TEMA 4. LA MATRIZ EXTRACELULAR PDF

TEMA 4. LA MATRIZ EXTRACELULAR (MEC) 1. La matriz extracelular de los tejidos animales Componentes y propiedades funcionales  Sustancia fundamental amorfa: proteoglucanos  Proteínas formadoras de fibras: colágeno, elastina  Proteínas adhesivas: fibronectina, laminina...

TEMA 4. LA MATRIZ EXTRACELULAR (MEC) 1. La matriz extracelular de los tejidos animales Componentes y propiedades funcionales  Sustancia fundamental amorfa: proteoglucanos  Proteínas formadoras de fibras: colágeno, elastina  Proteínas adhesivas: fibronectina, laminina Degradación y remodelación de la MEC 2. La matriz extracelular de los tejidos vegetales Pared celular: estructura, composición y especializaciones 1. La matriz extracelular de los tejidos animales Componentes y propiedades funcionales extracellular matrix fibers TIPOS DE MATRICES EXTRACELULARES Epitelio MATRICES 1 PERICELULARES Lámina basal Endotelio de los capilares sanguíneos MATRICES 2 INTERSTICIALES MEC del tejido conjuntivo Fibroblasto TEJIDOS CON LÁMINAS BASALES Figure 19-39, 19-40 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Han et al. (2020) Biomaterials Science 4th ed. Academic Press. pp.701-715  Funciones de la MEC y mecanismos implicados GF, growth factors Lu et al. (2012) Journal of Cell Biology 196: 396-405 Las propiedades fisicoquímicas y funcionales de los tejidos dependen de: 1) Los tipos de células presentes (residentes + migradoras) Osteocitos en el interior de lagunas óseas Condrocitos Las propiedades fisicoquímicas y funcionales de los tejidos dependen de: 2) La composición específica de la matriz extracelular Karamanos et al. (2021) FEBS Journal 288: 6850-6912 Estructura y composición de la matriz extracelular en diversos estados  Componentes de la MEC  Sustancia Fundamental Amorfa (SFA, matriz amorfa) PROTEOGLUCANOS: Proteína central + glucosaminoglucanos -GAGs- (cadenas laterales) (glicoprotein) Proteína central aprox. 3.000 aas GAGs aprox. 130 cadenas, de 2 tipos condroitin sulfato, queratansulfato Los proteoglucanos son moléculas muy hidrofílicas debido a las cargas negativas de sus GAGs Se unen a moléculas de agua y cationes formando una matriz gelatinosa con las fibras embebidas Representan sólo el 10% en peso de la MEC pero ocupan la mayor parte de su volumen GAGs Proteínas centrales Figure 19-56,19-59,19-61 Molecular Biology of the Cell  La proteína central de los proteoglucanos se une a las cadenas laterales de GAGs mediante tetrasacáridos de unión (en residuos de serina) Los GAGs forman cadenas no ramificadas por repetición de un disacárico formado por: aminohexosa + ácido urónico ej. heparán sulfato N-acetylgalactosamine longitud variable específico de cada proteoglucano ej. ácido hialurónico (aprox. 25.000 residuos; no sulfatado) Figure 19-55,19-57,19-58 Molecular Biology of the Cell  Los agregados de proteoglucanos tienen un gran tamaño Ej: los agregados de agrecano son responsables de la gran flexibilidad del cartílago 1 molécula de AH 100 moléculas de agrecano aprox. formadas por una proteína central y aprox. 130 cadenas de GAGs Figure 19-60 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Clasificación de los proteoglucanos según su composición y localización (Small Leucine-Rich Proteoglycans) CS chondroitin sulfate DS dermatan sulfate HA hyaluronan KS keratan sulfate HP heparin HS heparan sulfate Theocharis et al. (2016) Advanced Drug Delivery Reviews, 97:4-27 FUNCIONES DE LOS PROTEOGLUCANOS Confieren turgencia a la MEC (resistencia a la compresión) Lubrificante: reducen fricción durante la migración celular, ej. AH Permiten difusión entre sangre y células Actúan como filtros moleculares (p.ej. en láminas basales riñón -perlecano-) forman geles de tamaño de poro y densidad de carga variables que actúan de filtro selectivo y regulan el tráfico de células y moléculas, según tamaño y carga Adhesión celular (median la unión entre células y MEC) Señalización celular Componentes de la MEC  Proteínas formadoras de fibras FIBRAS DE COLÁGENO: proporcionan gran resistencia a las fuerzas de tracción estriaciones periódicas cadena α molécula de transversales hélice levógira colágeno = 3 aas/vuelta tropocolágeno Gly-X-Y 3 cadenas α Colágeno: componente principal de la MEC; 25-30% de todas las proteínas de vertebrados; abundante en tej. conjuntivos densos ̴ 300 nm Gly-X-Y muy abundantes: prolina hidroxiprolina lisina hidroxilina Figure 19-61, 19-62 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)  Estabilización de las fibras de colágeno  Los grupos –OH de hidroxiprolina e hidroxilisina forman enlaces de hidrógeno que estabilizan la triple hélice de la molécula de colágeno Figure 19-64, 19-65 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)  Las fibrillas de colágeno se estabilizan mediante enlaces covalentes entre lisinas e hidroxilisinas formando enlaces cruzados intra- e intermoleculares Lys OH-Lys * * Lys OH-Lys * el enzima lisil-oxidasa produce la desaminación de algunos resíduos de Lys e OH-Lys, formándose grupos aldehídos muy reactivos que forman espontáneamente enlaces covalentes con otros resíduos Síntesis y secreción del colágeno: los fibroblastos del tejido conjuntivo son las principales células productoras de colágeno pro-peptide Figure 19-66 Molecular Biology of the Cell procolágeno peptidasa Empaquetamiento escalonado y periódico 1/4 longitud tropocolágeno  95% (fibrillas delgadas no estriadas) Las cadenas α de los distintos tipos de colágeno son codificadas por genes distintos (> 50 exones, originados a partir de repeticiones de algunas secuencias originales codificantes de Gly-X-Y como núcleo de repetición) tipo I: [α1(I)]2α2(I) tipoV: α1(V) α2(V) α3(V) tipo II: [α1(II)]3 tipo XVII: [α1(XVII)]3 Table 19-7 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Componentes de la MEC  Proteínas formadoras de fibras FIBRAS ELÁSTICAS: proporcionan elasticidad y flexibilidad (↑ en órganos con cambios de forma y volumen) Elastina: aas hidrófobos: prolina, alanina, glicina 0,2 – 1 μm Ø, ramificadas + lisina SEM moléculas de fibras elásticas elastina con conformación de “espiral al fibras colágenas azar” lisina Figure 19-71 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) TEM fibras colágenas fibras elásticas polímero de elastina con conformación extendida  COMPOSICIÓN DE LAS FIBRAS ELÁSTICAS material amorfo central de elastina La resistencia y la elasticidad de un tejido dependen glicoproteínas fibrilares periféricas: ↑ fibrilina de la ratio f. de colágeno / f. elásticas Con el envejecimiento cambian la abundancia y propiedades de las f. de colágeno y f. elásticas Componentes de la MEC Determinan las propiedades de la Fibronectinas  Proteínas adhesivas: MEC así como la forma celular, Lamininas organización de los tejidos, Unión con otras moléculas de la MEC migraciones celulares, señalización, Unión entre células (mediante receptores) etc Heterodímeros (>20 subunidades –isoformas- por FIBRONECTINAS differential RNA splicing de un único gen) secretados por las distintas células type III C-t fibronectin repeat (15-30 repeticiones) Unión a receptores de membrana tipo integrina, que conectan con la actina en los contactos focales Figure 19-72 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Las moléculas de fibronectina pueden presentarse en estado soluble o asociarse formando fibrillas insolubles Fig. 20-33 Molecular Cell Biology (Lodish, 8th ed., 2016) La tensión ejercida por las células en los sitios de fibronectina contacto de la MEC promueve el ensamblaje de actina las fibrillas de fibronectina, al quedar expuestos sitios de unión para la autoasociación con otras moléculas de fibronectinas Figure 19-73, 19-74 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)  Componentes de la MEC  Proteínas adhesivas: LAMININAS Forman las láminas basales, estructuras laminares que organizan la disposición de los tejidos Proporcionan soporte estructural a los tejidos, sirven de filtros moleculares y regulan la migración celular Glucoproteínas multidominio con sitios de unión a Existen isoformas de lamininas otras moléculas de la MEC y a receptores en las tejido-específicas (codificadas membranas celulares (integrinas y distroglicanos *) por distintos genes y también producidas por splicing Figure 19-42 Molecular Biology of the Cell (© alternativo) Formadas por combinaciones (heterotrímeros) de: cadenas α (5), cadenas β (3), cadenas γ (3) * * Ejemplo: laminina 1 = laminina 111 (α1β1γ1) ensamblaje de laminina en láminas basales Modelo de la estructura molecular de una lámina basal Ensamblaje de la red de colágeno IV (red flexible de fibrillas delgadas no estriadas ) receptores de laminina Perlecano y nidógeno actúan como conectores de las redes de lamininas y colágeno tipo IV Figure 19-43 Molecular Biology of the Cell  Degradación y remodelación de la MEC Las células necesitan producir una degradación controlada de la MEC en sus proximidades para mantener la homeostasis tisular y remodelar y reparar los tejidos, Estos procesos son llevados a cabo por proteasas de la MEC en tejidos normales y patológicos  MMPs play distinguishing roles in the pathogenesis of multiple common human diseases Matrix MetaloProteases METALOPROTEASES Cabral-Pacheco et al., (2020) Int J Mol Sci 21:9739  Matrix MetaloProteases METALLOPROTEASES Page-McCaw et al., (2007) Nature Rev. Mol. Cell Biol. 8:221-233  Mecanismos de activación de las proteasas extracelulares Activación local de proteasas secretadas como proenzimas Secreción de inhibidores específicos de algunas proteasas ej. inhibidores de MMPs (TIMPs) Activación de proteasas por unión a receptores de la superficie celular también las células tumorales utilizan estos mecanismos ¿Cómo podemos intervenir en el proceso? algunas células Podemos transfectar cancerosas secretan células con una el activador del forma inactiva de uPA plasminógeno tipo que bloquea los uroquinasa (uPA) receptores, reduciendo así su capacidad proteolítica e impidiendo la invasión de otros tejidos por metástasis Figure 19-75 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Biomateriales basados en MECs para medicina regenerativa 2. La matriz extracelular de las células vegetales PARED CELULAR: Celulosa, hemicelulosas y glucanos de entrecruzamiento (extensinas) forman una red rígida interconectada, embebida en una matriz gelatinosa de pectinas Fig. 20-41 Molecular Cell Biology (Lodish, 8th ed., 2016) La composición de la pared celular varía en los diferentes tejidos y durante el desarrollo Pared celular primaria Pared celular secundaria  La síntesis y disposición de las fibras de celulosa Los microtúbulos corticales forman se produce en la membrana plasmática, con la microdominios de membrana que determinan participación de la celulosa sintasa (complejo la orientación de las microfibrillas de celulosa CESA) durante su síntesis por los complejos CESA Pared primaria Pared secundaria complejo CESA (celulosa sintasa) Figure 19-82a,b,c Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Más de 2000 genes son utilizados para la síntesis y remodelación de la pared celular primaria Modificaciones en la composición de la pared celular floema Lignificación: lignina; gran dureza; en células conductoras, mecánicas y de sostén Cutinización: cutina; en células en contacto con el exterior, xilema forma la cutícula en hojas y tallos Suberificación: suberina; gran impermeabilidad y resistencia a agentes químicos y microbiológicos Gelificación: solubilización de pectina y acumulación de gomas y mucílagos (frutos carnosos maduros) Pigmentación: sustancias tánicas (compuestos fenólicos unidos a proteínas) Mineralización: impregnación con sales inorgánicas (sílice, carbonato cálcico, oxalato cálcico,...)  TEMA 4 LECTURAS RECOMENDADAS Alberts et al., Ed. Omega - Cap. 19. Uniones celulares, adhesión y matriz extracelular Becker et al., Ed. Pearson/B. Cummings - Cap. 17. Estructuras extracelulares, adhesión y uniones celulares LECTURAS COMPLEMENTARIAS Theocharis et al. (2016) Extracellular matrix structure. Advanced Drug Delivery Reviews, 97:4-27. Theocharis et al. (2019) The extracellular matrix as a multitasking player in disease. The FEBS Journal, 286:2830-2869. Walker et al. (2018) Role of extracellular matrix in development and cancer progression. International Journal of Molecular Sciences, 19:3028.