico este el niño (el hematocrito del bebé suele ser de 60). Los niños que están dentro de la curva tienen una hemoglobina normal, y para cada edad gestacional hay unos valores del pico de la ACM que se consideran normales. Se coloca el ecógrafo a la madre, se selecciona la arteria cerebral media del feto y se mide el pico del latido de la ACM. Cuanto mayor sea el pico, mayor será la anemia. Decidimos a partir de ahí si requiere un método más cruento para el diagnóstico. Si la ecografía sale muy patológica se hace una cordocentesis. Después del nacimiento habrá que evaluar clínicamente al niño y analíticamente la hemoglobina y la bilirrubina y si esta sube con el tiempo habría que hacerle un procedimiento terapéutico. Página 11 de 17 TEMA 8: EHRN Hematología 3. Procedimiento invasivos Solo se harán si hay antecedentes graves, títulos de anticuerpo materno peligrosos o si vemos por eco que el feto tiene anemia. Antes se hacía el examen de líquido amniótico (precisión 94%): se sacaban unas gotas y se veía si había bilirrubina. Hoy ya no se hace porque con la ecografía casi sabemos la hemoglobina que tiene el niño, sino que se obtiene una muestra directa por cordocentesis, que tiene una mortalidad del 1% y una morbilidad del 10% en las manos más experimentadas, ya que al mismo tiempo que le sacamos la sangre para analizarla hay que trasfundirle. Cuando estamos ante mujer anti D, sabemos que el niño tiene Rh+ basta con la eco. Si el niño no hace anemia estamos tranquilos y si la hace hay que transfundirlo. 10.2.PRONÓSTICO POSTNATAL DE LA EHRN 1. Evaluación de la gravedad en el momento del nacimiento: Evaluación clínica: los niños más graves estarán pálidos o amarillos, edematosos, hinchados, con insuficiencia cardíaca, etc. Los niños más sanos apenas estarán un poco amarillos. Evaluación analítica: hemoglobina del cordón, bilirrubina del cordón y Coombs directo (será positivo, aunque en la enfermedad por anti ABO puede ser negativo porque no hay suficientes moléculas). La hemoglobina del cordón es mejor que la bilirrubina porque se tardan 3 o 4 horas en que la bilirrubina refleje la gravedad, debido que hasta el momento del nacimiento ha estado siendo depurada por la madre. 2. Seguimiento: determinación de la bilirrubina. Nos indica cómo tratar al niño ya que ya no la calara la madre. Más de 20 es peligrosa. Ha dicho que depende de la cifra de Hb y bilirrubina. 11. PRINCIPIOS DE LA PROFILAXIS DE LA EHRN (IMPORTANTE) El tratamiento no es del niño solo, sino que tiene que ser de la enfermedad global. Antes de nacer hay que intentar que el niño nazca vivo y con suficiente madurez, que no desarrolle un hidrops y una vez que nazca, tenemos que intentar que la bilirrubina no suba como para hacerle daño. 11.1. TRATAMIENTO ANTENATAL DE LA EHRN Encaminado a que el niño nazca maduro, nazca vivo y no fibrótico. Antes de la semana 20, no se puede hacer nada porque la madre tiene los anticuerpos y al niño que ya expresa desde la semana 16 el antígeno, le está pasando anticuerpos dañinos. ¿qué hacemos? ISOINMUNIZACIÓN GRAVE SIN MADUREZ FETAL: Sobre la madre: plasmaféresis e inmunoglobulinas en dosis altas hasta 18-20 semanas de gestación. o Antes de la semana 20 de gestación no podemos trasfundir intraútero al niño, solo podemos Página 12 de 17 TEMA 8: EHRN Hematología intentar que la madre elimine las inmunoglobulinas. o Con la plasmaféresis se arrastra poco anticuerpo (se distribuye más por los tejidos, poco efectiva) y la inmunoglobulina hace que se barra por completo, por lo que esto último es lo más importante. o Las Inmunoglobulinas en sangre, lo que hacen en condiciones normales es reciclarse en la célula endotelial, si tenemos Ig patológicas y aportamos gran cantidad de Ig normales, saturamos estos receptores y hacemos que las Ig patológicas salgan del torrente circulatorio. Por este mecanismo podemos conseguir el efecto deseado y es que la madre no siga pasando Ac al bebe. o Cuando le damos inmunoglobulinas hacemos efecto doble: esas IgG pasan al niño y bloquean los receptores del SMF, de forma que cuando lleguen los hematíes propios marcados con la IgG materna para ser fagocitados, todos los macrófagos tienen bloqueados esos receptores y no se puedenunir. Sobre el feto: transfusión intraútero e inducirle la madurez, dándole corticoides a la madre. o Latido fetal > 1,5 o zona III de Liley en la amniocentesis, hacer cordocentesis si el hematocrito fetal es < 30% de la transfusión. o Cuando el bebé tiene 20 semanas tenemos que monitorizar el latido de la ACM. Antes se hacía amniocentesis, pero ya no. Se hace una ecografía y si sale que el niño está anémico, lo mandamos a un centro con suficiente experiencia para hacer transfusión intraútero porque hay que producirle una parálisis medicamentosa para que se mueva lo menos posible, y a través del abdomen de la madre tenemos que pincharle, analizarle… tiene mucho riesgo (esto lo hemos dicho anteriormente). Esto se hace cuando el niño no esta maduro. Si el niño está maduro, lo sacamos, ya que cuanto antes, mejor. ¿Qué le hacemos a la madre? Damos corticoides para que madure el surfactante pulmonar y cuando el niño esta suficientemente maduro lo sacamos para que deje de recibir el efecto nocivo de los Ac. de la madre. o Si el paso de sangre es muy grave, el latido de la ACM fetal supera por mucho la normalidad y estimamos que la hemoglobina va a estar sobre 5-6 g/dl, habrá que hacer una transfusión intraútero. Hacerlo si el niño está muy grave. ENFERMEDAD GRAVE CON MADUREZ PULMONAR Parto prematuro (inducir parto): teóricamente a partir de la semana 35. Deben darse corticoides previamente a la madre para inducir la maduración fetal. *Cociente lecitina/esfingomielina > 2/1 11.2 TRATAMIENTO POSTNATAL DE LA EHRN (el problema suele ser la bilirrubina) *No hacer nada si el caso es leve* Cuando nacen los niños y están amarillos, es debido a la bilirrubina indirecta porque el recién nacido no tiene madurez para conjugarla, y, por tanto, esta en tasas mayores de 20 mg/dl puede depositarse en el SNC y acabar dando trastornos, retraso mental… FOTOTERAPIA: fotoisomerización a biliverdina hidrosoluble y se libera por el riñón. Se usa cuando la Página 13 de 17 TEMA 8: EHRN Hematología bilirrubinemia es moderada. o En todos los casos si existe hiperbilirrubinemia. o Hay que intentar que elimine la bilirrubina. Para ello se le aplica fototerapia pero tapándole los ojos, ya que se pueden desarrollar cataratas. o A veces no funciona porque se le pone un pañal: el niño tiene que estar desnudo. Se transformala bilirrubina en biliverdina, que es hidrosoluble y se excreta por el riñón. INMUNOGLOBULINA EN DOSIS ALTAS: en los casos graves para intentar evitar la EGT (enfermedad gestacional trofoblástica). Bloqueamos el macrófago para que no fagocite al hematíe. El macrófago se carga al hematíe porque tiene receptores para el fragmento Fc de la inmunoglobulina. Si metemos multitud de Ig, los receptores se saturan y disminuye la hemólisis, pero esto no ha demostrado aún evidencia. EXANGUINOTRANSFUSIÓN: recambios de sangre fetal con sangre sin anticuerpos. Cuando la fototerapia no es suficiente. Consistía en canalizar la arteria umbilical y con llave de 3 pasos, se sacan 5 ml, se tira la aguja y se desecha, se toma la misma cantidad de una bolsa de sangre y se inyecta al bebé. Como la sangre estaba anticoagulada no tiene calcio y podría desarrollar el niño hipocalcemia. o Está indicada en recién nacidos con 4-6 mgr/dl, en incrementos de bilirrubina pese a fototerapia según edad gestacional y peso. o También si la bilirrubina indirecta es >20 mgr/dl. o Hay unas tablas en función de la edad gestacional, de las cifras de bilirrubina indirecta y de otras características que nos permiten decidir el tratamiento. En general si la bilirrubina sube por encima de 20 mg/dl habría que plantearse una exanguinotransfusión. Un recambio de 2 volemias (cada una de 100-150 ml) remueve el 90% de los hematíes, pero solo el 40% de la bilirrubina. 12. ¿CÓMO SE EVITA ESTA ENFERMEDAD? PROFILAXIS El tratamiento no es del niño solo, sino que tiene que ser de la enfermedad global. Antes de nacer hay que intentar que el niño nazca vivo y con suficiente madurez, que no desarrolle un hidrops y una vez que nazca, PRINCIPIOS DE LA PROFILAXIS DE LA EHRN (IMPORTANTE). La profilaxis es lo más importante de todo con respecto a esta enfermedad. o El objetivo es eliminar los hematíes Rh+ antes de que se produzca la isoinmunización materna, es decir, antes de que se produzca la respuesta inmune. o La isoinmunización no se produce nunca si se administró la dosis correcta. Hoy en día, la solución de la enfermedad es la profilaxis: administración de IgG anti-D a la madre en el momento del parto. Esto se debe a que en el momento del parto pasan hematíes a la madre (aloinmunización): si nosotros los destruimos antes de que desarrolle una respuesta Página 14 de 17 TEMA 8: EHRN Hematología inmune, la mujer tendrá un segundo embarazo de forma segura. La dosis estándar en España (300 microgramos) es capaz de eliminar 30 ml de sangre. Se debe poner en las primeras 72h, pero este tiempo es arbitrario, realmente da igual cuántas horas hayan pasado. 12.1 INDICACIONES DE LA PROFILAXIS ANTI D Postparto si el RN es D positivo. En la semana 28 de gestación. Antes la dosis de la semana 28 no se daba si poníamos doble dosis nos quedábamos sin gammaglobulina anti D. o Las nuevas tecnologías ya nos permiten disponer de gammaglobulina anti D recombinante y ya no es un problema de suministro ponerla en la semana 28 de embarazo. Después de un aborto, una amenaza de aborto, una amniocentesis, una biopsia de corion o cualquier otro procedimiento intrauterino invasivo. o En general cualquier maniobra que pueda suponer un riesgo de hemorragia fetomaterna. Si hubo transfusión inadvertida de sangre Rh positiva. 10 microgramos por ml de sangre. 12.2 EFICACIA DE LA PROFILAXIS ANTI D  Sin profilaxis, el 15% de las embarazadas desarrollaban EHRN por incompatibilidad.  Con gammaglobulina anti D recombinante en el momento del parto ese porcentaje descendió a 1,5% y con anti D a las 28 semanas y en el parto, el riesgo de aloinmunización baja unas 10 veces, a 0,15%.  Si tenemos dudas, le haríamos a la madre el test de Kleinhauer.  A todas las embarazadas hay que hacerle el Coombs indirecto para evitar esta enfermedad. 13. CARACTERÍSTICAS DE LA EHRN -ABO-  Presentación desde el primer embarazo.  No produce afectación intraútero significativa o No requiere seguimiento gestacional.  El Coombs D del RN suele ser Negativo*  No origina anemia al nacimiento  Puede dar ictericia tardía  Cuidado con las transfusiones (siempre grupo 0) Página 15 de 17 TEMA 8: EHRN Hematología 14. PROGRESOS TERAPÉUTICOS EN LA EHRN Sobre cada uno de los elementos de la patogenia se ha ido tomando una medida que ha ido bajando el riesgo: primero fue la exanguinotrasfusión, y con eso bajó la incidencia a la mitad. Esto es lo más aparatoso, pero fue lo primero que hicieron los ginecólogos. Después el parto prematuro y la transfusión intraútero abordaban la enfermedad intraútero. Con esto bajó aún más la incidencia. Fue la profilaxis anti D la que hizo desaparecer prácticamente la enfermedad (de 90 casos anuales a casi 1 caso cada dos años). Hoy cualquier mujer que tenga aloinmunización por anti Rh es porque ha habido un fallo en el sistema de control, no por una falta de herramientas. Hemos pasado de una mortalidad del 10%, a que aparezca un caso cada 2 años. En Canadá había 90-100 casos todos los años con mortalidad del 10%. Cuando se empezaron a hacer los primeros recambios de sangre bajo la mortalidad a la mitad. Cuando se sacaban ya a los niños antes o se hicieron las primeras transfusiones intraútero, bajó aún más. Ahora se ve 1 o 2 casos por año. Esto es un ejemplo del éxito de la medicina preventiva. EHRN ABO Suelen ocurrir en la mujer del grupo 0 porque son las únicas que tienen un anticuerpo que se llama Anti AB que suele ser IgG. Por eso se ven más niños amarillos en las mujeres del grupo 0. Basta en general con ponerle fototerapia y punto. 15. EHRN POR OTROS ANTICUERPOS Hay algunos anticuerpos que producen la enfermedad y otros que no. A cualquier mujer cuando queda embarazada hay que hacerle un Coombs Indirecto, no solo a las Rh negativo. IMPORTANTE LAS MÁS GRAVES SON POR ANTI KELL Y ANTI c PEQUE. Una mujer queda embarazada, hago Coombs indirecto y si encuentro un anticuerpo lo identifico. Si es un Lewis me olvido porque no da problemas (no atraviesa la placenta porque es una IgM, no está desarrollado en el feto…), pero si es un Kell (se desarrolla precozmente como Rh), monitorizo el latido y a lo mejor tengo queacabar haciéndole una trasfusión intrauterina o sacándole antes. Estos son muy peligrosos porque además de romper los hematíes maduros, rompen los eritroblastos dando así la peor de las combinaciones: Hemólisis brutal + producción 0. Página 16 de 17 TEMA 8: EHRN Hematología Si el Coombs indirecto es - ¿puede ocurrir esta enfermedad? No, si la madre no tiene ac, el niño no tendrá esta enfermedad. 16. RESUMEN DE ALOINMUNIZACIÓN El 10% de los embarazos son Rh incompatibles. El paso de sangre se produce en el momento del parto, por lo que la incidencia es en la segunda gestación. Sin embargo, la aloinmunización se puede producir tras abortos, amniocentesis maniobras obstétricas, etc. También son muy importantes los antecedentes de transfusión con sangre D+, debido a la posible incidencia en la primera gestación. Página 17 de 17 TEMA 8: EHRN