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Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero TEMA 25: TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA Prof: GROISS 1. CONCEPTO El trasplante de médula ósea es un procedimiento que se utiliza c...

Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero TEMA 25: TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA Prof: GROISS 1. CONCEPTO El trasplante de médula ósea es un procedimiento que se utiliza con frecuencia en hematología. La enfermedad puede estar en la propia médula o en cualquier otro lugar, es indiferente, pues lo que nos interesa es trasplantar precursores hematopoyéticos. Recurrimos al trasplante en aquellas patologías en las cuales no hemos conseguido ningún resultado favorable con el tratamiento convencional. Lo que conseguimos con esto es: Erradicar una enfermedad con un tratamiento letal o subletal que destruirá la médula ósea. El tratamiento es muy intenso. En definitiva, nuestro objetivo es reemplazar la médula ósea destruida por otra que funcione correctamente. 2. INDICACIONES DEL TRASPLANTE No vienen en sus apuntes del campus, pero si en diapos y lo leyó en clase: ALOTRASPLANTE AUTOTRASPLANTE Leucemia mieloide aguda Mieloma Leucemia linfoide aguda Linfoma Leucemia mieloide crónica (ya no, Enfermedad de Hodgkin lo hemos visto) Neuroblastoma Tumorales Síndrome mielodisplásico Hemoglobinuria paroxística nocturna Linfoma Enfermedad de Hodgkin Mieloma Aplasia medular Anemia de Fanconi Anemia de Blackfand Diamond No tumorales Talasemia Drepanocitosis Inmunodeficiencias Errores innatos metabolismo Las indicaciones aparecen en orden de utilización, tenemos que saber sobre todo la primera indicación para cada tipo de trasplante. La LMC antes era indicación de trasplante, pero gracias al imatinib ha dejado de serlo. De las indicaciones no tumorales del alotrasplante nos tenemos que quedar con aplasia medular principalmente, talasemia y drepanocitosis, que son las que hemos visto; las demás son poco corrientes. Página 1 de 10 TEMA 25: TMO Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero 3. PROCEDIMIENTO 1) Obtención de células madre. 2) Acondicionamiento del paciente. 3) Infusión de células madre. 4) Etapa de médula ósea vacía. 5) Prendimiento de células madre. 6) Injerto contra huésped. 3.1. OBTENCIÓN DE CÉLULAS MADRE Tradicionalmente, durante años, se han obtenido células madre por punciones de médula ósea. Sin embargo, en la actualidad contamos con dos métodos que se adaptan a nuestras necesidades: 3.1.1. MÉTODO CLÁSICO: EXTRACCIÓN POR PUNCIÓN Obtenemos la médula ósea directamente de la propia médula ósea del donante, mediante decenas de aspirados. Fue el método estándar empleado en España durante unos 30 años. Se elige porque hay gran cantidad de datos disponibles, infinidad de publicaciones y una gran experiencia en la realización del procedimiento. La extracción se realiza en la cresta ilíaca, casi siempre en el lado izquierdo. Consta de más de 300 punciones que deben ser realizadas a toda velocidad, pues el paciente o donante está bajo anestesia general. El procedimiento es relativamente sencillo: Al enfermo (autotrasplante) o donante se le duerme con anestesia general. Se le pone bocabajo y se van haciendo punciones repetidas, empezando por la cresta ilíaca en la espina postero-superior. Normalmente, contamos con dos hematólogos, uno a cada lado de la camilla, y cada uno realiza alrededor de 150 punciones, con el objetivo de que el procedimiento sea corto. Vamos moviéndonos de atrás hacia adelante en la cresta, pinchando ambas en su totalidad. A mitad del procedimiento, hay que llamar a un celador para que le dé la vuelta al paciente y así poder acceder a la parte anterior. Se vierte la sangre en un recipiente y la filtramos para eliminar las partículas de hueso y grasa, evitando así que vayan a parar al receptor y sea lo más similar a una transfusión sanguínea. Posteriormente, la sangre ya filtrada y dispuesta se introduce en bolsas de transfusión y se trasplanta. Nunca debe prolongarse más de media hora, no solo por el dolor (que es bastante fuerte), sino por el peligro que conlleva mantener una anestesia general profunda durante tanto tiempo en el paciente. 3.1.2. MÉTODO ACTUAL: SANGRE PERIFÉRICA Hoy en día se prefiere la obtención de células madre de la sangre periférica. Este procedimiento es muchísimo más sencillo, tanto para el donante como para el receptor, se conoce como aféresis: Página 2 de 10 TEMA 25: TMO Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero Más fácil recolección, solo es un pinchazo. Más rápida recuperación de células de sangre. Más económico. Evita anestesia general. Gran rendimiento, porque en sangre periférica no hay muchas células madre, sino que se movilizan de la MO utilizando un factor estimulante de colonias (G-CSF) y ciclofosfamida. Se ponen 5 viales de ese factor durante varios días seguidos, extraemos la sangre, hacemos una centrifugación diferencial para extraer las células madre y devolvemos el resto de sangre al donante. 3.2. ACONDICIONAMIENTO DEL RECEPTOR Es el tratamiento propiamente dicho. Resulta bastante agresivo, se trata de destruir la médula ósea administrando un tratamiento de radioterapia y quimioterapia a dosis letal o subletal, sea cual sea la forma: La radioterapia que damos es i rradiación corporal total, dos veces y media la dosis letal del ser humano, destruyendo completamente la médula ósea. Con respecto a la quimioterapia, solemos dar ciclofosfamida a dosis muy altas (si normalmente en tumores sólidos damos 2000 mg, aquí damos 6000 mg). También pueden ser fludarabina o busulfán. El tratamiento dura 7 días. El propósito del tratamiento es eliminar totalmente el tumor o la médula ósea malfuncionante, es decir, la neoplasia, creando así espacio para las nuevas células. Además, logramos de esta forma la inmunosupresión del paciente para tolerar el injerto, si esta inmunodepresión no se produce en el receptor, la médula nueva será rechazada (a no ser que utilicemos un hermano gemelo, pero en muchas ocasiones no se puede o no interesa). Necesitamos esta inmunosupresión para que el trasplante funcione, pero también, como veremos más tarde, para evitar la aparición de cierta enfermedad injerto contra huésped. 3.3. INFUSIÓN La infusión se realiza en bolsa de sangre IV durante 1 hora. La sangre puede procesarse antes de infundir, sometiéndola a purgados de las células que nos interesa quitar (linfocitos T, por ejemplo); es una manipulación que suele hacerse para evitar la enfermedad injerto contra huésped. Esto nos va a interesar en algunas situaciones. 3.4. MÉDULA ÓSEA VACÍA La inmunidad humoral (linfocitos B), celular (linfocitos T) y la fagocitosis (neutrófilos) se encuentran desaparecidas. Esta situación dura normalmente 10-30 días, entre que la médula se infunde, prende y produce y crece. Por lo tanto, durante ese tiempo, el paciente está inmunodeprimido, por lo que hay una gran susceptibilidad a infecciones, sobre todo del Citomegalovirus, y tiene alta mortalidad. Página 3 de 10 TEMA 25: TMO Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero 3.5. PRENDIMIENTO DE CÉLULAS MADRE Pasados los 10-30 días que se necesitan generalmente para empezar a crecer y reproducirse, comienza a recuperarse la inmunidad (humoral, celular, fagocitosis), aunque es un proceso lento que tarda varios meses, e incluso años, en completarse. No sabemos cuándo empieza este prendimiento con exactitud, pero normalmente lo marcamos con la aparición de los neutrófilos en sangre periférica, recuperándose parte de la inmunidad humoral y celular. También hay una mejoría de las infecciones, EXCEPTO de las víricas. Por ejemplo, la inmunidad frente al CMV es una de las que más tiempo tarda en recuperarse. A medida que se recupera la inmunidad celular, aparece lo que se llama “enfermedad injerto contra huésped”, es decir, aparecen linfocitos que reconocen el tejido nuevo como extraño y lo atacan. Realmente, es un ataque del huésped contra el injerto, y es una de las complicaciones más peligrosas. 3.6. INJERTO CONTRA HUÉSPED Si no se produjese la inmunosupresión en un primer momento, siempre se desarrollaría la enfermedad injerto contra huésped1. La podemos definir como una complicación necesaria en la que las células del donante identifican las células del receptor como extrañas; por ello, en los autotrasplantes esto no suele aparecer. Atacan a todo, pero sobre todo vamos a tener complicaciones importantes en el hígado, la mucosa del aparato digestivo y la piel, que nos darán la alerta. Vamos a tener una reacción aguda (antes de los 100 días) y una crónica (después de 100 días). Es favorable que se produzca “un poco” de reacción de injerto contra huésped Como ya hemos dicho, no obstante, es un mal que a veces resulta necesario, pues aparece una reacción conocida como “injerto vs tumor”. En muchas ocasiones, incluso después del trasplante y a pesar de haber puesto QT y RT, la neoplasia puede resistir y reaparecer, por lo que esta reacción injerto contra huésped también afecta al tumor. Así, podemos tener una consecuencia beneficiosa de una reacción que a priori no parece serlo, mejorará la supervivencia del paciente impidiendo que la enfermedad tumoral reaparezca. 3.6.1. TRATAMIENTO Al principio la mortalidad era del 60%, cuando no había manera de controlar el fenómeno injerto contra huésped (tenían diarreas continuas que incluían trozos enteros de mucosa intestinal y la piel iba desapareciendo como si fuese un gran quemado). ❖ El tratamiento va enfocado principalmente a regular la inmunidad del individuo. Esteroides 1ª línea. Metotrexato 1ª línea. Inhibidores de calcineurina (ciclosporina, tacrolimus) 2ª línea. Inhibidores de tirosin kinasas: Dasatinib, usado en LMC. Ibrutinib, usado en LLC. Ruxolitinib, se usa en PV, MFP y se recomienda su uso cuando aparece el síndrome de activación mastocitaria en COVID-19. ❖ Hay veces que nos interesa potenciar el fenómeno del injerto contra huésped aprovechando el efecto de injerto vs tumor, de manera que lo incrementamos llamando de nuevo al donante, extrayéndole linfocitos e infundiéndoselos al enfermo. 1 El profesor prefiere el término “fenómeno” injerto contra huésped por el efecto beneficioso. Página 4 de 10 TEMA 25: TMO Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero Es un tira y afloja, si reaparece la enfermedad infundimos l infocitos de donante; si es un fenómeno demasiado marcado ibrutinib y esteroides para controlarlo, de manera que los especialistas manejan este fenómeno según sus intereses. 4. COMPLICACIONES DEL TRASPLANTE ➔ COMPLICACIONES PRECOCES: ◆ Insuficiencia medular: es muy raro, pero a veces ocurre. ◆ Mucositis: inflamación de todos los órganos que presenten mucosa (vía digestiva, respiratoria, urinaria…), lo cual supone un auténtico calvario para el paciente que se recupera con el paso de las semanas. ◆ Fallo del injerto, que no haya rendimiento. ◆ Síndrome de obstrucción sinusoidal (enfermedad venooclusiva hepática): por razones desconocidas, las sinusoides del hígado empiezan a esclerosarse, lo mismo puede ocurrir en las venas pulmonares. ◆ Enfermedad injerto contra huésped aguda: va a afectar a todos los órganos por general, pero sobre todo a tres que nos dan la voz de alarma. Hígado: cirrosis e insuficiencia hepática aguda difícil de controlar. Intestino: se produce una descamación del tubo digestivo total, desde los labios hasta el ano. El enfermo empieza con una diarrea acuosa que requiere hidratación constante. Piel: empieza con una erupción en las palmas de manos y plantas de los pies, por lo que es inconfundible. Esta erupción puede generalizarse y llegar a convertirse en masiva, asemejándose a un gran quemado. En los primeros trasplantes, era una complicación frecuente que resultaba letal y muy sufrida por los pacientes. ◆ Neurotoxicidad. ◆ Cardiotoxicidad. ➔ COMPLICACIONES TARDÍAS: ◆ Enfermedad injerto contra receptor crónica: la reacción inmunológica es crónica, por lo que se comporta como conectivopatía (asemejándose a lupus, esclerodermia, artritis reumatoide, esclerosis biliar, Sjögren, uveítis…). Relativamente controlable con inmunosupresión. ◆ Inmunodeficiencia: infecciones. ◆ Trastornos endocrinos: hipotiroidismos, esterilidad, trastornos de crecimiento. ◆ Trastornos oculares: cataratas, síndrome seco. ◆ Enfermedad pulmonar: obstructiva (bronquiolitis obliterante) y restrictiva. ◆ Autoinmunidad exacerbada: anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica… ◆ Enfermedad ósea: osteoporosis, necrosis aséptica. ◆ Recaída de la enfermedad de base: en el caso de que veamos que hay una recaída o posibilidad de esta, lo que hacemos es potenciar los linfocitos, aumentándolos para que se incremente la reacción injerto contra huésped y así provocar una reacción injerto contra tumor. ◆ Segundas neoplasias: para ellas podemos utilizar prednisona y metotrexato, pero por lo general en la actualidad utilizamos ciclosporina, que usamos en casi todos los tipos de trasplante. Sin embargo, el tratamiento de un tumor sólido no es igual que el de uno líquido como la médula ósea, porque el primero solo depende de la técnica del cirujano, mientras que el segundo requiere una buena técnica, pero además un control tanto de la reacción del huésped como de la propia médula. Página 5 de 10 TEMA 25: TMO Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero 5. TIPOS DE TRASPLANTE 5.1. AUTÓLOGO Es el trasplante que hacemos de nuestras propias células. Tiene peores resultados, porque no existe reacción injerto vs tumor, por lo que su eficacia es bastante limitada. 5.2. ALOGÉNICO Consiste en el trasplante de células de otra persona, disponemos de cinco opciones diferentes: Hermano compatible. Familiar haploidéntico (semi-compatible). Donante no emparentado, por donación altruista, se obtiene de los bancos de donantes. 4) Cordón umbilical. Donante interpuesto o trasplante del butanero, potencialmente nos otorga la capacidad de que cualquier persona, incluso no teniendo donante, pueda ser receptor de una médula (invento español desarrollado en el Hospital Puerta de Hierro). 5.2.1. HERMANO COMPATIBLE Por estadística, solo el 25% de los pacientes van a tener un hermano compatible, una posibilidad entre cuatro. Es, sin embargo, la técnica más deseable, pero para ello es necesario que: Haya una compatibilidad HLA en: AA, BB, CC (los 3 son HLA I) y DrDr (HLA II). Todos estos genes se encuentran en el cromosoma 6 situados muy cercanos unos de otros. Si hay un fallo de uno de los genes, podemos seguir haciendo el trasplante porque es relativamente compatible. Si fallan dos o más, no se puede. 5.2.2. DONANTE NO EMPARENTADO COMPATIBLE Los registros nacionales recogen a más de 5 millones de voluntarios, todos a disposición de un paciente que pueda necesitarlos. Un 79% de los pacientes que requieren trasplante van a encontrarlo, bien idéntico o bien con una sola diferencia que se puede asumir. Mapa de los lugares donde hay registros de donantes: Los bancos se van a encontrar sobre todo en países desarrollados de Europa y América del Norte. En Estados Unidos, sin embargo, la mayoría no están disponibles porque son privados, por lo que para poder acceder a las donaciones hay que pagar (por supuesto, esto solo podía pasar en la cuna del capitalismo americano). De hecho, hace unos años se creó cierta polémica por un banco en Alemania que captaba donantes por dinero. Esto está prohibido en España, donde la donación es totalmente altruista. Página 6 de 10 TEMA 25: TMO Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero 5.2.3. CORDÓN UMBILICAL Cada vez más utilizado, desplazando a los donantes adultos en ciertas situaciones. Hoy en día, tiene bastante recurrencia, pues también existen bancos de donación. La consideramos la mejor opción cuando: ➔ El paciente tiene un tipaje poco corriente (genotipo atípico). Es difícil que aparezca un donante adulto compatible, por lo que recurrimos a esto. No es necesario que haya una compatibilidad completa, pues las células del cordón umbilical nunca han estado en contacto con antígenos, son células inmunológicamente vírgenes, y se adaptan rápidamente a su receptor. ➔ Cuando el TMO es urgente. En base a estas indicaciones podemos concluir que la compatibilidad no total es mejor tolerada y se encuentra más rápidamente un donante en los bancos de cordones. La enfermedad injerto contra huésped está reducida en incidencia y severidad empleando este método, lo cual supone una desventaja. Sin embargo, podemos regular esto con metotrexato y ciclofosfamida. El cordón no va a tener tan desarrollada inmunidad y antigenicidad, como hemos dicho antes, por lo que buscamos injertos que sean relativamente compatibles. Cuando sea una persona de gran masa corporal, muy probablemente necesitaremos más de un cordón umbilical. Es mejor que realicemos estas intervenciones en muchos centros para adquirir experiencia, pues se está convirtiendo en una técnica cada vez más frecuente. En este gráfico se ve cómo a lo largo de los años cobraron mucha preeminencia los trasplantes de cordón, pero luego empezaron a bajar y, sin embargo, los que empiezan a subir son los trasplantes de familiar haploidéntico (sobre todo a partir de 2011), que hoy día van bien gracias a los fármacos para frenar el injerto contra huésped. 5.2.4. DONANTE DE MÉDULA DE TRASPLANTE INTERPUESTO Ni lo ha mencionado, pero lo dejo porque viene en sus apuntes. También lo llamamos “trasplante del lechero o del butanero” -¿por qué?, os preguntaréis-. Pues bien, porque básicamente consiste en pillar al primero que pase. Se utiliza como donante a una persona que no tiene nada que ver con el paciente. Tarda mucho menos que el cordón en prender, aunque desarrolla una enfermedad injerto contra huésped brutal. Lo que ocurre en este caso es que a continuación de este trasplante, se hace un trasplante de células cordales, que empiezan a prender más tarde, por lo que estas empezarán a destruir las células de la donación interpuesta, que básicamente han servido como puente para poder solventar la urgencia de la enfermedad. Son bien tolerados al final y permiten que nadie se quede sin trasplante hoy día. Suele comportarse como un hermano HLA idéntico, pero tiene una desventaja, y es que no podemos recurrir al donante interpuesto para extraer de nuevo linfocitos en el caso de que reaparezca la enfermedad de base o el tumor, como ocurre por ejemplo en el donante hermano o el cordón (en la cual aumentamos los linfocitos). Nuestra única arma en estos casos es controlar la inmunomodulación. Página 7 de 10 TEMA 25: TMO Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero 6. CAUSAS DEL FRACASO Si observamos los gráficos de todas las posibilidades de trasplante de médula ósea, vemos que el fracaso principal viene dado principalmente por recaídas de la enfermedad. Por ejemplo, la posibilidad de recaída en un hermano HLA idéntico es muy semejante a la de un donante interpuesto (alrededor del 30% de los casos) y la de EICH2 es del 14% en ambos casos. Si es autotrasplante, no hay fenómeno injerto contra huésped, por eso, la recaída es mayor (75%). Los porcentajes no hace falta memorizarlos, hay que quedarse sobre todo con el concepto. La supervivencia ha variado de un 40% en los primeros trasplantes a un 80% aproximadamente en los últimos años. 7. TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA EN EL MUNDO ACTUAL ← El gráfico representa la distribución de ALOTRASPLANTES en Europa en 2017. La inmensa mayoría se realizó en casos de LMA; en segundo lugar, en LLA y los demás son casi anecdóticos. El gráfico representa lo mismo que el anterior, pero en el caso del AUTOTRASPLANTES. La mitad de ellos se llevaron a cabo en casos de mieloma (PCD3), en el cual el TMO es el único tratamiento curativo. También hay bastante NHL (linfoma no Hodgkin) → 2 Enfermedad injerto contra huésped. 3 Displasia de células plasmáticas. Se dejan las células mielomatosas en la MO y se hace el trasplante de progenitores en sangre periférica, se movilizan con el factor estimulante las células madre de la MO para que aparezcan en sangre. Página 8 de 10 TEMA 25: TMO Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero Donde más alotrasplantes se hacen es en Alemania. Y en el caso de autotrasplantes, Alemania, Francia y los países nórdicos son los que más los realizan. CONCLUSIONES: El número de TMO y TAMO (alogénico y autólogo) se incrementa en todo el mundo. Más de la mitad de los TMO son productos no relacionados (donante no emparentado y cordones). El pronóstico del donante emparentado y del no emparentado es prácticamente equivalente. 8. HISTORIA DEL TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA E. Donall Thomas fue el desarrollador de los TMO durante los años 70, en el Fred Hutchinson Cancer Center. En el año 1990, recibió por ello el Premio Nobel. Podéis echarle una ojeada a este esquema tan precioso, sacado del New England, en el que podemos apreciar, no solo el avance de los TMO, sino cada hito en el tratamiento de estas enfermedades. Pilar Zabala fue quien trajo los trasplantes a España en el año 82, fue discípula de Thomas. 9. TUMORES *Esto lo ha mencionado muy por encima, decía que EN ESTE TEMA no merecía la pena pararse mucho en esto. La terapia CAR-T (La T hace referencia a los linfocitos T) se basa en un autotrasplante el cual consiste en extraer linfocitos T del propio paciente y ya en el laboratorio incubarlos con un virus y que esas células infectadas se vayan reproduciendo. A continuación, cogemos esas células infectadas y se las trasplantamos al paciente, estos linfocitos T víricos lo que van a hacer es producir una reacción injerto vs tumor brutal haciendo que esas células tumorales que hayan quedado se eliminen de forma más agresiva y rápida. Sin embargo, este tipo de autotrasplante no ha mostrado ninguna ventaja en relación al trasplante normal. Página 9 de 10 TEMA 25: TMO Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero 10. INDICACIONES TMO Esto ni lo ha mencionado en clase ni viene en las diapos, pero como viene en los apuntes del campus yo os lo dejo aquí y ya que cada uno haga lo que su conciencia le permita: 6.1 INSUFICIENCIA MEDULAR Evolucionan a leucemias y predisponen a padecer tumores sólidos; destacan: - Disqueratosis congénita → 5% supervivencia. - Síndrome Shwachman → 20% supervivencia. - Anemia de Fanconi → 58% supervivencia. - Enfermedad de Blackfan-Diamond → 80% supervivencia. - Trombopenia ausencia de radio. - Trombopenia amegacariocítica. 6.2 INMUNODEFICIENCIAS - E. Wiscott-Aldrich → supervivencia del 79%. - Inmunodeficiencia ligada al cromosoma X. - Inmunodeficiencia severa combinada → supervivencia del 81%. - Agammaglobulinemia. - E. Chediak-Higashi. 6.3 ENFERMEDADES METABÓLICAS Algunas enfermedades metabólicas se benefician mucho del alotrasplante, como es la osteopetrosis: - Osteopetrosis. - Enfermedad de Hurler. - Leucodistrofia metacromática: dio lugar a esa película tan bonita que se llama “El aceite de Lorenzo”. - Enfermedad de Krabbe. Algunas industrias deciden fabricar y vender la enzima de la que carece la enfermedad o el sustrato al que no pueden llegar. Tienen un pronóstico muy bueno. 6.4 ANEMIAS HEMOLÍTICAS Encontramos la talasemia major y la drepanocitosis, ambas con muy buen índice de supervivencia (82% y 84% respectivamente). Página 10 de 10 TEMA 25: TMO