TEMA 8. Ciclo ayuno_alimentación PDF

TEMA 8. Ciclo ayuno/alimentación 1. Control de la ingesta 1.1. Definición de hambre, apetito y saciedad El hambre es la necesidad imperiosa de ingerir alimentos, generalmente determinada por hipoglucemia, vaciado...

TEMA 8. Ciclo ayuno/alimentación 1. Control de la ingesta 1.1. Definición de hambre, apetito y saciedad El hambre es la necesidad imperiosa de ingerir alimentos, generalmente determinada por hipoglucemia, vaciado del estómago y liberación de hormonas del hambre (grelina). La saciedad es la sensación de estar satisfecho después de comer, lo que disminuye o detiene el deseo de seguir comiendo. Depende de la cantidad, velocidad y tipo de alimentos consumidos, y está regulada por señales hormonales y neuronales que comunican al cerebro (hipotálamo) el estado de llenado del estómago y el nivel de nutrientes en la sangre (energía recibida). El apetito es el deseo psicológico e instintivo de comer determinados alimentos de forma selectiva para conseguir satisfacción o recompensa. Está influenciado por factores muy diversos, como hambre física, señales emocionales y sociales (ansiedad, estrés, depresión, aburrimiento (hambre emocional), y la vista o el olor repentinos. Características Hambre Apetito No aparecen síntomas físicos, el Aparecen síntomas físicos: Fenómenos estomacales cerebro induce la sensación de Ruidos o dolor de estómago hambre Cualquier comida lo calma, sin Sólo lo sacia un alimento Saciedad antojos de nada en particular particular que se antoja Aparece tras un largo periodo sin Aparición Aparece de forma repentina comer Finalización No se pasa con el tiempo Desaparece con el tiempo Necesidad primaria que protege Reflejo psíquico relacionado con Utilidad de la desnutrición el hambre emocional El control del apetito es fundamental para mantener el equilibrio energético del organismo, y prevenir trastornos alimentarios como la obesidad, la bulimia o la anorexia. Para ello, es primordial una buena educación nutricional desde la infancia, para evitar el descontrol del apetito y sus consecuencias. La regulación del hambre y la saciedad se da a nivel de diferentes órganos: Sistema nervioso ○ SNC: A través de los centros neuronales del hipotálamo. El control está mediado a través de péptidos como: Péptidos orexigénicos: control del hambre Neuropéptido Y (NPY) Proteína r-Agoutí (AgrP) 1  Péptidos anorexigénicos: control de la saciedad Pro-opiomelanocortina (POMC) Tránscripto regulado por cocaína-anfetamina (CART) ○ SNP: El control está mediado a través de diferentes péptidos/hormonas, sintetizados en diferentes partes del cuerpo, y cuyos niveles son censados o por el nervio vago, o por el sistema circulatorio, para finalmente integrar las señales en el hipotálamo: Ghrelina (control del hambre) Insulina, Péptido tirosina-tirosina YY, Colecistoquinina (CCK), incretinas (GLP-1, GIP) (control de la saciedad). Sistema digestivo ○ Estómago ○ Intestino ○ Páncreas Tejido adiposo 1.2. Control del hambre y la saciedad desde el SNC El hipotálamo es una región del cerebro situada bajo el tálamo que desempeña muchas funciones en el organismo, como conductas relacionadas con el control de la ingesta, el apareamiento, o la agresión. Dichos procesos, están mediados por la síntesis de hormonas y péptidos como: Hormona liberadora de tirotropina Dopamina Hormona liberadora de somatotropina Somatostatina Hormona liberadora de gonadotropina Oxitocina Hormona liberadora de corticotropina Vasopresina y péptidos de control de la ingesta El hipotálamo cuenta con varias áreas implicadas en el control de la ingesta: Núcleo paraventricular (PVN) Contiene neuronas que integran las señales orexigénicas y anorexigénicas directamente desde las neuronas POMC/CART y AgRP/NPY y otras partes del cuerpo. Entre sus principales funciones destacan: Control de la ingesta Control del gasto energético y el metabolismo (influyen en procesos como la lipólisis, la termogénesis…) Núcleo arcuato o arqueado (ARC) Contiene dos poblaciones neuronales con efectos opuestos: Neuronas POMC/CART: Inducen señales represoras de la ingesta y favorece la metabolización Neuronas AgRP/NPY: Inducen señales estimuladoras de la ingesta y reducen la metabolización 2 Estas dos poblaciones neuronales interaccionan entre sí, reprimiendo la acción la una de la otra de forma recíproca, a la vez que envían señales de segundo orden a otras neuronas del PVN. El péptido POMC es proteolizado por convertasas específicas según la neurona (PCSK), dando lugar a hasta 8 subproductos (hormonas): Melanocortinas ○ γ-MSH (hormona estimulante de melanocitos) ○ α-MSH ○ β-MSH Endorfinas (neurotransmisores opioides) ○ ACTH (hormona adrenocorticotropa) ○ β-endorfina ○ CLIP (péptido intermediario similar a la corticotropina) Lipotropinas ○ β-lipotropina ○ γ-lipotropina AgRP es un neuropéptido fundamental en la regulación del apetito y el metabolismo. Promueve la ingesta de alimentos y la acumulación de energía en respuesta a señales del entorno y las necesidades metabólicas del organismo. α-MSH es la principal hormona, sintetizada por las neuronas POMC, que transduce los impulsos anorexigénicos inhibidores del hambre. Actúa sobre el receptor de melanocortina MC4R (GPCR) en neuronas PVN, donde a su vez sufre una interacción antagonista de AgRP. Las neuronas AgRP, al aumentar su actividad, liberan el péptido AgRP desde las terminales nerviosas del PVN. El AgRP se une al MC4R y antagoniza el efecto de α-MSH en el MC4R (inhibe la inhibición del hambre = impulsa el hambre y la ingesta). Las neuronas AgRP también producen NPY, pero actúa sobre otros receptores NPYRs en el PVN de forma independiente al MC4R. NOTA: Resumen características de los neuropéptidos reguladores de la ingesta 3 1.3. Control del hambre y la saciedad desde la periferia Las neuronas hipotalámicas POMC y AgRP tienen receptores para hormonas de la periferia como grelina (estómago), insulina (páncreas), leptina (t. adiposo), CCK, GLP-1, PYY (intestino). Las células enteroendocrinas se distribuyen de forma específica en el tracto digestivo, para regulat el apetito secretando hormonas específicas: En ausencia de nutrientes: Las células D del estómago sintetizan ghrelina para inducir la ingesta En presencia de nutrientes: Las células K del intestino delgado sintetizan GIP y CKK para inhibir la ingesta Las células L del intestino grueso sintetizan GIP, GLP-1 y PYY para inhibir al ingesta La grelina es liberada en el estómago especialmente durante el ayuno, y estimula el hambre. Las hormonas gastrointestinales (CCK, PYY, GIP, GLP-1) se liberan tras la ingesta y suprimen el hambre. La leptina es secretada por adipocitos para disminuir el hambre y el metabolismo energético. Aumenta su secreción a medida que aumenta la grasa contenida en los adipocitos (lo que también hace que aumenten de tamaño). La insulina es secretada por el páncreas en respuesta al aumento de glucosa en sangre, coopera con la leptina para suprimir el hambre. Las señales se envían al sistema nervioso central a través de dos tipos de señales aferentes: Señales aferentes neuronales: Mediante estimulación de receptores en el nervio vago Señales aferentes humorales: Transporte de hormonas por el torrente circulatorio Una vez en el hipotálamo (SNC) estas señales aferentes se integran para coordinar la ingesta. La mayoría de hormonas gastrointestinales que intervienen en el control de la ingesta pertenecen al grupo de hormonas anorexigénicas, moléculas saciantes que inducen la inhibición del hambre. El ARC (núcleo arqueado) es el centro integrador de las señales periféricas que proceden de tejidos de la periferia que regulan la ingesta como el páncreas, intestino, estómago y tejido adiposo. Las neuronas POMC y NPY del ARC expresan en su superficie receptores GPCRs y RTKs para las hormonas, péptidos y citoquinas periféricas que controlan la ingesta. Al unirse a sus receptores, estos ligandos pueden inducir dos efectos contrarios simultáneos en los dos tiposp de neuronas: Inducen la expresión del neuropéptido POMC ➡ Se reprime la ingesta Inhiben la expresión del neuropéptido AgRP/NPY ➡ Se inhibe la estimulación de la ingesta 1.4. Integración de señales desde el SNC y la periferia mediante nutrientes y receptores gustativos Los receptores gustativos TASR/GPCRs también se expresan en células enteroendocrinas, como por ejemplo las intestinales. La única diferencia en la vía de señalización es que, mientras que en las células gustativas linguales la señal se transduce a través de neurotransmisores que estimulan un nervio 4 aferente, en las células enteroendocrinas, la señal se transduce liberando hormonas (como GLP-1), que pueden transducir la señal hasta el SNC o bien a través del nervio vago o bien a través del torrente sanguíneo. La secreción de estas hormonas y péptidos es inducida por los nutrientes ingeridos (HCs, grasas, péptidos…). Estas hormonas disminuyen el hambre y potencian la saciedad. Es decir, sólo estas hormonas que se secretan mediante esta vía nutriente ➡ receptor gustativo ejercen un efecto saciante. Por ejemplo, las células L del intestino tienen receptores que reconocen diferentes metabolitos de la dieta, para transducir la señal al SNC a través de diferentes vías: Azúcares Derivados Características Aminoácidos LCFA (HCs) lipídicos Receptor T1R2/T1R3 CaSR GPR40/GPR120 GPR119 Subunidad de la proteína G Gα-gust Gαq Gαq Gαs (AMPc) mediadora Vía de señalización PLC2 PLC PLC PKA Efecto general Aumento de la [Ca2+] intercelular y liberación de Na+ por TRPM5 (desp.) Hormonas secretadas GLP-1, GLP-2 y PYY *Las hormonas secretadas, además de señalizar al SNC, también pueden tener un efecto paracrino sobre enterocitos adyacentes a la célula L secretora. NOTA: Resumen de la interacción SGI-SNC El hambre, que se inicia en el estómago vacío, se señaliza mediante la producción y liberación de grelina, que en el hipotálamo activa la secreción de neuropéptidos orexigénicos estimuladores de la ingesta, como AgRP, NPY y la anandamida. La ingesta de nutrientes en el sistema gastrointestinal (SGI), inhibe la liberación de grelina, y distensa las paredes del estómago, detectada por el nervio vago. Para concluir la ingesta, se liberan hormonas de la saciedad desde el aparato digestivo que inducen en el hipotálamo la secreción de neuropéptidos anorexigénicos inhibidores del hambre, como POMC y CART. 5  Este sistema de control interno entre el intestino y el encéfalo está sometido a un control tónico a través de la leptina que es secretada por los adipocitos. La grelina es una potente estimuladora del apetito, que se secreta cuando el estómago está vacío tras largos periodos sin ingesta. Traspasa la barrera hematoencefálica para actuar sobre su receptor GH secretagogo (GHS-R1a, GPCR) situado en el ARC del hipotálamo. Su señalización estimula a neuronas AgRP para expresar los genes NPY y AgRP estimuladores de la ingesta (acción orexigénica), aunque también estimula al sistema vagal que inerva al estómago. El péptido YY (PYY) es un importante supresor del apetito que se sintetiza en la porción distal del tracto digestivo tras la ingesta. Actúa inhibiendo la liberación del NPY, pero también tiene afinidad de unión a los receptores de AgRP para bloquear sus efectos orexigénicos (acción anorexigénica). La colecistoquinina (CKK) es una hormona supresora del apetito secretada por las células del duodeno en respuesta a la ingesta (especialmente de grasas). Relaja el estómago proximal, contrae el píloro y retarda el vaciado estomacal (acción anoxigénica). La leptina es la hormona de la saciedad secretada por adipocitos que señaliza al hipotálamo para inhibir el apetito. Su secreción a sangre es equivalente a la cantidad de grasa almacenada en los adipocitos (⬆grasa = ⬆leptina = ⬇apetito). No obstante, durante la obesidad, se puede generar una resistencia a la leptina, que a pesar de tener altísimos niveles de leptina, el apetito se mantiene activo y no se puede inhibir. Al unirse a sus receptores (hasta 6 isoformas) Ob-R o LRb, la leptina activaen el hipotálamo su vía clásica de señalización mediada por Jak-STAT, mediante la cual, STAT3 induce: En las neuronas POMC, induce al expresión de POMC (= α-MSH) (acción anorexigénica) En las neuronas AgRP/NPY inhibe la expresión de AgRP 1.4.1. Leptina VS Grelina Los factores de transcripción FOXO y STAT3 controlan la expresión de POMC y AgRP/NPY. Durante el ayuno, no se libera ni insulina ni leptina, sólo grelina, cuyo receptor sólo está en las neuronas AgRP. La ghrelina activa a FOXO, el cual regula positivamente la expresión de AgRP/NPY e inhibe a STAT3 (efecto orexigénico). 6 Por su parte, la leptina, producida en el tejido adiposo subcutáneo, y activa una vía de señalización a través de Jak-STAT, activando a STAT3, que controla negativamente la expresión de AgRP/NPY en las neuronas AgRP. De esta forma, los niveles de leptina comienzan a contrarrestar el efecto de la grelina en las neuronas AgRP, inhibiendo el apetito. En cambio, durante la ingesta, no se produce leptina, aumentan los niveles de insulina, que tiene un efecto sinérgico con la leptina, principalmente, debido a la cercanía de los receptores en las neuronas. La vía de señalización de la insulina por PI3K-AKT fosforila a FOXO y lo saca del núcleo, por lo que se libera la inhibición que ejercía sobre STAT3. Con esto, se ejercen los siguientes efectos en las neuronas: Neuronas AgRP/NPY: Se inhibe la secreción de AgRP (se inhibe la ingesta) Neuronas POMC/CART: Se induce la secreción de POMC (se favorece la saciedad). En resumen: Leptina - Grelina Feedback negativo Leptina - Insulina Sinergismo 1.5. Factores que modulan el control del hambre y la saciedad Existen diferentes factores externos que pueden influir en el control de la ingesta y la saciedad: Factores psicológicos y emocionales 1. Estado de ánimo: Las emociones pueden influir en los hábitos alimenticios (estrés, ansiedad, tristeza), desencadenando en el deseo de comer en exceso o comer alimentos concretos (antojos). 2. Recompensa y placer: La comida puede tomarse como una recompensa o fuente de placer, lo que puede llevar a la ingesta excesiva en respuesta a estímulos placenteros o celebraciones. 3. Hábitos alimenticios: Experiencias pasadas, creencias o los hábitos alimenticios adquiridos a lo largo de nuestra vida pueden influir en nuestras elecciones alimentarias y en la percepción de la saciedad. Factores medioambientales y culturales 1. Disponibilidad de alimentos: Pueden influir en la cantidad y tipo de alimentos que consumimos. 2. Normas sociales, familiares o culturales: Incluidas algunas como las tradiciones alimentarias o las expectativas sociales sobre la alimentación, pueden influir en nuestros patrones de alimentación y elecciones alimentarias. Efectos de la dieta y el estilo de vida 7  1. Composición de la dieta: La composición de la dieta, incluidos macronutrientes (proteínas HCs, grasas) y micronutrientes, puede afectar, o bien de forma directa, o bien a través de la microbiota intestinal, a la saciedad y el control del apetito. 2. Horarios de comida: La actividad física regular puede influir en el control del apetito y la saciedad, tanto de forma directa como a través de sus efectos sobre el metabolismo y la composición corporal. 2. Ciclo ayuno y alimentación Los ritmos circadianos son tiempos biológicos adaptados a la rotación de la Tierra, que regulan nuestra actividad metabólica, hormonal y conductual diaria con una duración de ~24h, que coincide con nuestros ciclos de sueño y vigilia. Este reloj biológico interno, regula muchos procesos fisiológicos, como el sueño, la alimentación y el ayuno, y organiza y optimiza los procesos metabólicos. El ciclo de ayuno y alimentación se refiere al ritmo natural de alimentación y ayuno que sigue el cuerpo en respuesta a los ciclos circadianos. Nuestro organismo funciona mejor cuando ordenamos los ciclos de alimentación con los ciclos naturales de 24h, que marcan cuándo nos levantamos, cuándo dormimos y cuándo comemos. Periodo de alimentación diurna: La ingesta durante el día proporciona nutrientes para mantener las funciones corporales, y energía para las actividades diarias. Periodo de ayuno nocturno: El metabolismo se adapta para movilizar las reservas de energía almacenadas (glucosa y acs. grasos), para mantener las funciones corporales básicas. El patrón de alimentación tradicional consta de tres comidas al día, y proporciona estructura y regularidad a lo largo del día. No obstante, este patrón puede variar según la cultura. Esta ingesta conlleva la incorporación de glucosa a la sangre. Los niveles de glucosa pueden ascender entre 6,5-7,2 mmol/L tras una comida rica en HCs. Con esto, la glucosa es la que marca la secreción de sus dos hormonas reguladoras: La insulina se libera a pulsos/picos después de cada comida El glucagón tiene unos niveles basales en sangre que no varían sustancialmente** NOTA: Los niveles de glucagón en omnívoros Los niveles de insulina y glucagón se mantienen de esta forma debido a nuestra dieta omnívora, si nuestra dieta fuese distinta, sus niveles cambiarían debido a la diferente ingesta de HCs o proteínas: Netamente carnívoros = ⬆ glucagón Netamente vegetarianos = ⬆ insulina Así, en función de la actividad de estas hormonas, se distinguen dos etapas en el ciclo ayuno-alimentación: 8  Estado postprandial: Estado absortivo o de alimentación que se da durante la ingesta y hasta 4h después de la misma, en el que se da un aumento de la secreción, acción y síntesis de novo de insulina. Estado de ayuno: Estado postabsortivo que se da en las 6-12 h siguientes a la ingesta, en el que predomina la acción del glucagón (que no se sintetiza de novo, porque está siempre sintetizado y disponible, lo que ocurre es que solo actúa durante el ayuno). 3. Control de la biosíntesis y secreción de insulina El páncreas cuenta con dos regiones funcionales: Porción exocrina ○ Compuesta por: Células ductales secretoras de una solución acuosa y NaHCO3 Células acinares secretoras de enzimas digestivas que pasan al conducto pancreático hacia el duodeno Enzimas lipolíticas: Lipasa, colesterol esterasa, fosfolipasa Enzimas amilolíticas: Amilasa Enzimas proteolíticas: Tripsina, quimiotripsina y carboxipolipeptidasa Porción endocrina: ○ Compuesta por: Islotes de Langerhans con células beta y alfa secretoras de enzimas que pasan al torrente sanguíneo Insulina y glucagón La secreción de insulina y glucagón son los que hacen que los niveles de glucosa oscilen constantemente, pues están enfocadas en mantener los niveles de normoglucemia. La secreción de insulina por el páncreas es pulsátil, cada 3-6 minutos desde el momento de la señalización. El efecto de la glucosa sobre las células beta es directamente proporcional, y depende de la dosis, por tanto, el nivel de insulina subirá o bajará tanto como lo haga el nivel de la glucosa. Para ello, en estas células se encuentra la enzima glucoquinasa (sensor de glucosa), muy sensible a os cambios en la glucemia dentro del rango fisiológico (4-6 mM), y responsable de fosforilar la glucosa en Glucosa-P. La GK es específica para la D-glucosa, pero tiene baja afinidad (baja Km) lo que significa que se une a una molécula de glucosa rápidamente para fosforilar, y enseguida la suelta para unirse a la siguiente. Con esto, el ciclo de Krebs tiene un gran influjo de Glucosa-P, por lo que su actividad se va a ver disparada. Además, esta enzima (al contrario que la hexoquinasa) no es inhibida por la Glucosa-6P, por lo que la glucólisis seguirá activa incluso a bajos niveles de glucosa. Con la glucólisis, se incrementa la relación ATP/ADP intracitoplásmica, lo cual provoca el cierre de los canales de K+ en la célula. Esto, causa una despolarización, que favorecerá la entrada de Ca2+ en la célula, provocando la exocitosis de vesículas y la secreción de insulina desde las células beta. 3.1. Biosíntesis de insulina 9 La insulina se sintetiza y almacena en su forma hexamérica, formada por seis péptidos de insulina estabilizados por iones de zinc. Mientras que su forma monómero es la que cuenta con actividad enzimática. La síntesis del péptido de insulina sigue el siguiente procedimiento: 1. En el retículo endoplásmico, la preproinsulina se proteoliza para formar la proinsulina, formando además puentes disulfuro 2. La proinsulina pasa al Aparato de Golgi 3. En los gránulos de secreción del Golgi, se incorporan iones de Zinc por el transportador ZnT8, que ayudarán a formar la forma hexamérica acumulable 4. Finalmente, la proinsulina sufre una segunda proteolisis (por endo y exopeptidasas) para separar la insulina del péptido C, y ser ambos secretados a sangre en cantidades equimolares. La vida media de la insulina en circulación es de 5-8 minutos, aunque su acción sobre una célula receptora puede durar hasta 1h y media. Así, para medir los niveles de insulina en circulación, es más exacto medir los niveles de péptido C, que se libera en cantidades equimolares, y que sin embargo su vida media es de hasta 20-30 minutos. 3.2. Aclaramiento hepático de insulina En los sinusoides hepáticos (a los que la hormona llega desde el pancreas a través de la vena porta), la insulina atraviesa el epitelio sinusoidal fenestrado y llega a los hepatocitos, donde se unirá a su receptor InsR. La unión hormona-receptor provoca la autofosforilación del receptor, lo cual lleva a una cascada de eventos intracelulares que regulan el metabolismo glucídico en el hígado. Con esto, el complejo hormona-receptor, tras la señalización, será internalizado mediante el siguiente mecanismo: 1. Formación de vesículas cubiertas de clatrina (= endosoma temprano), que serán el medio de transporte del receptor InsR en el interior de la célula. 2. Acidificación del endosoma temprano (por entrada de H+), lo cual disociará el complejo hormona-receptor, dejando al receptor libre. 3. Degradación* de la insulina libre por proteasas específicas en el endosoma temprano, formando el endosoma tardío (con InsR intacto e insulina degradada en medio ácido). 4. Devolución del InsR a la membrana del hepatocito para continuar la captación de nuevos monómeros de insulina El proceso de degradación de la insulina en el endosoma temprano incorpora los siguientes procesos: Reducción de puentes disulfuro Separación de las cadenas alfa y beta Desintegración por la enzima degradante de insulina o insulinasa (IDE) Hidrólisis de las cadenas alfa y beta por acción de proteasas intracelulares Tras este primer pase en el hígado, se logra degradar más del 50% de la insulina. La insulina íntegra restante, sigue el siguiente ciclo: 1. Abandono del hígado por la vena porta hepática, y a través de la circulación venosa, llega al corazón, donde será distribuída al resto del cuerpo por la circulación arterial. 2. A través del árbol arterial, la insulina ejerce su acción en tejidos como el músculo esquelético, el adiposo (15%) o el hígado 3. En este segundo pase en el hígado, la insulina continua siendo degradada, eliminándose un 25% 4. El resto de la insulina íntegra que queda en circulación (33%) llega a los riñones, donde se terminará de aclarar. 10 3.3. Fases de secreción de insulina Durante el periodo de secreción de insulina, se distinguen tres fases: 1. Fase basal: El páncreas secreta de forma pulsátil 60 mU de insulina/min a la circulación portal. 2. Primera fase: Desde el momento en el que el páncreas comienza a sensar un aumento de la glucemia (a los 30-60 minutos de la ingesta), se produce una secreción rápida de insulina ya almacenada por parte de los gránulos cargados de la hormona cerca de la membrana de los hepatocitos (= pico de secreción, que dura 5-10 min). 3. Segunda fase: Fase lenta en la que potenciadores de la secreción de insulina (hormonas intestinales, aa’s y neurotransmisores) prolongan la secreción de insulina. Para ello, se activa el gen productor de insulina para la síntesis de novo de la hormona. 3.4. Potenciadores de la liberación de insulina Los potenciadores de la liberación de insulina actúan en la segunda fase de secreción, en la que se prolonga la acción de la hormona. Se distinguen dos categorías principales de este tipo de potenciadores: Hormonas gastrointestinales Algunas hormonas gastrointestinales secretadas por células entero-endocrinas, inducen la liberación de insulina, como pueden ser: Incretinas (GIP, GLP-1): Secretadas por células K (GIP) y células L (GLP-1) de la mucosa intestinal. Colecistoquinina (CKK): Secretada por células I de la mucosa intestinal Péptido tirosina tirosina (PYY): Secretada por células I de la mucosa intestinal La glucosa en circulación, estimula la secreción de Ca2+, que induce la exocitosis de insulina desde sus gránulos de secreción. Estas hormonas gastrointestinales, lo que hacen es que se unen a sus receptores en estos gránulos de secreción, e inducen la síntesis de AMPc, que complementa la acción del Ca2+, y también favorece la secreción de insulina. La ingesta de alimentos ricos en hidratos de carbono promueve la expresión y secreción de GLP-1, GIP y PYY desde las células endocrinas sensoras de glucosa. Dichas hormonas, tienen efecto a nivel de dos vías: 1. Señalizan a través del nervio vagal aferente para regular el apetito y la ingesta en el hipotálamo 2. Viajan por el torrente sanguíneo hasta el pancreas, donde en las células beta estimulan la secreción de insulina. En definitiva, se da una sinergia cerebro-páncreas-intestino para modular la secreción de insulina. NOTA: A pesar de uqe son las células endocrinas las que presentan los receptores del gusto necesarios para sensar los niveles de glucosa en sangre, se ha visto que el páncreas también tiene receptores del gusto, a pesar de que estos no contribuyan directamente a inducir la secreción de insulina. 11 Por su parte, la ingesta de grasas y proteínas estimula la secreción de colecistoquinina por parte de las células I. Las grasas, además de inducir la secreción de la CKK, cuya principal función es retrasar el vaciado del estómago, también potencia la secreción de GLP-1 y PYY, que estimulan la secreción de insulina. En conjunto, es estima que estas hormonas eviten picos de glucosa durante la digestión de HC complejos, dada la dificultad de digerirlos cuando se consumen junto con grasas. El efecto potenciador sobre las incretinas (especialmente GLP-1), solo se da en el consumo conjunto de grasas y HC, las grasas ingeridas individualmente no tienen este efecto sobre GLP-1. NOTA: En resumen La CKK secretada por las células enteroendocrinas actúa sobre las células beta del páncreas, donde se unirá a su receptor de membrana GPCR Gq, activando la señalización por vía PLCβ. La PLCβ aumentará la concentración intracelular de Ca2+, lo cual despolarizará la célula y fomentará la exocitosis de gránulos cargados de insulina. La GLP-1 y GIP actúan a través de su receptor GPCR Gs, que señaliza mediante síntesis de AMPc, activando a la PKA y aumentando los niveles intracelulares de Ca2+ para favorecer la exocitosis de insulina. De igual forma, las incretinas estimulan la síntesis de novo y secreción de insulina: En la fase de síntesis, el GLP-1 activa a la adenilato ciclasa, que sintetiza AMPc y activa a la PKA, la cual estimula al gen codificante de la insulina, lo cual incrementa la síntesis de novo de la hormona. Como parte de este proceso se regula: Transcripción del mRNA de la insulina Traducción de la proinsulina Procesamiento de la proinsulina (proteólisis) Ensamblaje de la insulina Además, en la fase de secreción, el GLP-1 también eleva la [Ca2+] intracelular a través de varias vías: El AMPc induce el aumento del ratio ATP/AMP, lo cual cierra los canales de K+ sensibles a ATP. El cese de la entrada de K+ despolariza la célula, lo cual activa a los canales de Ca2+ dependientes de voltaje, aumentando la [Ca2+]i. El AMPc estimula a la proteína intercambiadora EPAC, la cual modula el calcio y promueve el aumento de la [Ca2+]i. Esto promoverá la exocitosis de gránulos cargados de insulina, aumentando su secreción. Neurotransmisores y aminoácidos Se destacan: 12  Acetilcolina: liberada por células alfa del pancreas, que sinergizan con las células beta a altos niveles de glucosa. Es liberada por las células alfa pancreáticas, las cuales, a altos niveles de glucosa, estimulan la exocitosis de vesículas cargadas de acetilcolina. Dicho neurotransmisor es luego sensado por un receptor muscarínico en las células beta que señaliza por vía Gq a través de PLCβ. Con esto, aumenta la [Ca2+]i gracias al IP3, y se desencadena la exocitosis de vesículas y liberación de insulina. Alanina, glicina y arginina: de proteínas ingeridas De todos los aminoácidos presentes en los alimentos, sólo estos tres son capaces de inducir la secreción de insulina (secretagogos). Su entrada en la célula β, lleva a un cambio iónico de la célula, despolarizándola. Con el consecuente aumento de la [Ca2+]i se estimula la exocitosis de vesículas cargadas de insulina. La alanina y glicina comparten un transportador simporte que también transloca Na+ a la célula β. De tal forma, la captación de estos aminoácidos, vendrá acompañada por un ingreso de Na+ en la célula, lo cual provocará su despolarización. De tal forma, el cambio de potencial de la célula activará los canales de Ca2+ sensibles al voltaje, aumentando la [Ca2+]i y la exocitosis de vesículas de insulina. La arginina ingresa a las células β a través de una proteína transportadora de arginina presente en la membrana de estas células. Este aminoácido, a pH fisiológico, es un catión, por lo que despolariza la célula β e induce la exocitosis de vesículas igual que el Na+. Este aminoácido es el secretagogo de insulina más fuerte de todos. NOTA: Resumen de potenciadores que incrementan la secreción de insulina 3.5. Inhibidores de la liberación de insulina 13 La adrenalina y somatostatina inhiben la liberación de insulina en las células β uniéndose a receptores α2-adrenérgicos en estas células. Dichos receptores, señalizan a través de una Gi, la cual inhibe a la adenilato ciclasa, y por tanto, la producción de AMPc y la exocitosis de vesículas cargadas de insulina. 4. Control de la biosíntesis y secreción de glucagón El glucagón es una hormona peptídica de 29 aminoácidos, cuya secreción ocurre desde las células alfa del páncreas a partir de un polipéptido, en situaciones de estrés glucídico. Su rango normal de concentración es de 40-130 pg/mL. Las enzimas prohomona convertasas son las responsables de procesar el preproglucagón para generar glucagón funcional en diferentes tejidos. El procedimiento es el siguiente: 1. El preproglucagón pasa a proglucagón 2. El proglucagón pasa a diferentes tejidos, donde tendrá diferentes procesamientos y destinos a. En las células alfa pancreáticas, la enzima PC2 escinde el proglucagón formando: i. GRPP ii. Glucagón iii. MPGF (GLP-1+IP-2+GLP-2) iv. Proglucagón (GRPP+glucagón) v. IP-1 b. En el cerebro, la enzima PC1/3 escinde el proglucagón formando: i. Glicentina (GRPP+Glucagón+IP-1) ii. Oxintomodulina (Glucagón+IP-1) iii. GLP-1 iv. GLP-2 v. IP-2 4.1. Secreción de glucagón En cuanto al mecanismo de secreción, la secreción de glucagón puede aumentar debido a varios factores: Hipoglucemia (ayuno nocturno o prolongado) En ayunas, donde los niveles de glucemia son de alrededor de 5 mmol/L, el glucagón se secreta a niveles basales, no superando una concentración mayor a 20 pmol/L en plasma. Lo cierto es que los mecanismos por los que los niveles de glucosa regulan la secreción de glucagón, son todavía desconocidos. Lo que sí se conoce es que las células alfa pancreáticas secretoras de glucagón son células eléctricamente activas, por lo que actúan por medio de potenciales de acción. En hipoglucemia: 1. La glucosa ingresa en la célula alfa por medio de GLUT2 y reduce la actividad metabólica 2. Con esto, ADP > ATP, lo cual activa parcialmente al canal de K+ sensibles a ATP para que saque iones K+ fuera de la célula (la actividad del canal es baja, pero está activo). 3. Esto produce una despolarización de la membrana, lo cual induce la activación de canales de entrada de Na+ dependientes de voltaje. 4. Se despolariza todavía más la célula, y se produce un potencial de acción que promueve la entrada de Ca2+ al interior de la célula 5. Se fomenta la exocitosis de vesículas y secreción de glucagón 14 En hiperglucemia: 1. La glucosa ingresa en la célula por medio de GLUT2, lo cual aumenta la tasa metabólica 2. Con esto, ATP >> ADP, lo cual cierra al completo los canales de K+ sensibles a ATP. 3. Esto hace que se despolarice la membrana, aumenta la frecuencia de los potenciales de acción (al igual que ocurre en las células beta) 4. Los canales de entrada de Na+ dependientes de voltaje se inactivan 5. No se despolariza la célula, y los canales de entrada de Ca2+ no son activados 6. Con esto, la [Ca2+] intracelular no es suficiente como para inducir la exocitosis de vesículas y promover la secreción de glucagón. Además, también se conoce que la insulina (secretada por células beta) y la somatostatina (secretada por células delta), inhiben la secreción de glucagón, interviniendo en el mecanismo de secreción de las células alfa. Aminoácidos y dieta (Comidas ricas en proteínas) Una comida rica en carbohidratos, produce una subida drástica (pico) los niveles de glucosa, lo cual viene acompañado por: Subida pronunciada y prolongada de insulina Caída de los niveles de glucagón Una comida rica en proteínas, apenas altera los niveles de glucemia, mientras que aumenta notablemente los de nitrógeno. Con esto, se produce: Subida muy leve, prolongada pero con poco pronunciada de insulina Subida drástica y mantenida de glucagón Adrenalina, estrés y ejercicio (anticipación a la bajada de glucosa) En las células alfa, la adrenalina promueve la secreción de glucagón mediante el siguiente mecanismo de señalización: 1. Unión de la adrenalina a su receptor β-adrenérgico en la membrana de célula alfa pancreática 2. Activación de la proteína Gs 3. Activación de la adenilato ciclasa y producción de AMPc a. Activación de la PKA b. Activación de la EPAC2 4. Aumento de los niveles intracelulares de Ca2+ a. Activación de canales RyR en el RE b. Activación de canales TPC2 en los gránulos de secreción 5. Exocitosis de vesículas y secreción de glucagón 5. Hiperglucemia VS Hipoglucemia 15  Insulina Glucagón (hipoglicemiante) (hiperglicemiante) Regulación de la secreción El pico de insulina será tan alto como la cantidad de azúcares sencillos ingeridos. Pues, a diferencia de los complejos (celulosa) que necesitan digestión, los azúcares simples se digieren en la boca Potenciadores de la secreción Los niveles de glucagón normalmente no varían, sólo ante grandes bajadas de glucemia Mecanismo de señalización Distribución tisular del receptor En los ovarios, transforma testosterona en estrógenos en el síndrome del ovario poliquístico No se expresa en elmúsculo esquelético 5.1. Estado de hiperglucemia En el estado posprandial (tras la ingesta), los niveles de glucosa pueden ascender a los 6,5-7,2 mM en personas sanas. Esto provocará un aumento en los niveles de insulina, sin cambios sustanciales en los de glucagón, para volver a la normoglucemia. El exceso de glucosa del torrente sanguíneo (estado postprandial) será captado por tejidos como el músculo esquelético o el tejido adiposo por acción de la insulina, provocando la bajada de la glucemia. La referencia para evaluar si un paciente se encuentra en estado de hiperglucemia, es medir su glucemia en ayunas: 16  Glucemia en ayunas > 100 mg/dL → Hiperglucemia Glucemia en ayunas > 126 mg/dL → Diabetes (DMT2, DMT1, Diabetes gestacional) Las principales causas, además de la predisposición genética a la diabetes, pueden ser una dieta de excesos calóricos y el sedentarismo. Los principales síntomas de la hiperglucemia son: Boca seca y Cansancio Visión borrosa sed intensa Dolor de cabeza Micción frecuente Presenta consecuencias muy nocivas a largo plazo como enfermedades cardiovasculares o daños renales (nefropatía diabética), entre otros muchos. 5.2. Estado de hipoglucemia Tras ayunos de más de 8-12h, los niveles de glucosa pueden descender a 4 mM en personas sanas. Esto provocará la acción del glucagón, sin evidenciar aumentos sustanciales, para volver a la normoglucemia. Ante bajos niveles de glucemia (estado de ayuno), el glucagón secretado por el páncreas inducirá en el hígado la glucogenolisis para liberar glucosa al torrente sanguíneo y reestablecer la normoglucemia. La referencia para diagnosticar la hipoglucemia es la medida de la glucemia en cualquier momento del día: Glucemia < 4 mmol/dL (72 mg/dL) → Hipoglucemia Las principales causas suelen ser: Ejercicio mal gestionado Exceso de insulina exógena o Inhibición de la producción de Ayuno mal gestionado endógena glucosa endógena (por exceso de alcohol) Los principales síntomas de la hipoglucemia son: Transpiración Somnolencia Irritabilidad Debilidad Desorientación Aumento del apetito El coma o shock hipoglucémico es mortal. 6. Estado absortivo o posprandial Las comidas copiosas y de gran contenido en grasas y proteínas, pueden tener grandes efectos a nivel del metabolismo insulínico. Pues, el acusado pico insulínico que se induce después de estas comidas, puede estar asociado a: Mayor glucogenogénesis Mayor síntesis de proteínas Mayor síntesis de lípidos y lipogénesis 17 Así, en el intestino se absorben metabolitos como carbohidratos, aminoácidos y grasas que se reparten por tres tejidos: Hígado: La glucosa ingresa en el órgano rápidamente mediante vía porta-hepática y el transportador GLUT2. Una vez en el hepatocito, la glucosa se destina: ○ Glucogenogénesis ○ Entrada a glucólisis y al ciclo de Krebs y producción de FFA, que junto con el glicerol proveniente de la lipólisis forman triglicéridos que se almacenan en partículas VDL. Músculo: Ingresan dos tipos de metabolitos ○ Glucosa: Mediante el transportador GLUT4, ingresa en el miocito y entra en glucogenogénesis ○ Aminoácidos: Se incorporan al músculo aa’s como valina, leucina e isoleucina desde la circulación, y derivan en síntesis proteica Tejido adiposo: Los triacilgliceroles de la dieta se digieren en el intestino, se absorben FFA y glicerol y dentro de las células intestinales se forman quilomicrones y partículas VDL que sufren lipólisis por la lipoproteín lipasa, produciendo: ○ Glicerol: A partir del procesamiento de glucosa-6P en el ciclo de Krebs ○ FFA: A partir del acetil-CoA del ciclo de Krebs Ambos metabolitos forman de nuevo triacilglicéridos que contribuyen al aumento del tejido adiposo. NOTA: El transportador GLUT4 no se expresa en membrana, se encuentra almacenado en vesículas citoplasmáticas que suben a membrana en función de los niveles de insulina. A pesar de que la digestión en sus primeras fases y la digestión intestinal de carbohidratos ya liberan rápidamente glucosa a la sangre y estimulan la secreción pancreática de insulina, esto no es suficiente. Pues, aunque la glucosa entra rápidamente en el hígado, para entrar rápidamente en adipocitos y miocitos esqueléticos requiere de una mayor proporción de insulina, por lo que estos tejidos estimularán su secreción. Para ello, tanto el hígado, como el músculo esquelético y el tejido adiposo, expresan el receptor de insulina. En cada órgano, la insulina dispara una señalización que tendrá efectos biológicos diferentes: Hígado: Promueve la síntesis de glucógeno y la lipogénesis Músculo: Induce la síntesis de glucógeno, síntesis proteica y el aborto de la lipogénesis Tejido adiposo: Induce la lipogénesis En resumen, la insulina es: 18  Glucogenogénica Proteogénica Lipogénica Antilipolítica Antigluconeogénica El mecanismo por el cual promueve todas estas acciones, ya se vio en el Tema 3, donde se analizaron las múltiples respuestas anabólicas que produce la insulina activando la vía PI3K/Akt. Los puntos clave de este mecanismo son: 1. La insulina promueve la captación de glucosa activando a la Akt, que fosforila y activa a la GAP AS160 de Rab. Esta, inactiva a Rab más rápido acelerando la actividad GTPasa, lo que deriva en mayo translocación de GLUT4 a la membrana. NOTA: Transportadores GLUT en el organismo GLUT2 → Hígado GLUT4 → Músculo esquelético y tejido adiposo 2. La insulina promueve la formación de glucógeno activando a la Akt, que fosforila e inactiva a la GSK, con lo que la glucógeno sintasa queda libre. 3. La insulina promueve la síntesis proteica mediante la vía Akt/mTORC1 (Ser/Thr quinasa) activando a factores como eIF4E (iniciación de la traducción) o P70-S6K (Iniciación de traducción y elongación). 4. La insulina induce la síntesis de ácidos grasos en hígado y tejido adiposo mediante la vía Akt, que activa a enzimas de la lipogénesis como ACL o ACC. 5. La insulina promueve la expresión de genes de enzimas de síntesis de novo de ácidos grasos mediante la vía Akt (SREBP, ChREBP, LXR) en respuesta a insulina y oxiesteroles en condiciones normales y patológicas. NOTA: Insulina y control de la lipogénesis en hígado y t. adiposo (En resumen) La insulina promueve la lipogénesis en el hígado y tejido adiposo a tres niveles: 1. Fosforilación y activación de la ATP-citrato liasa (ACL) 2. Desfosforilación y activación de la acetil-CoA carboxilasa (ACC), mediante la previa activación de la fosfatasa PP2A 3. Activación de TFs (LXR, Srebp, Chrebp) que promueven la expresión de enzimas implicadas en la regulación de la lipogénesis: a. ACC (gen de la Acetil-CoA carboxilasa) b. FAS (gen de la fatty acid synthase) c. SCD1 (gen de la stearoyl-CoA desaturase 1) Además, la señalización de insulina en el tejido adiposo, hace que la lipogénesis y la beta-oxidación se vuelvan 2 procesos excluyentes. Promueve la lipogénesis activando a enzimas clave de la ruta como la ACC o la ACL. 19 Impide la beta-oxidación produciendo malonil-CoA, enzima de la ruta lipogénica que secuestra a la enzima CPT1, impidiendo el transporte de LCFA a la mitocondria para su oxidación. En el músculo esquelético, la insulina inicia una pseudo-lipogénesis o lipogénesis abortada en la que se produce una alta activación de la Acetil-CoA carboxilasa (ACC). La finalidad de esto es producir suficiente cantidad de malonil-CoA que secuestre a la CPT1, para así impedir el transporte de los LCFA a la mitocondria e impedir la beta-oxidación. NOTA: Lipogénesis abortada en el músculo esquelético Se denomina lipogénesis abortada porque, a pesar de que permite la síntesis de malonil-CoA para inhibir a la CPT-1, en el músculo no se expresan otras enzimas lipogénicas como FAS o SCD1, por lo que no puede llevar a término la lipogénesis. NOTA: Resumen de las acciones de la insulina Translocación a membrana de GLUT4 y captación de glucosa en músculo y tejido adiposo = Bajada de la glucemia Glucogenogénesis en músculo e hígado = Almacenamiento de energía Síntesis de proteínas en el músculo Lipogénesis en tejido adiposo e hígado Lipogénesis abortada en músculo esquelético Inhibición de la lipólisis en el tejido adiposo 6.1. Acción antilipolítica y antigluconeogénica Su acción antilipolítica ya se vio en el Tema 3, y es que la Akt activa a la PDE3B, enzima que impide la síntesis de AMPc. Esta falta de AMPc impide la activación de la PKA, responsable de fosforilar y activar a la HSL (lipasa sensible a hormonas). Así, al no poder activarse esta HSL, se inhibe al lipólisis en el tejido adiposo. De igual forma, en el Tema 3 también se vio que la vía Akt inhibía al TF FOXO, fosforilándolo y promoviendo su salida del núcleo. Con esto, genes activados por FOXO como los productores de PEPCK o G6-Pasa, quedan inhibidos. Las proteínas de estos genes son imprescindibles ara la gluconeogénesis en el hígado, y por tanto, este proceso queda impedido. Con todo esto, lo que promueve la insulina es el depósito de combustibles como: Depósito de glucosa en forma de glucógeno en hígado y músculo Depósito de grasas en hígado y tejido adiposo Depósito de proteínas en el músculo 20  7. Estado de ayuno nocturno Horas después de la ingesta de alimentos, la glucemia comienza a disminuir, por lo que las acciones de los tejidos anteriores ahora se invierten, pues por ejemplo, el hígado pasa de ser un órgano consumidor de glucosa a un órgano productor de glucosa. Esto se debe fundamentalmente a que ciertos órganos necesitan un aporte continuo de glucosa, como el cerebro (que depende de la glucosa como combustible primario) o los eritrocitos, cuyo único combustible es la glucosa). Con esto, el glucagón garantiza que el suministro de glucosa sea constante, supliendo el aporte de glucosa durante el ayuno prolongado como puede ser el ayuno nocturno. NOTA: Hitos sobre el glucagón 1. Las células alfa son las responsables de sintetizar, almacenar y secretar glucagón. Aunque el mecanismo todavía no está del todo claro, se sabe que en la síntesis interviene el GLUT2 como importador de glucosa, la cual activa a canales de salida y entrada de iones (K+, Na+ y Ca2+) que promueven la exocitosis de vesículas. 2. Salvo caídas exageradas del nivel de glucemia, el nivel de glucagón en sangre se mantiene relativamente constante. 3. El mecanismo de señalización del receptor del glucagón es el de un GPCR que activa a la adenilato ciclasa, y el AMPc producido activa a la PKA y a la glucógeno sintasa. 4. El receptor del glucagón se encuentra en tejidos como el tejido adiposo, hígado, cerebro, corazón, células beta, tracto gastrointestinal y riñones. En el músculo esquelético no se expresa el receptor del glucagón, en su lugar, este órgano establece un diálogo con el hígado. Para ello, el receptor del glucagón del tipo GPCR, está acoplado a una Gαs que le permite ejercer diferentes funciones específicas de tejido. No obstante, para que la acción del glucagón se manifieste, el receptor de insulina debe de estar en reposo o semireposo, pues en estado activo puede interceptar la señalización del glucagón mediante proteínas como la PDE3B, que impiden la síntesis de AMPc y activación de la PKA. En ayuno, ejerce dos acciones principales: 7.1. Acción glucogenolítica del glucagón en el hígado El mecanismo por el cual el glucagón activa la glucogenolisis para la movilización de glucosa es: 1. Unión del glucagón a su receptor GPCR 2. Activación de la subunidad Gαs acoplada, por unión a GTP 3. Activación de la adenilato ciclasa 4. Producción de AMPc 5. Activación de la PKA 6. Fosforilación y activación de la fosforilasa quinasa 7. Fosforilación y activación de la glucógeno fosforilasa a 8. Lisis del glucógeno y producción de subunidades de glucosa-1P 9. Producción de glucosa-6P por la fosfoglucomutasa 21  10. Producción de glucosa mediante la glucosa-6-fosfatasa 11. Liberación de glucosa al torrente sanguíneo para mantener la normoglucemia El glucagón, dispara esta glucogenolísis en el hígado en las primeras horas del ayuno, para abastecerse tanto a sí mismo como a otros tejidos (el cerebro acapara hasta el 50%). Sin embargo, el glucógeno muscular no se moviliza durante el ayuno, pues tiene una captación de insulina independiente. Transcurridas las 12h de ayuno, entre el 65-75% de la glucosa procede exclusivamente del glucógeno hepático. 7.2. Acción gluconeogénica del glucagón en el hígado La gluconeogénesis es un proceso metabólico en el que se genera glucosa a partir de metabolitos de descomposicion de glúcidos, grasas o proteínas. Generalmente, precursores que no son HC, como aminoácidos, lactato o glicerol. Realmente, cualquier metabolito que se pueda transformar en piruvato, oxalacetato o DHA-P, puede verse implicado en la gluconeogénesis. Se activa en situaciones de ayuno prolongado y ejercicio intenso (= baja glucemia) para mantener un suministro de glucosa adecuado para el organismo. Que se produzca glucólisis o gluconeogénesis, depende del predominio de la insulina y el glucagón el uno sobre el otro. Insulina = Glucólisis Glucagón = Gluconeogénesis La ruta de señalización del glucagón activa a la PKA, que fosforila y estabiliza al complejo CREB, que induce la expresión génica de enzimas implicadas en la gluconeogénesis como: 1. Piruvato carboxilasa (PC): Piruvato → Oxalacetato 2. Fosfoenolpiruvato carboxilasa 1 (PEPCK1): Oxalacetato → PEP 3. Glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa): Glucosa-6P → Glucosa Además, para garantizar que la gluconeogénesis predomina sobre la glucólisis, la PKA activada por el glucagón fosforila a la enzima bifuncional PFK-2, favoreciendo su actividad FBP fosfatasa (F-2,6-BP → F-6P). NOTA: Y si coexisten glucagón e insulina? En el caso en el que coexisten glucagón e insulina, predominará lansulina y, por tanto, la glucólisis, pues la inactivación del AMPc promovida por el glucagón, se ve revertida por la activación constante de la PDE3B promovida por la insulina (vía Akt). El glucagón dispara la gluconeogénesis cuando el ayuno es más extendido. A las 12h de ayuno, tan sólo el 20-30% de la glucosa procede de gluconeogénesis, pero a partir de las 12h de ayuno, la gluconeogénesis aumenta de forma más estable. Los 3 sustratos clave de la gluconeogénesis son: Lactato, Alanina Glicerol (del músculo) (del t. adiposo) 22 Para conseguirlos, la gluconeogénesis, requiere la coordinación de vías metabólicas en diferentes órganos: En el músculo esquelético: Ciclos de Cori y Cahill Durante el ayuno prolongado (>24h), el músculo no usará su propio glucógeno para mantener la glucemia, usará el proporcionado por el hígado. En su lugar, fomentará la gluconeogénesis hepática produciendo lactato y alanina a partir de piruvato, por medio de glucólisis anaerobia y degradación de sus proteínas. Estos sustratos entrarán en los ciclos de Cori y de Cahill, que fomentarán la gluconeogénesis hepática para reestablecer los niveles de glucosa. El ciclo de Cori: El piruvato formado por glucólisis anaerobia en el músculo se convierte en lactato, que se dona al hígado, donde es oxidado a piruvato de nuevo para entrar en gluconeogénesis. La glucosa formada por gluconeogénesis, vuelve al músculo cerrando el ciclo. El ciclo de Cori ayuda a que los sistemas de producción de glucosa exógena no se vean sobrecargados. El ciclo de Cahill: El piruvato formado por glucólisis anaerobia en el músculo, se convierte en alanina mediante la transaminasa GPT. La alanina es captada por el hígado, donde se convierte de nuevo en piruvato por la transaminasa ALT para entrar en gluconeogénesis. La glucosa formada vuelve al músculo para cerrar el ciclo. Proteólisis Durante el ayuno prolongado (varios días), puede aumentar la proteólisis muscular por varios motivos: 1. La inhibición de la proteólisis desaparece, pues la regula la insulina, que ahora está en niveles mínimos. 2. La síntesis de proteínas desciende, pues está regulada por la Akt y mTOR, integrantes de la vía de señalización de la insulina. Con esto, la proteólisis genera sustratos gluconeogénicos como la alanina o la glutamina, que contribuyen al aumento de la gluconeogénesis. En el tejido adiposo: Lipólisis La señalización del glucagón activa a la PKA, que a su vez, fosforila y activa a la lipasa sensible a hormonas (HSL), la cuál ahora está activa para llevar a cabo la lipólisis en el t. adiposo y generar: Ácidos grasos (que se usan como combustible) Glicerol (que entra en gluconeogénesis): Glicerol → Glicerol-3P → DHA-P → → Glucosa 7.3. Acción promotora de la oxidación de ácidos grasos El glucagón promueve la beta-oxidación de ácidos grasos fomentando: 23  1. El AMPc activa a TFs (CREB, PPARα, FoxA2) que promueven la expresión de genes de la beta-oxidación como la CPT1, CPT2 o la LFABP. 2. La PKA fosforila y activa a la AMPK, que fosforila e inhibe a la ACC e impide la lipogénesis. Esto reduce la cantidad de malonil-CoA sintetizado, y por tanto, libera la inhibición sobre la CPT-1. 3. La CPT-1 activa permite la translocación de LCFA a la mitocondria para su oxidación. Además de fomentar la lipólisis, una vez se forman los FFA y el glicerol, el glucagón ejecuta una señal que induce la distribución de estos metabolitos a los órganos y tejidos del organismo (menos el cerebro, que sólo puede usar glucosa). 8. Estado de ayuno prolongado o inanición Es importante diferenciar tres conceptos: Estado de alimentación (ya sea absortivo o posprandial): Se da durante la ingesta y horas después de la comida. Se caracteriza por la síntesis, secreción y acción de la insulina. Estado de ayuno (posabsortivo): Se da 6-12 horas tras la comida. Se caracteriza por la acción del glucagón. Estado de ayuno prolongado e inanición: Se da una vez superadas las 48h de ayuno, llegando incluso a estar varias semanas sin comer. Se caracteriza pro la secreción potenciada de glucagón. La cuestión es que, durante el ayuno, en función del tipo de dieta y de la longitud del ayuno, la distribución de los combustibles metabólicos cambia: Con una dieta equilibrada (ayudno moderado): Glucosa > Ác. grasos > Glutamina > Cuerpos cetónicos Con una dieta cetogénica (ayuno de días o semanas): Ác. grasos > Cuerpos cetónicos > Glutamina > Glucosa NOTA: La dieta cetogénica se caracteriza por un bajo % de HCs, oxidación de grasa endógena y aumento de los cuerpos cetónicos. NOTA: Por qué el cerebro prefiere glucosa Los ácidos grasos no son un combustible válido para el cerebro. Pues, debido a su naturaleza hidrofóbica, circulan por el plasma sanguíneo ligados a proteínas transportadoras como la albúmina, lo cuál les impide atravesar la barrera hemato-encefálica y abastecer al cerebro. 24 En el estado de ayuno prolongado o inanición (varios días o semanas), en el organismo se evidencia una adaptación crónica a al falta de combustibles metabólicos esenciales como la glucosa y los ácidos grasos. Cuando disminuye el suministro de glucosa (3.3-3.9 mmI/L), el glucagón predomina sobre la insulina, y se continua y fomenta la movilización de las reservas de ácidos grasos, la digestión de las grasas y el uso de productos proteolíticos para mantener el ciclo de Krebs. No obstante, el peligro es que las reservas de proteínas de los tejidos comienzan a movilizarse en mayor proporción. El predominio del glucagón se evidencia con un aumento exagerado de la gluconeogénesis, la lipólisis y la proteólisis, mecanismos incentivados precisamente por el glucagón. Pues, como el cerebro consume glucosa continuamente, es necesario mantener su síntesis a partir de otras fuentes no carbonadas, por lo que los ciclos de Cori y de Cahill se mantienen muy activos para recuperar la glucosa. De igual forma, los ácidos grasos procedentes del tejido adiposo por lipólisis, serán utilizados como fuente de energía preferente en la mayoría de los tejidos, donde se dará beta-oxidación. Este proceso estará incentivado por quinasas activadas por glucagón, como la PKA y la AMPK, responsables de regular la actividad de enzimas de la ruta y los niveles energéticos (AMP/ATP). En resumen, en el ayuno prolongado: 1. La glucólisis está reprimida 2. Las tasas de lipólisis y beta-oxidación (destinadas a formar Acetil-CoA) están incrementadas 3. El oxalacetato es usa preferentemente para la gluconeogénesis 4. Aumenta la tendencia hacia la vía de cetogénesis El mantenimiento de la gluconeogénesis de forma prolongada, termina agotando las reservas de oxalacetato (proveniente del ciclo de Krebs), por lo tanto, disminuye el suministro de oxalacetato al ciclo de Krebs y termina frenándose el ciclo. Esto, junto con el aumento de la lipólisis, da lugar a la acumulación de Acetil-CoA, que será derivado preferiblemente a la formación de cuerpos cetónicos. 8.1. Cuerpos cetónicos La cetogénesis se da en las mitocondrias del hígado, y su función es suministrar energía al cerebro y corazón en situaciones excepcionales de ayuno prolongado. Los tres cuerpos cetónicos sintetizados en esta ruta son: D-beta-hidroxibutirato Acetona Al ser volátil, se elimina a través Circula por el torrente sanguíneo Acetoacetato de la respiración y la orina, hasta los tejidos, donde se confiriendo un olor característico reconvierte en Acetil-CoA a manzana. Cuando existe una incapacidad para metabolizar glucosa, como en situaciones de diabetes mal controlada o ayuno prolongado, los ácidos grasos se convierten en el principal combustible energético. Principalmente, la oxidación de los cuerpos cetónicos se destina a: Suministro energético de cerebro, corazón, músculo y riñón Mantenimiento de la glucemia Es importante notar que el hígado no consume cuerpos cetónicos, sólo los produce. 25 Sin embargo, estos ácidos grasos, al sufrir beta-oxidación para producir energía, también producen Acetil-CoA, que al no poder entrar en el ciclo de Krebs, se acumula y se desvía a la cetogénesis. Esta situación de estrés fisiológico se denomina acidosis metabólica, cetosis o cetoacidosis, que si se prolonga, generalmente lleva al coma o a la muerte. 8.2. Cetólisis Aunque todos los tejidos son destino de los cuerpos cetónicos, son fundamentales el cerebro, corazón, músculo y riñones. Una vez alcanzado su órgano destino, el beta-hidroxibutirato se convierte de nuevo en Acetil-CoA, que entrará en el ciclo de Krebs para obtener energía. Con esto, los cuerpos cetónicos permiten compensar la usencia de glucosa para el abastecimiento energético. La razón por la que el hígado no consume cuerpos cetónicos es porque carece de la enzima tioforasa o Acetoacil-CoA transferasa, que forma parte de la vía cetolítica. NOTA: Por qué cuerpos cetónicos y no Acetil-CoA directamente La razón por la que no se exporta acetil-CoA directamente a los tejidos diana para la obtención de energía, es porque la membrana mitocondrial interna es impermeable al Acetil-CoA, lo cual le hace imposible salir de las mitocondrias en las que se produce. En cambio, los cuerpos cetónicos que se producen en las mitocondrias hepáticas, sí son capaces de atraevsar la barrera y más tarde, reconvertirse en Acetil-CoA en las mitocondrias del tejido diana. 8.3. Proteólisis Si el estado de ayuno llega a niveles extremos, puede producirse un aumento peligroso de la proteólisis para el uso de aminoácidos como combustible energético. Este mecanismo es muy puntual y se reserva sólo para situaciones de emergencia orgánica, pues el organismo prioriza el uso de grasa como combustible preferente. Aminoácidos GLUCOGÉNICOS Aminoácidos CETOGÉNICOS Aminoácidos MIXTOS Aspartato Glutamato Asparagina Histidina Fenilalanina Prolina Tirosina Arginina Lisina Triptófano Glicina Leucina Isoleucina Alanina Treonina Serina Cisteína Metionina Valina Estos aminoácidos pueden degradarse para producir Acetil-CoA y otros metabolitos que ceben el ciclo de Krebs, y así mantener el suministro energético del organismo. 26 8.4. Resumen del panorama metabólico durante la inanición 1. Las reservas de glucógeno están agotadas 2. Las reservas de lípidos están agotadas La falta de energía compromete la capacidad del organismo para responder a otras situaciones de estrés como el frío extremo o las infecciones. 3. Las proteínas toman el relevo como fuente de energía de emergencia, activándose la proteólisis 4. Los aminoácidos pueden degradarse para producir Acetil-CoA y otras moléculas que alimentan el ciclo de Krebs. Se consumen órganos vitales como el músculo, el hígado o los riñones, derivando en su fallo. 5. La degradación de aminoácidos genera una gran cantidad de amonio que es necesario eliminar El amonio es de alta toxicidad para el organismo, y su acumulación puede provocar el fallo orgánico. 6. El exceso de acetil-CoA se deriva a la producción de cuerpos cetónicos en el hígado Esta hipercetonemia induce un estado de acidosis metabólica severa que puede derivar en múltiples complicaciones y llevar incluso al coma o a la muerte. Todo esto, puede progresar al estado de caquexia, conjunto de manifestaciones del estado nutricional del cuerpo, caracterizados por la pérdida de músculo y grasa. Este mecanismo consta de 3 etapas: 1. Precaquexia: Pérdida inicial y voluntaria de peso (5%, IMC M. esquelético > Tejido adiposo > Hígado c. Prot G asociada: GαS d. Enzima diana: Activación de la adenilato ciclasa e. Efectos: Glucogenolisis, contracción cardíaca, secreción de glucagón 2. Receptores α2-adrenérgicos a. Tipos: α2A, α2B, α2C b. Localización: Páncreas > M. esquelético > Tejido adiposo > Hígado c. Prot G asociada: Gαi d. Enzima diana: Inhibición de la adenilato ciclasa e. Efectos: Inhibición de la secreción de insulina, contracción del músculo liso 3. Receptores α1-adrenérgicos a. Tipos: α1A, α1B, α1D b. Localización: Hígado, músculo liso c. Prot G asociada: Gαq d. Enzima diana: PLCβ e. Efectos: Glucogenólisis, contracción del músculo liso El objetivo de la adrenalina es proporcionar suficiente glucosa para la producción de energía de forma casi inmediata en todas las células del organismo, para afrontar las situaciones de peligro. No obstante, presenta un mecanismo diferente en función del tejido: Páncreas La adrenalina actúa mediante receptores β-adrenérgicos y α2-adrenérgicos. La adrenalina en el páncreas inhibe la secreción de insulina en las células beta a través de receptores α2-adrenérgicos. Estos receptores, acoplados a una proteína Gαi, inhibe a la adenilato ciclasa, por lo que no es produce el AMPc necesario para estimular a enzimas como la PKA o la EPAC2, que activan la secreción de vesículas cargadas de insulina. La adrenalina en el páncreas promueve la excreción de glucagón desde las células alfa a través de sus receptores β-adrenérgicos. Estos receptores, acoplados a una proteína GαS, activan a la adenilato ciclasa, que produce el AMPc que estimula a enzimas como la PKA o la EPAC2, responsables de activar la secreción de vesículas cargadas de glucagón. 30  Hígado y músculo La adrenalina actúa mediante receptores β-adrenérgicos y α1-adrenérgicos. En el hígado, el receptor α1-adrenérgico acoplado a una proteína Gαq que ctiva la PLC-β, que mediante la síntesis de IP3 a partir de PIPs de membrana (PIP2), genera DAG e IP3, que estimula la liberación de Ca2+. El Ca2+ va a inducir una sobreexpresión de la fosforilasa quinasa mediante un dominio del tipo mano EF. Así, esta enzima activa a la fosforilasa a, encargada de lisar el glucógeno y liberar unidades de glucosa-1P. Posteriormente, tras la conversión de Glc-1P → Glc-6P → Glc (G6Pasa), la glucosa sale del tejido y se excreta al torrente sanguíneo para aumentar la glucemia. En el músculo, el receptor β-adrenérgico, acoplado a una proteína GαS, promueve la producción de AMPc que activa a la PKA, responsable de activar a la fosforilasa quinasa, y esta, a la fosforilasa a que libera glucosa-1P a partir del glucógeno. No obstante, dado que el músculo no expresa la G6Pasa, la glucosa permanece como glucosa-6P, así que no puede salir del músculo. En su lugar, permanece en el órgano, entra en glucólisis y en el TCA y genera energía para el propio órgano, y no para ningún otro. Es decir, la respuesta del músculo a la adrenalina es el aumento de la glucosa intracelular, no la excreción de glucosa a sangre. Tejido adiposo La adrenalina actúa mediante receptores β-adrenérgicos y α2-adrenérgicos. En el tejido adiposo, la adrenalina tiene un efecto idéntico al del glucagón. Se une a su receptor β-adrenérgico acoplado a una proteína GαS, activa a la adenilato ciclasa productora de AMPc. Este AMPc activará a la PKA, responsable de fosforilar y activar a la HSL, promotora de la lipólisis. De los productos liberados como resultado de la lipólisis, los ácidos grasos pasarán a ser usados como combustible metabólico, mientras que el glicerol entrará en el hígado en la vía gluconeogénica. NOTA: La adrenalina integrada en el circuito metabólico del estrés Salvo en el músculo esquelético, la respuesta a la adrenalina es prácticamente idéntica a la del glucagón y es análoga a la situación de ayuno. No obstante, la respuesta a la adrenalina es mucho más rápida e inmediata, moviliza combustible desde todas las fuentes posibles y mantiene la glucemia alta. 9.3. Efectos anti-insulínicos del cortisol (corticosteroide) El cortisol es el glucocorticoide más importante, responsable del 95% de la actividad glucocorticoide del organismo. Es una hormona de la familia de los corticosteroides, producida en la zona fascicular de la corteza suprarrenal. Entre sus principales acciones se destacan: Actividad inmunosupresora Regulación del metabolismo de carbohidratos favoreciendo la gluconeogénesis y la glucogenólisis Regulación del metabolismo de las grasas y las proteínas 31 Su secreción es puntual, en forma de pico y unas horas antes del despertar. Su efecto del cortisol es muy inmediato, siendo patente a los 45 minutos de su secreción. La producción más alta o prolongada de lo normal, puede ser resultado de estrés crónico, que presenta síntomas como cansancio, nerviosismo, hiperfagia, insomnio y ansiedad. El receptor del cortisol es un receptor nuclear tipo I que actúa sobre la expresión de genes: Genes que controlan componentes de la señalización de insulina El cortisol induce la sobreexpresión del gen p85, la subunidad reguladora de la PI3K. En exceso, las subunidades adicionales de p85 compiten con la proteína heterodimérica p85-p110 de la PI3K para unirse al IRS. De esta forma, al impedirse la unión de la PI3K al IRS, se inhibe la vía de señalización de la insulina y, en última instancia, la translocación de GLUT-4 a la membrana. Es decir, el cortisol promueve que, en respuesta a la insulina, no se produzca una captación de glucosa. En otras palabras, el cortisol induce resistencia a la insulina. Genes que controlan la gluconeogénesis De igual forma, el receptor nuclear del cortisol actúa sobre genes que codifican para enzimas de la gluconeogénesis: Glucosa-6-fosfatasa Fructosa-1,6-bisfosfatasa PEPcarboxiquinasa Piruvato carboxilasa En definitiva, el efecto directo es el aumento de la tasa gluconeogénica en el hígado. 9.4. Efectos anti-insulínicos de la hormona del crecimiento Síntesis en la adenohipófisis La hormona del crecimiento es una hormona adenohipofisaria, cuyo receptor está acoplado a la vía tirosina quinasa JAK/STAT que promueve la gluconeogénesis. Pues, los dímeros de STATs actúan como TFs sobre genes que controlan la vía gluconeogénica, como: PEPcarboxiquinasa Fructosa-1,6-bisfosfatasa Glucosa-6-fosfatasa Gen p85 De igual forma que el cortisol, la GH induce resistencia insulínica en el tejido adiposo promoviendo la sobreexpresión del gen p85. Así, los monómeros p85 adicionales ocuparán el sitio de unión de la PI3K en el IRS-1, inhibiendo así la actividad e la PI3K, e inhabilitando la vía de señalización de insulina. Con esto, en efecto, no se produce la translocación de GLUT-4 a la membrana y se genera resistencia insulínica, al no poder responder a la insulina con una captación tisular de glucosa. NOTA: En resumen 32  La hiperglucemia que se produce durante el estrés, es el resultado de la acción conjunta de hormonas hipoglucemiantes como el glucagón, adrenalina, cortisol y GH, que inducen: 1. Incremento de la glucogenólisis y gluconeogénesis 2. Resistencia periférica a la insulina a. Inhibición de la secreción pancreática de la insulina (adrenalina x vesículas) b. Bloqueo de la señalización (x PI3K) c. Inhibición de la translocación de GLUT-4 en tejido adiposo y músculo esquelético (x PI3K) En conjunto, esto promueve que se produzca un aumento de la glucosa circulante asociado al estado metabólico de estrés. 9.5. El hambre emocional El hambre emocional es estimulada por un estado emocional fuerte que altera el equilibrio apetito/saciedad de varias formas: El estado de estrés reduce los niveles de serotonina, lo que induce apetito por alimentos dulces para reestablecer los niveles de serotonina También se ven afectados los niveles de dopamina, que al estar tan bajos, se evidencia un estado motivacional y de recompensa alterado, lo que lleva al organismo a inclinarse por el placer emocional rápido e instantáneo para compensar este déficit de dopamina. No obstante, la falta de sueño puede estar relacionada con el aumento de la grelina, que promueve una disminución de los niveles de leptina e induce hambre real. En cualquier caso, todos estos estados fomentan la obesidad, pues este estado de estrés constante, como ya se ha visto, altera los niveles de cortisol y puede inducir una hiperglucemia. Es decir, un exceso de glucosa en circulación que no se gasta, y que puede almacenarse como grasa en adipocitos por acción de la insulina, y derivar en obesidad. Hambre real Hambre emocional Aparece en momentos de necesidad fisiológica Aparece de forma repentina No es inmediata, puede esperar Incita a la instantaneidad, no espera Se acaba cuando se está satisfecho Perdura aún estando satisfechos Se sacia con cualquier tipo de alimento Sólo se sacia con alimentos concretos. 33