Tema 13. Trasplante De Progenitores Hematopoyéticos PDF

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Comisión 13 15/10/2024 Comisionista 1: Laura Díaz Arteaga Correctora: Ana Lidia González Ferrer Comisionista 2: Carolina Ortiz Jiménez Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani Lakhwani TEMA 13. TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS 1. CONCEPTO El concepto de trasplantes de progenitores hematopoyéticos, es diferente al de trasplantes de cualquier otro órgano. Generalmente, se distingue entre trasplante de progenitores o trasplante de un órgano sólido (corazón, hígado, pulmón…). Para llevar a cabo el trasplante, se elimina la médula ósea existente, normalmente con un tratamiento llamado acondicionamiento y se reemplaza con una médula nueva, pudiendo ser esta del mismo paciente (trasplante autólogo) o de otra persona (trasplante alogénico). Se hace a través de la infusión de progenitores hematopoyéticos (PH), como si fuera una transfusión, aunque no es exactamente así, pues hay una serie de parámetros que hay que vigilar. Igualmente, se infunden por vena y esos progenitores buscan su sitio y anidan en la médula ósea, que está más o menos vacía por los pasos anteriores; se implantan y empieza a procrear una nueva médula ósea, que si es del mismo paciente, empieza a procrear la que tenía y si es de un donante diferente, creará otra médula ósea del donante. Clásicamente se llamaba trasplante de médula ósea, pero últimamente la tendencia es llamarlo directamente trasplante hematopoyético (son sinónimos). 2. FUNDAMENTOS 1. Los fármacos quimioterápicos hacen efectos en células que están en ciclo celular activo, en la fase S o M. Dichas células son las de la neoplasia, porque están continuamente replicándose; la médula ósea, que está continuamente sacando glóbulos rojos, blancos y plaquetas; las mucosas, que se van descamando; la piel, los anejos de esta y las uñas y el pelo que van creciendo, por lo que todo ello está en ciclo celular activo en un adulto, en un niño hay más a tener en cuenta. - La médula ósea es la que limita la dosis de los quimioterápicos. Cuando se administra un ciclo de quimioterapia, el enfermo se queda neutropénico, anémico y trombopénico, pero al cabo de un tiempo se recupera, pues la quimioterapia es mielotóxica, es decir, tiene toxicidad medular. Entonces, uno de los fundamentos del trasplante, sobre todo autólogo, es que, si se quiere administrar una dosis 20 o 100 veces mayor de la habitual, se va a dañar la médula. Se trata lo que quede de neoplasia o se consolida. Luego, se ponen los progenitores y se rescata la médula. Este sería el primer fundamento por el cual se haría un trasplante de médula. 2. Una médula ósea enferma puede deberse a una neoplasia, leucemia aguda o una no neoplasia, como puede ser la aplasia medular. Por lo que si se quita la médula y se sustituye por una nueva de un donante, se cambia y elimina la enfermedad que tiene. 3. La realización de un trasplante alogénico implica un sistema inmune nuevo, pues no solo va a fabricar las células de la serie mieloide, sino también linfocitos nuevos, fabricados en la médula. Este nuevo sistema inmune va a detectar como extraño la neoplasia que quede. - Por ejemplo, si el trasplante se hace con una leucemia aguda, se habla del efecto del injerto frente a la enfermedad. Todas las neoplasias para poder desarrollarse tienen que conseguir una serie de hitos, uno de esos es conseguir evadir el sistema inmune. Es decir, el TPH actuaría como un tratamiento inmunoterápico. Este efecto es muy importante para evitar la recidiva de la enfermedad 1 Comisión 13 15/10/2024 Comisionista 1: Laura Díaz Arteaga Correctora: Ana Lidia González Ferrer Comisionista 2: Carolina Ortiz Jiménez Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani Lakhwani de base. El mecanismo es el mismo por el que produce la enfermedad del injerto frente al receptor (EICR) ya que el nuevo sistema inmune detecta algunos órganos como extraños. - En cuanto a los grupos sanguíneos, si el donante y el receptor son A+, el receptor seguirá siendo A+. En cambio, si, por ejemplo, el donante es B+ y el receptor A+, puede haber un momento en el que coexistan los dos grupos sanguíneos pero a la larga se transformará en B+, habrá una médula nueva. 4. En el trasplante autólogo tarda en recuperarse el sistema inmune y hay un efecto de inmunosupresión o inmunomodulación que dura varios meses. Entonces, hay enfermedades autoinmunes en las que no se puede controlar bien y en las que se puede hacer un trasplante autólogo, buscando ese efecto inmunosupresor. En el 90% de los casos esto es un daño colateral, como en la esclerosis múltiple o en la EII. 3. TIPOS DE TPH 3.1.TIPO DE DONANTE - TPH AUTÓLOGO: los progenitores vienen del propio paciente. Se busca la quimio y radioterapia a dosis altas, el acondicionamiento es lo que se gana, y, puntualmente, algunos pacientes ganarán el efecto inmunosupresor. - TPH ALOGÉNICO: los progenitores vienen de un donante. No sólo buscan la quimio y la radioterapia a dosis altas, sino, poner una médula nueva si hace falta y el efecto del sistema inmune frente a la enfermedad, al igual que detecta la enfermedad como algo extraño, detectará otros órganos como extraños. Este fenómeno se denomina enfermedad de injerto, contra huésped, contra receptor o EICH (enfermedad de injerto contra huésped). - TPH SINGÉNICO: se realiza entre dos hermanos gemelos homocigóticos. Es un tipo especial de alogénico, pues se le añade una médula de otra persona, pero el sistema inmune es el mismo, salvo la inmunidad adquirida, que será un poco diferente. No se gana el efecto del sistema inmune. 3.2.TIPO DE FUENTE DE LOS PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS - SANGRE PERIFÉRICA. Es lo más habitual. Lo progenitores están en la médula, y para llevarlos a la sangre, se le da factores estimulantes como el G-CSF a dosis altas. Esos progenitores empiezan a reproducirse y un buen % se desanclan de la médula y pasan a la sangre, se hace una aféresis de la sangre y se saca los progenitores. Es así en el 95% de los pacientes. A día de hoy, la mayoría de trasplantes, los progenitores, se cogen de sangre periférica. - MÉDULA ÓSEA. Actualmente, se usa de manera excepcional. Se realiza en quirófano, con anestesia general o raquídea, se pincha, aspira y saca varias veces. No se perfora el hueso todas las veces, sino que va cambiando de ángulo, para poder sacar progenitores, sin tener que perforar el hueso otra vez, aunque se saca un contenido más contaminado. Se hace en pacientes en los que no se consiguen suficientes progenitores en sangre. En general, producen menos enfermedades contra receptor. - SANGRE DE CORDÓN UMBILICAL (SCU). Se sabe que en la sangre del cordón umbilical de los recién nacidos y en la placenta hay progenitores hematopoyéticos, que van circulando en ese momento. Hay bancos de sangre de cordón umbilical. La cantidad de progenitores es poca, perfecta para un niño o adulto pequeño, pero para un adulto de tamaño normal es necesario al menos dos cordones. Está en desuso. 2  Comisión 13 15/10/2024 Comisionista 1: Laura Díaz Arteaga Correctora: Ana Lidia González Ferrer Comisionista 2: Carolina Ortiz Jiménez Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani Lakhwani 3.3.TIPO DE ACONDICIONAMIENTO Mieloablativo: ablaciona la médula. En el alogénico se puede hacer un mieloablativo, sobre todo en gente joven 500/mm3 y recupera progresivamente las otras series. 8. Recuperación inmune → la inmunidad celular y humoral tardará unos 3-6 meses en recuperarse. La mortalidad de un trasplante autólogo en un centro con experiencia es menor al 3%. 6.2. TPH ALOGÉNICO 1. Establecer la indicación del TPH. 2. Selección del donante → si solo hay un donante posible, no hay dificultades para seleccionarlo. Si hay más de uno usaremos criterios como la edad (cuanto más joven, menos exposición inmulógica), el sexo (el varón suele tener menos reactividad), los embarazos previos, el grupo sanguíneo, los antecedentes transfusionales y el estatus inmunológico frente a citomegalovirus (CMV). 3. Preparación del receptor → administración del acondicionamiento, con el objetivo principal de eliminar el clon neoplásico y lograr una adecuada inmunosupresión en el receptor para evitar el rechazo del injerto. 4. Movilización y recogida de PH del donante → aunque se pueden criopreservar lo habitual es recogerlos e infundirlos en fresco con una ventana de 72h (en fresco tienen una mayor viabilidad). 5. Manipulación ex-vivo del inóculo → busca mejorar la pureza del inóculo y reducir el número de linfocitos del donante responsables del EICR. 6. Infusión de PH (día 0). 7. Fase de aplasia → es más larga que en el TPH autólogo, por lo general 2 semanas si los PH son obtenidos de SP y 3 semanas si son de MO. También asocia mucositis que con frecuencia precisa opiáceos y nutrición parenteral y es preciso un soporte transfusional intenso. 8. Implante → recuperación de los recuentos de neutrófilos, plaquetas y Hb. 6  Comisión 13 15/10/2024 Comisionista 1: Laura Díaz Arteaga Correctora: Ana Lidia González Ferrer Comisionista 2: Carolina Ortiz Jiménez Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani Lakhwani 9. Recuperación inmune → la inmunidad humoral y celular va a tardar unos 6-12 meses en recuperarse. Esto supone un problema ya que favorece las infecciones. 7. QUIMERISMO En la misma persona coexisten dos tipos celulares de dos personas diferentes, este el el caso del transplante alogénico. Esto es usado para observar si la médula es del donante o mixta. Si se hace un trasplante mieloablativo, lo normal es que toda la médula sea del donante: quimerismo completo. Si se realiza un trasplante de intensidad reducida, lo normal es que cuando se recupere tenga médula propia y del donante: quimerismo mixto. Se sigue el quimerismo en la evolución porque, por ejemplo, en una leucemia, si se pierde significa que ha vuelto la enfermedad (la leucemia viene de su propia médula ósea). La pérdida del quimerismo es un indicador precoz de recidiva de la enfermedad neoplásica.. 8. COMPLICACIONES DEL PTH 8.1. PANCITOPENIA Y MUCOSITIS Ya mencionado anteriormente (el profesor no explica este apartado). Como consecuencia del tratamiento de acondicionamiento ocurre una insuficiencia medular que dura hasta que el injerto implante y comience con la hematopoyesis, es la fase aplasia. Es necesario el soporte transfusional y establecer medidas de protección por la neutropenia profunda (aislamiento protector, dieta de baja carga bacteriana, profilaxis antiinfecciosa, etc). En esta fase además suele haber mucositis oral +/- intestinal que condiciona dolor oral y diarreas. Con frecuencia los pacientes precisan opiáceos por el dolor oral y no pueden comer por lo que se les aporta nutrición parenteral. La duración de esta fase es variable, 10-12 días en el autólogo y entre 2-4 semanas en el alogénico dependiendo de la fuente de PH. 7  Comisión 13 15/10/2024 Comisionista 1: Laura Díaz Arteaga Correctora: Ana Lidia González Ferrer Comisionista 2: Carolina Ortiz Jiménez Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani Lakhwani 8.2. INFECCIONES El paciente con TPH tiene una gran inmunosupresión por diferentes factores (enfermedad de base y su tratamiento, el acondicionamiento, la EICR y su tratamiento, etc). Dependiendo del momento del TPH, los factores favorecedores de infecciones van a variar como así también la etiología de las complicaciones infecciosas. - Durante la fase de aplasia las infecciones vienen determinadas, fundamentalmente, por la neutropenia profunda, la pérdida de la barrera mucosa oral o intestinal y la presencia de un catéter venoso central. Así las infecciones van a ser predominantemente bacterianas tanto por cocos G+ (piel y cavidad oral) como bacilos G- (intestinal), pero también micóticas (Candida sp y Aspergillus sp) y reactivación oral de VHS. Durante este período los pacientes suelen llevar profilaxis antibacteriana, antifúngica y con aciclovir. - Tras la recuperación de la cifra de neutrófilos el principal factor favorecedor durante los primeros meses tras el injerto va a ser la inmunodepresión celular y humoral que va a tardar meses en recuperar. A esto se añade el tratamiento inmunosupresor profiláctico de la EICR +/- corticoides si aparece EICR aguda. Las principales infecciones van a ser por CMV, Virus varicela-zoster (VVZ), Aspergillus sp y Pneumocystis jirovecii. - A partir de los 3-4 meses, a medida que se va recuperando el sistema inmune el riesgo infeccioso va bajando aunque varía en cada paciente dependiendo de cómo es la recuperación del sistema inmune y sobre todo de la presencia o no de EICR y por tanto de tratamiento inmunosupresor. También hay riesgo de infección por CMV, VVZ, Aspergillus sp y se añaden las bacterias encapsuladas (neumococo, meningococo y Haemophillus sp). 8.3. FALLO DE INJERTO, FALLO DE IMPLANTE O RECHAZO Se define como la incapacidad de los PH infundidos para regenerar la hematopoyesis. Hay que distinguir entre el fallo de implante primario (no recupera la hematopoyesis en ningún momento desde la infusión de los PH) del fallo de implante secundario (recupera hematopoyesis de forma transitoria y luego la pierde). En el primer caso puede haber diferentes factores relacionados como la infusión de un número bajo de PH viables, un microambiente medular no adecuado (como la fibrosis medular) o un rechazo inmune donde el sistema inmune del receptor reconoce como extraños a los PH y los elimina. El fallo del implante secundario suele estar en relación a la aparición de un proceso infeccioso. El empleo de factores estimulantes de la hematopoyesis puede mejorar el implante, pero si no es suficiente el paciente requiere una nueva infusión de PH (un segundo TPH). 8.4. SÍNDROME DE OBSTRUCCIÓN SINUSOIDAL O ENFERMEDAD VENOOCLUSIVA Se trata de un síndrome que ocurre casi exclusivamente en el TPH alogénico aunque ocasionalmente también puede ocurrir en el autólogo. Se trata de una hepatopatía tóxica en la que el mecanismo es la lesión del endotelio sinusoidal, que se descama y obstruye la circulación hepática, dañando las vénulas centrolobulares de los hepatocitos. Generalmente, aparece en las primeras 3 semanas postrasplante y cursa con las siguientes manifestaciones: - Hepatomegalia dolorosa. - Retención hídrica con aumento de peso y en casos avanzados ascitis y anasarca. - Ictericia (bilirrubina >2 mg/dl). El diagnóstico es clínico + ecografía Doppler (habitualmente no se puede hacer biopsia hepática transyugular). En casos leves mejora con tratamiento de soporte y en casos graves es preciso tratar con defibrotide. 8  Comisión 13 15/10/2024 Comisionista 1: Laura Díaz Arteaga Correctora: Ana Lidia González Ferrer Comisionista 2: Carolina Ortiz Jiménez Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani Lakhwani 8.5. ENFERMEDAD DEL INJERTO CONTRA RECEPTOR (EICR) También llamada enfermedad de injerto contra huésped (EICH), se debe al reconocimiento como extraños algunos órganos por parte de los linfocitos del donante. Es una complicación propia de los pacientes sometidos a TPH alogénico. No existe en el TPH autólogo, pero también se puede ver en transfusiones sin irradiar a pacientes inmunodeprimidos. En general todos los pacientes con TPH alogénico reciben profilaxis para la EICR con inmunosupresores, siendo la combinación más habitual ciclosporina + metrotexate. Hemos de distinguir la EICR aguda de la EICR crónica, aunque a veces se solapan. 8.5.1. EICR AGUDA Aparece entre la semana 2 y la semana 10 postransplante y característicamente afecta a: - Piel → exantema maculopapuloso que suele afectar a palmas y plantas, cara, escote y luego se extiende a toda la superficie. En casos graves las lesiones confluyen, se forman ampollas y se descama toda la epidermis. - Hígado → predomina la colestasis con hiperbilirrubinemia. - Intestino → produce una diarrea acuosa exudativa que puede llegar a ser muy intensa. El diagnóstico es clínico + biopsia y el tratamiento de elección son los corticoides a dosis altas añadidos a los inmunosupresores de la profilaxis. 8.5.2. EICR CRÓNICA La fisiopatología cambia un poco y es más por intolerancia del sistema inmune a lo propio. Clínicamente se asemeja a alguna conectivopatía autoinmune y suele aparecer más allá del día +100 postrasplante. Los órganos más frecuentemente afectados son piel y mucosas, pulmón, hígado y sistema musculoesquelético. Los casos leves suelen responder a tratamiento tópico y en casos más graves inmunosupresión sistémica. 8.6. RECIDIVA DE LA ENFERMEDAD NEOPLÁSICA El TPH alogénico tiene en las hemopatías malignas una intención curativa, a pesar de lo cual, en un % de pacientes se evidencia una recidiva de la enfermedad base. Con frecuencia esta recidiva viene precedida de una pérdida del quimerismo completo y una estrategia que se plantea con las recidivas con poca carga tumoral es la de realizar una infusión de linfocitos de donante (ILD) buscando reforzar el efecto del injerto frente al tumor. El TPH autólogo tiene intención curativa en la mayoría de linfomas que reciben este tratamiento, pero una parte de ellos recidiva a pesar del procedimiento. 8.7. OTRAS COMPLICACIONES - Microangiopatía trombótica asociada a TPH. - Neumonitis intersticial idiopática. - Segundas neoplasias. 9. NUEVOS TRATAMIENTOS EN HEMATOLOGÍA En cada tema se citan los tratamientos de cada entidad, algunos de ellos novedosos, pero se mencionan aquí, dando una visión global, los principales tipos de nuevos tratamientos: 9  Comisión 13 15/10/2024 Comisionista 1: Laura Díaz Arteaga Correctora: Ana Lidia González Ferrer Comisionista 2: Carolina Ortiz Jiménez Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani Lakhwani 9.1. TRATAMIENTOS DIRIGIDOS A DIANAS Muchos de los tratamientos actuales están dirigidos a dianas. La quimioterapia convencional, busca la muerte celular de las células tumorales, basado generalmente en que las células tumorales suelen crecer y dividirse más rápido que las células normales. A medida que se han ido conociendo mejor los mecanismos y vías metabólicas de las diferentes neoplasias se han descubierto diferentes dianas contra las que actuar. Estos fármacos dirigidos pueden bloquear o desactivar las señales que provocan el crecimiento o multiplicación de las células tumorales, o bien hacen que se active la muerte programada de las mismas (apoptosis) o bien que se diferencien o maduren y mueran normalmente. Estos tratamientos persiguen por una parte una mayor efectividad y por otra no dañar a las células normales, si bien no están exentos de otros efectos adversos. Ejemplos de estos tratamientos son los inhibidores de la tirosinquinasa (ITKs) en la LMC o el uso del ATRA en la leucemia aguda promielocítica. 9.2. TERAPIA GÉNICA Consiste en utilizar genes para tratar o prevenir enfermedades, restableciendo una función celular o introducir una nueva o bien interferir con una existente. La forma más común de terapia genética incluye la inserción de un gen normal para sustituir a uno anormal. Hay distintos medios de hacer modificaciones genéticas, muchas de ellas basadas en vectores virales. Sin embargo, ha supuesto una revolución la técnica denominada CRISPR-Cas9 que se usa para cambiar o "editar" piezas del ADN de una célula. Utiliza una molécula de ARN con un diseño especial para guiar una enzima, que se llama Cas9, para dirigirse a zonas elegidas del ADN y cortar. A partir de ahí, se pueden pegar los extremos cortados e inactivar el gen, o introducir moldes de ADN, lo que permite editar sus 'letras' a voluntad. Aunque todavía hay un camino por recorrer hasta que se logre un tipo de tratamiento generalizado, ya hay casos de éxito como el obtenido con la hemofilia, talasemia, drepanocitosis y en enfermedades neoplásicas. 9.3. INMUNOTERAPIA 9.3.1. ANTICUERPOS MONOCLONALES En los años 70 se crearon los primeros monoclonales, lo que le valió el Premio Nobel a sus creadores en los años 80 apareciendo sus primeras aplicaciones en el campo del diagnóstico. En 1997, la FDA aprobó un anticuerpo monoclonal anti-CD20, el rituximab, para el tratamiento del linfoma folicular. Es en realidad un tratamiento dirigido a una diana. Desde entonces no solo han aumentado sus indicaciones, sino que ha habido una explosión de nuevos monoclonales para tratar no solo neoplasias de distinto tipo, sino también para enfermedades no neoplásicas. Según el tipo de anticuerpo monoclonal ejercerá su acción de formas diferentes. Un paso más allá ha sido combinarlo con otros elementos que aumenten su eficacia o combinar distintas dianas. 9.3.2. ANTICUERPOS MONOCLONALES CONJUGADOS CON FÁRMACOS Consiste en unir al monoclonal un citostático o una toxina que aumente su poder lítico al ser internalizada. Por ejemplo, el brentuximab vedotin (linfoma de Hodgkin y otros), gemtuzumab ozogamicin (leucemia aguda mieloide) o el belantamab mafodotin (mieloma). 9.3.3. RADIOINMUNOTERAPIA Realmente son una forma de anticuerpos conjugados, pero en esta ocasión a un radioisótopo, destruyendo no sólo a las células a las que llega el monoclonal, sino a las colindantes, que según el radioisótopo tendrá un menor o mayor radio de acción. 10  Comisión 13 15/10/2024 Comisionista 1: Laura Díaz Arteaga Correctora: Ana Lidia González Ferrer Comisionista 2: Carolina Ortiz Jiménez Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani Lakhwani 9.3.4. ANTICUERPOS MONOCLONALES BIESPECÍFICOS Esta aproximación comparte su objetivo con las células CAR-T, es decir, son anticuerpos dirigidos a una diana tumoral (por ejemplo, células de un linfoma B o plasmáticas en el caso de un mieloma) y también a un linfocito T, no para destruirlo, sino para exponerlo a las células tumorales. Un ejemplo es el blinatumomab, empleado en la leucemia aguda linfoblástica (LAL). En ocasiones el monoclonal no solo tiene dos dianas, sino tres, siendo entonces un anticuerpo monoclonal triespecífico. Los efectos adversos, aunque mucho menos, son similares a los de las células CAR-T. 9.3.5. INHIBIDORES DE CHECKPOINTS Realmente son anticuerpos monoclonales, pero que en vez de ir dirigidos contra las células tumorales, actúan sobre los checkpoints (que son como frenos naturales para controlar el sistema inmune) inhibiéndolos y por lo tanto activando el sistema inmune para que luche contra el tumor. Los fundamentales checkpoints son el CTLA4, PD1 y ligando de PD1 (PD1-L) y en hematología los más usados son el nivolumab y pembrolizumab, siendo ya una realidad en el linfoma de Hodgkin y se estudia en otros tumores. 9.3.6. CÉLULAS CAR-T Consiste en manipular genéticamente linfocitos T (CAR viene del inglés Chimeric Antigen Receptor) para que porte un “constructo” quimérico dirigido contra algún antígeno de las células tumorales. Los primeros éxitos clínicos fueron dirigiéndolo contra el CD19, presente en linfocitos B, estando aprobado actualmente en España para el linfoma de células grandes B y LAL (CAR-T autólogos, aunque también es una posibilidad del CAR-T alogénico). En breve se espera que sea aprobado en otros tipos de linfoma y el mieloma (en este caso con el BCMA). El procedimiento de los CAR-T comercializados consiste en realizar un aféresis para obtener los linfocitos y estos linfocitos, por ahora viajan a un laboratorio de una compañía farmacéutica donde se les trata para insertarles el constructo y de nuevo vuelve el producto ya manipulado que es infundido al paciente. Los CAR-T cell y los Ac biespecíficos comparten efectos adversos posibles derivados de la estimulación del sistema inmune: - Cytokine release syndrome (CRS) o síndrome de liberación de citoquinas. Es un cuadro agudo que cursa con fiebre y se puede añadir hipotensión e hipoxemia y que puede llegar a precisar soporte vasoactivo y respiratorio en UCI y potencialmente fatal. Suele responder muy bien a Tocilizumab (anti IL- 6) y últimamente se tiende al uso precoz de este fármaco para controlar y evitar la progresión del CRS. 11  Comisión 13 15/10/2024 Comisionista 1: Laura Díaz Arteaga Correctora: Ana Lidia González Ferrer Comisionista 2: Carolina Ortiz Jiménez Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani Lakhwani - Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) o síndrome de neurotoxicidad asociada a células T inmunoefectoras. Es un cuadro neurológico que cursa con confusión, trastorno del lenguaje, disgrafía, temblor y si evoluciona convulsiones y coma. Se trata con dexametasona inicialmente y si progresa siltuximab (anti IL-6) o anakinra (anti IL-1) ya que el tocilizumab no pasa la barrera hematoencefálica. - Infecciones → condicionado fundamentalmente por hipogammaglobulinemia y citopenias. Los CAR-T son un campo de activa investigación, mejorando las dianas, la permanencia de los CAR-T, disminuyendo su toxicidad lo que permite ya en algunos casos su administración domiciliaria. Así mismo, deberán reducirse los elevados costes que tiene en la actualidad. El profesor menciona que en el MIR se va a empezar a preguntar sobre los efectos adversos y conceptos sobre estas nuevas terapias. 9.3.7. VACUNAS Con este procedimiento se pretende conseguir la inducción de inmunidad celular (linfocitos T citotóxicos) dirigida contra antígenos tumorales. Para ello, hay varios métodos, algunos más sencillos que otros, como la administración de péptidos, ADN o células tumorales (del paciente o incluso de otro paciente). Para intentar una buena respuesta inmune se pueden usar adyuvantes o células dendríticas (presentadoras de antígenos). Aún así, no es fácil conseguir una respuesta inmune adecuada para eliminar el tumor. Hasta ahora los resultados no han sido los esperados, algunos enfermos han respondido (por ejemplo, algunos casos con linfoma folicular), pero los resultados no han sido ni predecibles, ni reproducibles. Se sigue investigando con otros enfoques y combinándolas con otros tratamientos, pero los grandes avances con otras técnicas que hemos mencionado previamente, ha relegado en cierta manera esta elegante forma de tratamiento. PREGUNTAS DE ALUMNOS Al igual que se puede hacer un trasplante alogénico para enfermedades y responder contra ellas, ¿se puede hacer al revés? En una enfermedad autoinmune, hacer un trasplante de médula ósea, para que no salgan esos linfocitos a combatir la enfermedad. Eso no se hace, ¿por qué? Si el enfermo tiene una enfermedad autoinmune que va mal, le ponemos un sistema inmune nuevo, el sistema inmune debería mejorar, pero es que el 20-25% de los pacientes mueren por un alogénico. Entonces es un procedimiento tan agresivo, que hay que pensar mucho a quien se lo hacemos. El % varía según muchos factores, como la edad, el tipo de enfermedad, etc. Siempre se intenta minimizar el riesgo. Se mueren por el procedimiento en sí, 1 de cada 5 pacientes. Para enfermedades autoinmunes se utiliza el trasplante autólogo, que resetea el sistema inmune, por lo que mejora la enfermedad. A una persona cuya médula ha perdido el quimerismo, ¿se le puede hacer un trasplante autólogo? Lo normal en estos casos es hacer una infusión de los linfocitos del donante buscando el efecto del injerto contra la enfermedad porque va a recidivar. ¿Se puede hacer un trasplante autólogo cuando la médula ya no es suya? Hay pacientes con los que se han hecho dos alogénicos de donantes diferentes, hay pacientes que se les ha hecho en tándem: un autólogo y un alogénico después. Pero al revés habría que esperar mucho para que la médula esté implantada y se puedan sacar progenitores. Cuando hay un trasplante que no da reacción es algo malo porque eso significa que no ha hecho nada contra la leucemia. 12  Comisión 13 15/10/2024 Comisionista 1: Laura Díaz Arteaga Correctora: Ana Lidia González Ferrer Comisionista 2: Carolina Ortiz Jiménez Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani Lakhwani PREGUNTAS MIR 1. Hombre de 61 años, que recibió un trasplante alogénico haploidéntico hace 20 meses por linfoma no Hodgkin T, en respuesta completa, que consulta por un síndrome febril desde hace 72 horas con tos y expectoración blanquecina y disnea progresiva a moderados esfuerzos. Refiere astenia desde hace un mes y medio. Se realiza la TC torácica que se muestra en la imagen. ¿Cuál de los siguientes es el diagnóstico más probable?: a. Neumonía por Mycobacterium tuberculosis. (No corresponde con la imagen) b. Neumonía por Aspergillus. (Podría serlo por el contexto del enfermo pero el patrón no corresponde ya que suele ser en boliches que dejan un halo alrededor) c. Neumonía por Streptococcus pneumoniae (La neumonía es lobar y rara vez bilateral) d. Neumonía por Pneumocystis jirovecii. (Visto en las complicaciones) Parece que el cuadro es subagudo. En la imagen se ve una zona blanquecina en los pulmones, hay un aumento de densidad radiológica (patrón de vidrio esmerilado), es bilateral y a altura de campos medios ya que se observa la aorta subiendo. El paciente tiene un trasplante alogénico en segunda fase (no hay neutropenia) y ya está implantado. 2. Un paciente con grupo sanguíneo A positivo y una leucemia mieloide aguda es sometido a un trasplante hematopoyético con un donante B positivo. La médula del donante prende adecuadamente alcanzando un quimerismo completo. Sin haber recibido transfusiones en los cuatro meses previos, a los seis meses del procedimiento, permaneciendo en quimerismo completo, se realiza un nuevo grupo sanguíneo al receptor. El resultado será: a. A positivo. El grupo sanguíneo permanece inalterable durante toda la vida. b. AB positivo. Existe una mezcla de ambos grupos en los hematíes. c. B positivo. Ha cambiado de grupo adquiriendo el del donante. d. O positivo. Los anticuerpos anti-transferasa del receptor inhiben la expresión de los grupos sanguíneos, siendo todos los pacientes trasplantados del grupo O. 3. Mujer de 47 años diagnosticada de enfermedad de Waldenström agresiva tras 4 líneas de tratamiento y recidiva precoz post trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Tras tratamiento de rescate se obtiene buena respuesta. Como tiene un hermano HLA idéntico se realiza intensificación con trasplante alogénico de progenitores con acondicionamiento con fludarabina y busulfán. En el día 14 tras infusión de progenitores se aprecia aumento progresivo de peso, con aumento de bilirrubina hasta 4,5 mg/dL y molestias abdominales difusas sin fiebre, con hepatomegalia moderada ligeramente dolorosa y oleada ascítica positiva. ¿Cuál es la actitud más adecuada en este caso? a. Iniciar tratamiento con esteroides a dosis altas ante posibilidad de enfermedad aguda injerto contra huésped hepática. b. Ampliar cobertura antibiótica ante posibilidad de complicación infecciosa. c. Considerar síndrome de obstrucción sinusoidal y valorar iniciar tratamiento con defibrotide. d. Tratamiento sintomático y ver evolución. 13  Comisión 13 15/10/2024 Comisionista 1: Laura Díaz Arteaga Correctora: Ana Lidia González Ferrer Comisionista 2: Carolina Ortiz Jiménez Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani Lakhwani 4. Niño de 8 años diagnosticado de leucemia mieloblástica aguda, sometido a trasplante alogénico de una hermana HLA idéntica tras acondicionamiento con Ciclofosfamida e irradiación corporal total. El día +26 postrasplante comienza con diarreas acuosas frecuentes acompañadas de dolor abdominal, presenta un eritema en palmas, antebrazos y tórax y en la analítica se detecta un aumento de transaminasas discreto con elevación importante de la bilirrubina ¿cuál es el diagnóstico más probable?: a. Enfermedad injerto contra huésped aguda. (Se trata con corticoides) b. Enfermedad Venooclusiva hepática. c. Gastroenteritis viral. d. Enfermedad por Citomegalovirus. e. Enfermedad injerto contra huésped crónica. 5. Respecto al trasplante de progenitores hematopoyéticos, señale la afirmación FALSA: a. La neumonitis intersticial y la enfermedad veno-oclusiva hepática son complicaciones graves de este procedimiento terapéutico y son más frecuentes en el trasplante alogénico. (Verdadero) b. Las infecciones que ocurren durante las primeras 2-3 semanas suelen ser debidas a la neutropenia. (Verdadero, es la fase de aplasia) c. Actualmente se utiliza también el cordón umbilical como fuente de progenitores. (Verdadero, la pregunta tiene años, ahora casi no se usa pero sigue estando vigente) d. Una complicación relativamente frecuente en el trasplante autólogo es la enfermedad injerto contra huésped (EICH). (Falso, solo se da en el trasplante alogénico) e. En la EICH aguda se afectan especialmente el tubo digestivo, la piel y el hígado. (Verdadero) 14 Comisión 13 15/10/2024 Comisionista 1: Laura Díaz Arteaga Correctora: Ana Lidia González Ferrer Comisionista 2: Carolina Ortiz Jiménez Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani Lakhwani COMI-X Varón de 48 años, grupo sanguíneo A+ que acude a consulta Señale la falsa acerca del trasplante de precursores de Atención Primaria para control de HTA. Hace un año fue hematopoyéticos: diagnosticado de leucemia aguda mieloblástica de bajo a. Una de las ventajas del trasplante alogénico es el riesgo y hace 3 meses se le hizo un trasplante autólogo efecto del injerto contra el huésped. (autogénico). Le preguntamos por el proceso y la b. Quimera: coexistencia del injerto del donante con el medicación que toma. Señala la falsa: organismo del receptor. a. Le explicamos que ese tratamiento consistente en c. En el trasplante alogénico se busca que donante y dosis altas de quimioterapia y radiación corporal receptor sean lo más parecido posible en cuanto a total antes de ponerle las células se llama su HLA (similar). acondicionamiento. d. En el TPH es infrecuente el rechazo primario del b. Le decimos que es un trasplante sin EICH o injerto, a diferencia de lo que ocurre con órganos enfermedad injerto contra huésped. sólidos. c. El grupo sanguíneo del paciente sigue siendo A+. e. 2 de las opciones “verdaderas” estaban repetidas. d. Le explicamos que el efecto antileucemia se obtiene Respuesta: a sobre todo del efecto inmunológico que provocan las células hematopoyéticas que se le han infundido. e. Todas las anteriores son ciertas. En relación al trasplante hematopoyético, indicar la falsa: Respuesta: d a. La aplasia medular grave puede beneficiarse de un trasplante alogénico. b. El minialotrasplante o de intensidad reducida, en Respecto al trasplante hematopoyético, señala la falsa: acondicionamiento busca erradicar la enfermedad. a. El trasplante nos permite alcanzar dosis de c.... si existe EICH (Enfermedad del injerto contra la quimioterapia (ahora solo limitadas por la toxicidad enfermedad), pero no grave y controlada, puede ser de otros órganos más resistentes) hasta entonces. incluso beneficiosa. b. El mini-alotrasplante es una forma de trasplante d. Al rechazo primario también se le conoce como alogénico en el cual se infunden dosis reducidas de “fallo implante”. progenitores hematopoyéticos para reducir la e. No puedo, porque todas son correctas. incidencia de EICH. Respuesta: b c. En el trasplante singénico el donante tiene el mismo HLA y mismo sistema inmunológico que el receptor. d. El quimerismo no se utiliza para eliminar posibles En relación al trasplante hematopoyético, indicar la falsa: células tumorales en el trasplante autogénico. a. La aplasia medular grave puede beneficiarse de un e. El fallo de implante (rechazo primario) es muy trasplante alogénico. infrecuente en el trasplante alogénico. b. El alotrasplante o de intensidad reducida, en Respuesta: d acondicionamiento, busca erradicar la enfermedad. c. Si existe EICH no grave y controlada puede incluso ser beneficiosa. En relación al trasplante hematopoyético, señale la correcta: d. Al rechazo primario también se le conoce como fallo a. En el trasplante alogénico isogénico el donante tiene implante. idéntica la mitad de la información genética. e. No puedo señalar la falsa porque todas las b. El EICH, cuando es leve, es beneficioso en la aplasia anteriores son correctas. medular grave. Respuesta: b c. Cuando se realiza extracción de médula ósea en el adulto normal se obtienen de 800 a 1200 ml de sangre medular. ¿Qué es el quimerismo? d. El trasplante con sangre de cordón umbilical cada a. Coexistencia del injerto del donante en el organismo vez es más frecuente. del receptor. Respuesta: c Respuesta: a 15 Comisión 13 15/10/2024 Comisionista 1: Laura Díaz Arteaga Correctora: Ana Lidia González Ferrer Comisionista 2: Carolina Ortiz Jiménez Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani Lakhwani Señale la falsa: Paciente varón de 25 años que hace meses atrás se le a. La enfermedad veno-oclusiva hepática es una detecta una hepatitis seronegativa, comenzando complicación infrecuente pero grave del trasplante tratamiento con ibuprofeno y metamidazol. Hace 2- 3 hematopoyético. semanas, tras notarse decaído, analítica con 18000 b. La efectividad del minialotrasplante no se basa en el plaquetas, 7 de Hb y 2100 leucos. Señala la correcta: acondicionamiento, sino en el efecto del injerto a. Aislamiento, profilaxis y G-CSF. contra la enfermedad. b. Si tiene hermano compatible HLA, trasplante c. El trasplante haploidéntico es entre gemelos inmediato sin quimioterapia. univitelinos. c. Quimioterapia 3+7. Respuesta: c d. Se trata de un síndrome megaloblástico con anemia refractaria. Respuesta: b Señala la correcta sobre la inmunoterapia: a. CTLA4 y PD1 son checkpoints. b. Anticuerpos monoclonales biespecíficos van Con Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) ¿cuál de las dirigidos a dos dianas del tumor. siguientes opciones de manejo NO le parece adecuada para c. Los anticuerpos conjugados... un paciente recién diagnosticado? d. La CAR T es una estructura quimérica dirigida contra a. No tratar y mantener sólo observación. (Un paciente las células T de las células tumorales. recientemente diagnosticado puede ser Respuesta: a asintomatico y al igual que en LMC siempre es de elección el “wait to see”). b. Trasplante autólogo de progenitores. Señale la falsa: c. Ibrutinib. a. En el trasplante haploidéntico el donante y el d. Fludarabina + Ciclofosfamida + Rituximab (FCR). receptor son gemelos homocigóticos. Respuesta: b b. Se denomina quimerismo a la coexistencia del injerto donante y las células del receptor. Respuesta: a Mujer de 47 años diagnosticada de un Linfoma de células del manto hace 4 años que entró en remisión con X y se consolidó con trasplante autólogo. Ha estado en respuesta En relación al trasplante hematopoyético, señale la falsa: hasta ahora, que presenta recaída estadio 4A confirmada a. En el trasplante alogénico debe conseguirse la con biopsia. Señale la correcta: "quimera" o quimerismo. a. El trasplante alogénico de hermana compatible es la b. Cuando se realiza extracción de médula ósea en el mejor opción en cuento a curación. adulto normal se obtienen de 800 a 1200 ml de b. Es raro que tenga recidiva por ser indolente. sangre medular mujer de 72. Respuesta: a c. El trasplante con sangre de cordón umbilical se usa cada vez con más frecuencia. d. El EICH no grave que se pueda controlar se suele Señala la correcta: considerar beneficioso en la leucemia aguda. a. En el mini-alotrasplante la mayoría del potencial Respuesta: c antitumoral lo ejerce el efecto injerto contra huésped. Respuesta: a Respecto al Trasplante de progenitores hematopoyéticos señale la falsa: a. El acondicionamiento... Respuesta: a Varón con mielofibrosis primaria considerada de alto riesgo y esplenomegalia (26 cm). ¿Qué hacer? a. Trasplante alogénico. Falsa en relación a los trasplantes: b. Esplenectomía. a. El trasplante haploidéntico se realiza con donantes Respuesta: a 16 Comisión 13 15/10/2024 Comisionista 1: Laura Díaz Arteaga Correctora: Ana Lidia González Ferrer Comisionista 2: Carolina Ortiz Jiménez Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani Lakhwani del registro internacional. Señala la FALSA: Respuesta: a a. Una indicación de trasplante autólogo es la aplasia medular. Respuesta: a 17