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NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa TEMA 13 Otras demencias degenerativas Demencias vasculares y otras demencias secundarias Dr. José María Ramírez Moreno 1. Enfermedad de los cuerpos de Lewy difusos. 2. Demencia frontotemporal. 3. Demencia vascular. 1. ENFERMEDAD DE CUERPOS DE LEWY DIFUSOS (ECLD) INTRODUCCIÓN La enfermedad de cuerpos de Lewy difusos (ECLD) tiene una relación íntima con la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson (DemEP), ya que, comparten tanto hallazgos clínicos como patológicos. Es una enfermedad prima hermana de la enfermedad de Parkinson, sobre todo cuando el Parkinson se asocia a demencia (en un 30% de los casos). Por consenso, cuando el deterioro cognitivo y el trastorno motor (parkinsonismo) aparecen en el mismo año, hablamos de ECLD (independientemente de que empiece con deterioro cognitivo primero y luego parkinsonismo o al revés). El Dr dice que no deben transcurrir más de 1 año entre el inicio del deterioro cognitivo 1º y el parkinson 2º o viceversa. Cuando el deterioro cognitivo aparece en un paciente con EP ya diagnosticada previamente, estamos hablando de DemEP. Desde el punto de vista anatomopatológico, ambas enfermedades se caracterizan por la presencia de cuerpos de Lewy en la región del tronco cerebral, área límbica, prosencéfalo y neocórtex. Sin embargo, la distribución es distinta dependiendo de si se trata de una enfermedad u otra. Aunque la ECLD y la DemEP son trastornos distintos, pueden representar diferentes formas de presentación de la misma enfermedad. EPIDEMIOLOGÍA ENFERMEDAD DE CUERPOS DE LEWY DIFUSOS Aunque no hay datos epidemiológicos fiables (son muy difíciles de obtener), podríamos decir que la ECLD es la segunda demencia con mayor prevalencia (entre el 10-36% de las demencias), siendo sobrepasada únicamente por la enfermedad de Alzheimer (EA), a la que frecuentemente se asocia. Comienza tardíamente en torno a los 70 u 80 años, como en la EA, de ahí que el diagnóstico de la ECLD sea más difícil. Algunos recursos longitudinales registran que tiene un curso evolutivo más rápido (5-6 años) y un peor pronóstico que la EA. La EA tiene una duración de unos 14 años aproximadamente, mientras que, la ECLD tiene una duración más corta, como acabamos de mencionar. En casi todas las series predomina el sexo masculino. Página 1 de 18 TEMA 13: Demencias vasculares y otras demencias secundarias  NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa Aunque la mayor parte de las ECLD se producen de manera esporádica, hay unas familias en las que la ECLD y la enfermedad de Parkinson (EP) están determinadas genéticamente por anormalidades en el gen de la α- sinucleína, de herencia autosómica dominante. Recordad que las proteínas patológicas de la EA son beta-amiloide y la proteína Tau. DEMENCIA ASOCIADA A LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Se trata de una enfermedad más rara cuya prevalencia estimada es de 2-3% del global de las demencias. Esta demencia se ve en los estadios finales de la enfermedad de Parkinson, de manera que, un 20-30% de los pacientes con EP desarrollan demencia, estando muy separados los síntomas motores de los cognitivos en el tiempo. Algunos factores de riesgo para el desarrollo de demencia incluyen (NO MENCIONADO 2023): Edad avanzada. Edad de inicio de EP por encima de los 60 años. Duración de la EP. Severidad de los síntomas del parkinsonismo. Tratamiento farmacológico neurotóxico. (no aparece en la diapositiva, pero él dice que lo añadiría también como factor de riesgo) PATOBIOLOGÍA El hallazgo histológico definitorio de la ECLD es la presencia de cuerpos de Lewy (CL)en las neuronas corticales.  Estos son inclusiones citoplasmáticas eosinófilas y redondeadas, cuyo principal componente es la α-sinucleína (estas enfermedades son sinucleinopatías), además de ubiquitina y proteínas del neurofilamento.  Se distribuyen preferentemente por el sistema límbico, áreas de asociación el neocórtex, diencéfalo y tronco encefálico. No es raro encontrar abundantes placas de amiloide y escasos ovillos neurofibrilares, que son cambios histopatológicos correspondientes con el Alzheimer. Esto es relativamente frecuente en los estudios postmortem. También existen en un porcentaje de pacientes alteraciones vasculares. Por lo tanto, las formas puras de la Enfermedad de cuerpos de Lewy, hablando desde el punto de vista neuropatológico, no es demasiado frecuente (un 20% de todos los casos). Los cuerpos de Lewy clásicos son definitorios de la EP, siendo similares a los CL corticales, pero que se localizan específicamente en las neuronas monoaminérgicas de la sustancia negra y en otros núcleos del tronco cerebral y diencéfalo en su estadio inicial, ya que, después se pueden distribuir por el cerebro y producir una demencia. Se caracterizan por tener un centro denso eosinófilo, hialino, a veces laminado y un halo más claro que los anteriores. Página 2 de 18 TEMA 13: Demencias vasculares y otras demencias secundarias  NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa En el siguiente esquema podemos ver la forma de evolución de las dos entidades: En la imagen inferior vemos los cambios patobiológicos evolutivos que se producen en una EP(acabando en demencia). Al inicio de la fase presintomática, se aprecia un acúmulo de CL clásicos a nivel del diencéfalo y del tronco cerebral (fundamentalmente en la sustancia negra). A medida que vayan progresando, empezaría la afectación clínica típica de la enfermedad de Parkinson y conforme va pasando el tiempo aparecen CL en la corteza cerebral y años más tarde el paciente comienza a tener síntomas de demencia. De esta manera, después de décadas de evolución el paciente alcanza una fase final de demencia (CL a nivel cortical). En este caso, es un paciente que comienza la enfermedad antes de los 55 años, pero que se ha dado la clínica a partir de los 55 años y no es hasta 20 años después cuando se desarrolla la demencia. En la siguiente imagen vemos los cambios patobiológicos que se producen en una ECLD: Esta se caracteriza también por presentar una fase preclínica, en la que se pueden apreciar algunos CL a nivelde las neuronas corticales. En cambio, cuando estos CL se distribuyen de una forma más global, es cuando se empieza a manifestar clínicamente la enfermedad (disfunción cognitiva y parkinsonismo). La expresión de los CL afecta tanto al tronco cerebral como al neocórtex de forma más rápida, de forma que en poco tiempo el paciente sufre Parkinson seguido de demencia, incluso a veces coincide el inicio de ambos. FACTORES GENÉTICOS En la actualidad, el estudio genético no se puede recomendar como parte del estudio diagnóstico rutinario. La inmensa mayoría de los casos de ECLD son esporádicos, y solo hay unos pocos casos de familias con ECLD de herencia autosómica dominante, la cual generalmente tiene que ver con el gen de la α-sinucleína. El alelo APOE-ε4 (alelo ε4 de la apolipoproteína E), está muy difundido entre los pacientes con ECLD, como ocurre en la EA, pero mucho menos en la DemEP. Este podría ser un hecho diagnóstico diferencial entre ECLD y DemEP. Página 3 de 18 TEMA 13: Demencias vasculares y otras demencias secundarias  NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa MANIFESTACIONES CLÍNICAS Con respecto a la ECLD, ¿cuáles son los signos y síntomas que van a guiar al diagnóstico? Disfunción cognitiva y fluctuación del nivel de atención. Esta disfunción que puede imitar a la EA, pero los síntomas suelen ser más parieto-occipitales que temporales o límbicos. No obstante, hay una característica que no tienen los pacientes con Alzheimer: la fluctuación cognitiva.IMPORTANTE Incluso puede imitar al delirium, pueden tener hasta alteración del nivel de vigilancia. Estos enfermos tienen días que están perfectos, mientras que, otros tienen una depresión del nivel de conciencia importante pudiendo llegar a estar así hasta 48-72 horas. Dentro de un mismo día el paciente parece que está muy bien y a las horas está fatal. IMPORTANTE Trastorno motor parkinsoniano.  Temblor de reposo, que hace que la marcha sea más encorvada porque el centro de gravedad estará hacia delante  Rigidez en las articulaciones (generalmente en rueda dentada).  Bradicinesia (lentitud en los movimientos), etc. Alucinaciones visuales. Son alucinaciones precoces y muy vividas, es decir, son verdaderas escenas que ocurren delante del paciente, como si fuera una película. Por ejemplo, un paciente decía que veía una playa con niños, barcos, etc. Son alucinaciones muy estructuradas. Estos pacientes son conscientes de que son alucinaciones si no tienen el nivel cognitivo muy deteriorado y además son capaces de hacer críticas sobre estas alucinaciones. Trastorno de la conducta del sueño REM. Suele ser un síntoma que precede a los síntomas cognitivos y motores, pueden tenerlo incluso años antes. Hipersensibilidad a los neurolépticos. IMPORTANTE Si a un paciente con cierta disfunción cognitiva y trastornos del comportamiento, le ponemos un poco de haloperidol, le provocaríamos un parkinsonismo muy severo. Por ello, debemos tener cuidado con la medicación que se les administra Son antidopaminérgicos y el neurotransmisor que participa en el movimiento es la dopamina. Por tanto, los fármacos antidopaminérgicos van en contra del sistema motor. Estos pacientes con dosis muy pequeñas de neurolépticos se parkinsonizan enormemente. Disfunción del sistema nervioso autónomo. De estos 6 síntomas, hay dos que son principales, siendo uno de ellos la disfunción cognitiva y el otro el parkinsonismo dentro del mismo año. Generalmente, empieza primero el parkinsonismo y después la disfunción cognitiva, aunque también puede ser al revés. Además, la demencia, definida como un declive cognitivo progresivo de magnitud suficiente para interferir con las funciones sociales u ocupacionales normales, o con las actividades diarias habituales, es un requisito esencial para el diagnóstico. Página 4 de 18 TEMA 13: Demencias vasculares y otras demencias secundarias  NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa DIAGNÓSTICO Aunque sospechemos de esta enfermedad, no podemos confirmar su diagnóstico sin realizar una serie de pruebas y estudios. Estudio basal de demencia. Consiste en una exploración neurológica, analítica completa y pruebas de imagen. Es lo primero que vamos a realizar. Test neuropsicológicos apropiados: Haremos un test de cribado y luego la evaluación neuropsicológica. El mini-mental state examination (MMSE) o el Montreal cognitive assessmnet(MOCA) son útiles para caracterizar el deterioro global en la ECLD. La evaluación neuropsicológica debe incluir pruebas que cubran toda la gama de dominios cognitivos potencialmente afectados. Son típicos los déficits desproporcionados de atención, función ejecutiva y procesamiento visual. Pruebas de neuroimagen. La RM y el TC nos ayudan poco porque no suele haber pérdida del volumen cerebral y, por tanto, esas alteraciones que veíamos en la EA no se va a haber en la ECLD, no hay esa atrofia selectiva del lóbulo temporal medial. Estas pruebas se realizan con el objetivo de ver características de alguna demencia que ya conozcamos.  La primera imagen es la RMN de un paciente tipo Alzheimer, el cual tiene atrofia selectiva muy severa a nivel de ambos lóbulos temporales, sobre todo a nivel del hipocampo.  La segunda imagen es la RMN de un paciente con ECLD con RMN normal. Es decir, la RMN nos va a ayudar poco para el diagnóstico de esta enfermedad, ya que no tiene cambios estructurales tan claros.  La tercera imagen es la RMN de un paciente sano, paciente control. Como podemos ver, no hay mucha diferencia entre el control y la imagen de ECLD. Técnicas de Medicina Nuclear (Imagen funcional cerebral). Captación de transportador de la dopamina (DAT) en ganglios basales demostrada por SPECT o PET. En estos pacientes esta prueba siempre va a estar alterada. Nos va a ayudar mucho el DATA-Scan, una técnica para ver cómo está el número de receptores de dopamina a nivel de los ganglios de la base. En esta patología hay una disminución dramática de la captación de los receptores de dopamina a nivel de los ganglios basales. La utilidad de las imágenes DAT para distinguir ECLD de EA está bien establecida, con sensibilidad (78%) y especificidad (90%). En la ECLD, la captación de dopamina está extraordinariamente reducida. Cuando el parkinsonismo es la única característica clínica central de ECLD en un paciente con demencia, la reducción de la absorción de DAT garantiza un diagnóstico probable siempre que puedan excluirse otros trastornos asociados con deterioro cognitivo y captación reducida de DAT, por ejemplo, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, degeneración corticobasal o demencia frontotemporal. Página 5 de 18 TEMA 13: Demencias vasculares y otras demencias secundarias  NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa Tanto en un paciente con Parkinson o con ECLD, se observará ausencia de captación en las áreas afectadas. La primera imagen es de un paciente con alzheimer, la segunda es de un paciente con ECLD (es asimilable a lo que ocurre en EP, aunque esta suele ser asimétrica al principio) y la tercera es de un paciente control. El PET nos puede ayudar en el sentido de descartar enfermedad de Alzheimer o demencia frontotemporal. En la enfermedad de alzheimer (imagen izquierda) vemos una clara afectación temporoparietal y frontal y hay una preservación hasta estadios finales de los lóbulos occipitales. Sin embargo, en la ECLD lo más característico es que haya una afectación precoz de esas zonas parieto-occipitales. Estudios del sueño. Se realiza cuando sospechamos de ECLD. Si el estudio polisomnográfico (PSG) muestra sueño REM sin atonía en una persona con demencia y un historial de trastorno del sueño REM (TSR), hay una posibilidad ≥ 90% de que se trate de una sinucleinopatía, por lo que es una prueba más que suficiente para justificar un probable diagnóstico de ECLD. En este tipo de estudio, el sueño REM se identifica porque en el electroóculograma aparecen cada 30 segundos unas ondas de amplitud. Se ponen electrodos en el deltoides, tibial anterior y en el mentón. La parte superior corresponde a un paciente sano, que no expresa trastornos del ritmo del sueño. Donde están las flechas verdes se ve que el paciente presenta la atonía típica del sueño REM. La parte inferior corresponde a un paciente con ECLD, donde hay una marcada pérdida de atonía de los músculos flechas rojas (más manifiesta a nivel de las extremidades). Suelen tener asociado tb trastornos del sueño como pesadillas años antes. Sistema nervioso autónomo. Mediante una gammagrafía miocárdica de yodo-MIBG podemos cuantificar la inervación cardíaca simpática postganglionar, la cual se reduce en la enfermedad de CL. *En un sujeto sano (NC) y en la enfermedad de Alzheimer (AD) se ve una captación normal, la cual se pierde en la ECLD (DLB). Página 6 de 18 TEMA 13: Demencias vasculares y otras demencias secundarias  NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa TRATAMIENTO SÍNTOMAS COGNITIVOS – SÍNTOMAS MOTORES – ALUCINACIONES – TRASTORNOS DEL SUEÑO El tratamiento es extraordinariamente complejo, ya que hay disfunción colinérgica y dopaminérgica. Hay que intentar mejorar tanto los síntomas cognitivos como los motores, y en muchos casos el tratamiento de los diferentes síntomas puede ser contradictorio entre sí. Vamos a necesitar fármacos que intenten mejorar la función cognitiva y fármacos que mejoren la función motora, pero el problema es que son dopaminérgicos y empeoran la función cognitiva. Es decir, que al tratar los síntomas motores puede empeorar la función cognitiva; al tratar las alucinaciones pueden empeorar los síntomas motores y al tratar los trastornos del sueño pueden empeorar los síntomas cognitivos. El tratamiento farmacológico de la ECLD requiere un cuidadoso equilibrio entre los beneficios y los riesgos potenciales. o Los beneficios potenciales incluyen mejor funcionalismo, mejor cognición y menos síntomas neuropsiquiátricos. o Los riesgos incluyen efectos colaterales, interacciones y complicaciones secundarias, como las caídas. Deben evitarse todos los medicamentos antidepresivos con efectos anticolinérgicos, ya que, empeoran el estado cognitivo, pueden exacerbar los síntomas psicóticos, o pueden asociar hipotensión ortostática. Los fármacos dopaminérgicos suelen producir alucinaciones y parte de la sintomatología clínica de estos pacientes son las alucinaciones, que si son muy vividas hay que tratarlas con neurolépticos, a los que estos pacientes tienen una especial sensibilidad. Los síntomas motores los tratamos con agonistas dopaminérgicos o con L-DOPA. Esta medicación antiparkinsoniana pueden contribuir a la confusión y a las alucinaciones, y deberían reducirse a la dosis más baja de monoterapia con levodopa (tóxica para la función cognitiva) o agonista dopaminérgico que sea efectiva. Por regla general, para los síntomas cognitivos utilizamos inhibidores de la colinesterasa, siendo el único aprobado la Rivastigmina, que puede mejorar la apatía, la ansiedad, los trastornos del sueño e incluso las alucinaciones. Deberían evitarse los neurolépticos y los antipsicóticos atípicos, ya que pueden inducir graves reacciones de sensibilidad con empeoramiento de la función cognitiva y motora. Estas reacciones se han asociado a un incremento de la mortalidad de 2-3 veces. Por eso si hay que tratar las alucinaciones, utilizamos los atípicos y a unas dosis muy bajas. Los AD tricíclicos (como la amitriptilina o la nortriptilina) deberían ser evitados, por su efecto anticolinérgico. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS, como citalopram y sertralina) o los antidepresivos multirreceptor (como venlafaxina o mirtazapina) pueden constituir unamejor elección en paciente deprimidos Los sedantes (benzodiacepinas a dosis muy pequeñas) aumentan el riesgo de confusión y de caídas, por ello hay que evitarlas. Si fueran necesario para tratar los trastornos del sueño se valorará clonazepam o melatonina antes de dormir a dosis muy pequeñas. Página 7 de 18 TEMA 13: Demencias vasculares y otras demencias secundarias  NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa DIFERENCIAS ENTRE ECLD Y ALZHEIMER (RESUMEN) INTRODUCCIÓN Con el término Demencia Frontotemporal (DFT), se hace referencia a un síndrome complejo, es decir, a un grupo de enfermedades neurodegenerativas muy heterogéneo tanto por su presentación clínica, por su componente genético y sus características histopatológicas. Tres son los rasgos clínicos que la caracterizan: 1. Alteración del comportamiento y cambio en la personalidad. 2. Alteración de la conducta social. 3. Afectación del lenguaje. Si se altera más el lóbulo frontal tendrá más alteraciones conductuales. Si empieza por el lóbulo temporal del hemisferio dominante tendrá más alteraciones del lenguaje. En ocasiones algunos pacientes pueden presentar un cuadro de parkinsonismo o de enfermedad de motoneurona asociados. PERSPECTIVA HISTÓRICA De esto no ha dicho nada, pero aconseja que nos lo leamos mejor en casa. No lo voy a poner, si alguien quiere que se mire la diapositiva 15. EPIDEMIOLOGÍA La demencia frontotemporal constituye la tercera causa de demencia degenerativa, después de la EA y la ECLD. Sin embargo, cabe destacar que es la más frecuente en sujetos menores de 60 años (ésta es una clara diferencia con las demencias anteriores), siendo en el 60% de los casos el debut entre los 45 y los 64 años (edad temprana). Tiene lugar en el 1-16% de los pacientes con demencia y la incidencia es de 15-22 casos/100000 habitantes/año. La distribución es similar entre ambos sexos. También es importante recalcar que entre un 30-45% de los casos, hay una historia familiar positiva. Que haya historia familiar positiva no implica que todos tengan que debutar con el mismo fenotipo clínico, es decir, que la madre, por ejemplo, puede que tuviera un parkinsonismo con cierto deterioro cognitivo de tipo frontal y el hijo exprese una DFT principalmente con rasgos de afectación del lenguaje. Página 8 de 18 TEMA 13: Demencias vasculares y otras demencias secundarias  NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa FISIOPATOLOGÍA Conjunto de procesos neuropatológicos con degeneración predominante de los lóbulos frontales y temporales compartiendo un fenotipo clínico similar con algunas diferencias en función de la distribución topográfica del trastorno patológico subyacente. A nivel histopatológico se ha podido constatar la presencia de agregados o acúmulos de proteínas anómalas a nivel de las neuronas o la glía, facilitando la clasificación de este tipo de demencias. Podemos encontrar: Acumulación de proteína TAU hiperfosforilada e insoluble. - Se agrega de forma clásica formando los cuerpos de Pick, que son depósitos difusos que se acumulan a nivel de neuronas y de glía. - Esta forma se asocia a la mutación del gen MAPT (microtubule associated proteína tau). - Se presenta casi en el 40% de los casos. Depósito de ubiquitinas (DFT-U), siendo el principal subtipo la TDP-43 (Transactive response binding DNA protein, 43 kDa). - Suele ser una proteína nuclear, neuronal y glial, pero en su estado patológico disminuye su concentración normal en el núcleo, para conformar depósitos intranucleares o citoplasmáticos. - Supone un 50% de los casos. Depósito de ubiquitinas, tipo FUS/TLS (fused in sarcoma/translated into liposarcoma, de 526 aminoácidos), asociada a mutación del gen FUS. Proteína ligadora de ADN y ARN, pero es menos frecuente. Se presenta en un 5% de los casos. Demencia sin cambios histológicos específicos (DLDH). Carencia de un fenotipo histológico distintivo, no hay una proteína que se acumule de forma característica. Se presenta en un porcentaje muy pequeño de casos. Un mismo fenotipo clínico puede ser debido a un acúmulo de proteína diferente o a una mutación genética diferente. PATOBIOLOGÍA La clasificación histopatológica de las DFT es (en las diapositivas viene un cuadro muy grande ( diapositiva 13, leedlo si queréis,pero dijo que no había que sabérsela 2023 ) : 2024 lo mismo aunque no ha dicho con palabras claras que no haya que sabérselo, aunque no creo, igualmente las enfermedades que vienen la iremos dando durante la asignatura.  Taupatías. En estas predomina la demencia con parkinsonismo. Ejemplo : Enfermedad de Pick/ Demencia con cuerpos de Pick  Ubiquitinopatías. Se asocian las DFT con enfermedad de la motoneurona (ELA, por ejemplo).  Enfermedad por inclusión neuronal de filamentos intermedios.  Demencia FT sin cambios histopatológicos específicos. GENÉTICA Las alteraciones genéticas son múltiples, de tal manera que un 40% va a tener una historia familiar positiva, aunque no bien definida, y un 10-15% de los casos van a estar asociados a una mutación genética autosómica dominante. Página 9 de 18 TEMA 13: Demencias vasculares y otras demencias secundarias  NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa Las variaciones genéticas más frecuentes que nos vamos a encontrar son:  Mutaciones del gen MAPT (microtubule associated protein tau, cromosoma 17). Estas mutaciones van aproducir taupatías por acumulación de proteína TAU hiperfosforilada)  Mutaciones en el gen PGRN (progranulin, cromosoma 17). Estas van a producir ubiquitinopatías.  Expansión del hexanucleótido GGGCCC del gen c9orf72 (cromosoma 9). Estas van a producir también ubiquitinopatías. La mayoría de DFT se deben a una alteración de uno de estos tres genes. Hay otras mutaciones genéticas pero son mucho menos frecuentes. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Existen dos fenotipos clínicos: la variante conductual y la variante afásica. VARIANTE CONDUCTUAL Los pacientes presentan un cambio evidente en la personalidad y en la conducta. Frecuentemente, presentan apatía, menor interés en sus asuntos laborales, sociales, recreacionales y familiares como la muerte de un familiar o un ser querido. Falta de iniciativa para tomar decisiones o realizar acciones y aplanamiento emocional frente a situaciones personales o familiares estresantes. Otro síntoma predominante es la desinhibición, la impulsividad, que puede derivar en discusiones con familiares o colegas, accidentes de tráfico, gastos excesivos y no justificados de dinero e incluso abuso de alcohol o drogas. Pérdida de empatía asociada a falta de conciencia de enfermedad, lo que lleva a disturbios en el entorno familiar y social. Son pacientes que difícilmente van a pedir ayuda médica, sino que lo va a tener que traer la familia. Van a desconfiar de lo que se le diga en la consulta. Si a estos pacientes les hiciéramos un estudio neuropsicológico, veríamos que tienen un déficit muy frontal. Tienen afectado principalmente son los dominios ejecutivos (atención, memoria de trabajo, fluencia léxica y resolución de problemas). También presentan déficits en la cognición social. Sobre todo, hay afectación de lóbulo frontal. Conductas estereotipadas simples o ritualistas y estereotipias verbales. Cambios en hábitos alimentarios con hiperfagia y preferencia por alimentos dulces o por un tipo fijode alimento. Hay un vídeo en el campus de una película que puede asemejarse a esta variante Los pacientes suelen ser anosognósico de lo que les está sucediendo (no se dan cuenta) por lo tanto convencerlos de llevarlos al médico es complicado porque ellos no se notan nada. PERFIL NEUROPSICOLÓGICO:  Deficit en funciones ejecutivas, principalmente en atención, memoria de trabajo, fluencia léxica y resolución de problemas.  Deficits en cognición social Página 10 de 18 TEMA 13: Demencias vasculares y otras demencias secundarias  NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa VARIANTE AFÁSICA Estos pacientes tienen una mayor degeneración de los lóbulos temporales frente a los frontales, teniendo más alteraciones en el área del lenguaje sin afectación de otros dominios cognitivos. Vamos a diferenciar tres subtipos,:  Semántica : Equivalente a una afasia sensitiva  No fluente- agramática : Equivalente a una afasia motora  Logopénica: Equivalente a una afasia nominativo. En algunos casos (sobre todo en las formas familiares), tanto la variante conductual como la variante afásica pueden ir asociadas tanto a parkinsonismo como a enfermedad de la neurona motora, de manera que el espectro y fenotipo clínico de la enfermedad se puede complicar bastante. Cada uno de estos fenotipos clínicos no define una entidad completa, es decir, que puede estar unido a un tipo anatomopatológico diferente con un acúmulo de proteínas diferentes (véase en las flechas de la imagen) y con una alteración genética diferente. En resumen, EL FENOTIPO CLÍNICO NO MARCA LA ENFERMEDAD. LA GENÉTICA ES LA QUE MARCA EL FENOTIPO CLÍNICO. Página 11 de 18 TEMA 13: Demencias vasculares y otras demencias secundarias  NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa DIAGNÓSTICO A la hora de hacer el diagnóstico nos vamos a basar en pruebas de neuroimagen. A diferencia de la ECLD y dela EA, aquí sí vamos a ver unos cambios estructurales muy claros. RM cerebral estructural. Podemos apreciar una atrofia selectiva de los lóbulos frontotemporales (que se define muy bien con esta prueba), que es un cambio estructural típico de la DFT. Más específicamente, hay atrofia frontal mesial, orbitofrontal y de corteza insular anterior, que pueden ser más evidentes en cortes coronales. En algunos casos es posible encontrar una combinación de atrofia frontal y temporal anterior bilateral asociado a atrofia de núcleos basales. A diferencia de la ECLD y EA, sí vamos a ver unos cambios estructurales muy claros. SPECT o FDG-PET (18F-fluordeoxyglucose). En este caso vamos a apreciar una hipoperfusión frontal o un hipometabolismo en las regiones frontales, respectivamente. DTI (Difussion tensor imaging). Reducción selectiva de algunos tractos, como el fascículo longitudinal superior, fascículo uncinado, cíngulo, calloso, fibras parieto-frontales Biomarcadores en plasma y LCR. Nos podemos ayudar de ellos, pero en la práctica clínica no se suelen utilizar demasiado porque no nos ayudan tanto como en la EA. Podemos encontrar:  Ratio tau / A β42 (proteína beta amiloide) es un parámetro muy útil para discriminar entre DFT y EA, siendo esta ratio menor en la DFT.  Pacientes con DFT con afectación de la neurona motora, sin confirmación histopatológica, se han descrito niveles elevados de TDP-43 en el LCR.  Pacientes con mutaciones en el gen PGRN presentan concentraciones plasmáticas de PRGN muy bajas. Se ha propuesto como método de cribado sensible y específico en estos pacientes.  Niveles plasmáticos de TDP-43 podrían estar relacionados con afectación cerebral en pacientes con DFT. Estudios genéticos en el caso de que haya familiares de primer grado afectos de patología frontotemporal porque en la herencia no tienen por qué tener el mismo fenotipo clínico que sus familiares. Página 12 de 18 TEMA 13: Demencias vasculares y otras demencias secundarias  NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa PATRONES RADIÓLOGOS La correlación clínico-radiológica puede ayudar mucho en este tipo de imagen. Vamos a ver cuáles son en cada uno de los tipos de DFT (las imágenes están en orden): DFT variante conductual (DFTvc). Vemos una atrofia selectiva en la región del lóbulo frontal, la ínsula, el cíngulo anterior y lóbulo temporal anterior, de forma asimétrica (generalmente predominio en el hemisferio no dominante). Afasia progresiva primaria no fluente (APPNF) Equiparable a la afasia motora. Vemos una atrofia asimétrica, es decir, mucho más marcada en el hemisferio dominante, del córtex perisilviano anterior. Demencia semántica (DS). Vemos una atrofia asimétrica, siendo más frecuente en el hemisferio dominante, que afecta a la región antero-inferior de los lóbulos temporales, sobre todo en el lóbulo temporal izquierdo. TRATAMIENTO No existe ningún tratamiento específico para la enfermedad, solo sintomático. A pesar de eso, solemos utilizar los siguientes fármacos, dependiendo de la clínica que predomine: ANTICOLINESTERÁSICOS: Existen resultados muy controvertidos. El donepecilo incluso parece que empeora lossíntomas. En la enfermedad de Alzheimer sí que se emplean. ANTIDEPRESIVOS: o Fármacos serotoninérgicos ISRS, como sertralina, paroxetina y fluvoxamina. Estos fármacoshan demostrado que disminuirían la desinhibición, ansiedad, impulsividad, trastorno alimentario y las conductas repetitivas (resultados basados en estudios observacionales pequeños y estudios randomizados con resultados controvertidos). o En pocos casos se utiliza la trazodona en dosis bajas, que reduciría la agitación y la agresión. ANTIPSICÓTICOS: Idealmente comenzamos con los atípicos a bajas dosis, como la olanzapina y quetiapina, para manejar la agitación, delirio o reducción del stress del cuidador. MEMANTINA: Existen estudios randomizados que no lograron demostrar eficacia. OTROS: Valproato, lamotrigina y carbamazepina, los cuales son estabilizadores del ánimo queutilizamos para controlar los impulsos. Página 13 de 18 TEMA 13: Demencias vasculares y otras demencias secundarias  NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa ESQUEMAS RESUMEN (DIAPOSITIVA 29) Los dos esquemas de la página anterior resumen el espectro clínico de las enfermedades vistas anteriormente con su potencial alteración de la proteína. El fenotipo clínico empieza con una forma de esclerosis lateral amiotrófica, que es una enfermedad de neurona motora, y va pasando por todas las entidades clínicas que hemos ido viendo y termina en formas de parkinsonismos plus (degeneración corticobasal gangliónica y la parálisis supranuclear progresiva). Todas se encuentran dentro del espectro de demencias frontotemporales. De la misma manera, podemos ver las mutaciones genéticas que se asocian con cada uno de los fenotipos clínicos. Debemos quedarnos con la idea de que un fenotipo clínico define muchas alteraciones desde el punto de vista genético o de alteraciones en las proteínas. (IMPORTANTE) 3. DEMENCIA VASCULAR (DV) ( ha dicho que nos lo estudiemos en casa ) INTRODUCCIÓN La expresión de demencia vascular (DV) hace referencia al deterioro cognitivo global que se produce a través de la existencia de una enfermedad vascular cerebral de tipo isquémico o hemorrágico, siendo necesario un nexo temporal entre el inicio de la enfermedad vascular y el desarrollo de la demencia. Es un síndrome de etiopatogenia multifactorial, reflejo de la gran heterogeneidad de la patología vascular cerebral. Los principales factores de riesgo para el desarrollo de una patología cerebral son bien conocidos, son los mismos de la enfermedad cerebrovascular:  Edad avanzada.  Tabaquismo.  HTA.  Alcohol.  Diabetes Mellitus.  Fibrilación auricular.  Dislipemia. Página 14 de 18 TEMA 13: Demencias vasculares y otras demencias secundarias  NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa EPIDEMIOLGÍA Aproximadamente el 20% de las personas con demencia tienen alguna forma de demencia vascular, la cual constituye la 4ª causa de demencia degenerativa. Se estima que un 1.5% de la población en países occidentales,como E.E.U.U., tienen DV. Es más común en personas de 60 años o más, por lo que podemos decir que el riesgo de desarrollarla aumenta con la edad. Además, es más probable desarrollar la DV después de sufrir un ICTUS. Existe cierto solapamiento entre otras enfermedades neurodegenerativas y la DV, de manera que demencia vascular pura solo la vamos a encontrar en un 10% de los casos. Muchos sujetos tienen una combinación de DV y EA, que conocemos como demencia mixta, por lo que es difícil hacer una clasificación. De hecho, es más común tener una demencia mixta (70% de los casos) que tener solamente Alzheimer (30%) o DV (2-10%). SUBTIPOS BASADOS EN LA LOCALIZACIÓN Y MECANISMO FISIOPATOLÓGICO La DV es tremendamente heterogénea, por lo que en función de la localización y del mecanismo fisiopatológico podemos diferenciar distintos subtipos: Infartos pequeños de localización estratégica. Suelen ser lo más frecuente. Son infartos que no son muy voluminosos pero que están localizados en estructuras cerebrales que participan de una forma muy importante en la cognición. Con poco volumen de lesión pueden provocar gran deterioro cognitivo. Por ejemplo, infartos frontales bilaterales o infartos talámicos bilaterales. Infartos territoriales extensos con gran pérdida de volumen cerebral. Múltiples infartos de localizaciones diferentes. Provoca una pérdida del parénquima cerebral funcionante. Presencia de enfermedad vascular de vaso pequeño muy extendida. Serían los infartos lacunares. Infartos hemorrágicos o hemorragias cerebrales. Son hemorragias intraparenquimatosas que producen un daño crónico bien por hipertensión o por angiopatía amiloide. Hipoperfusión. Como ocurre en la parada cardíaca, en la insuficiencia cardíaca con bajo gasto mantenido, en una encefalopatía anóxica cerebral, etc. Otros mecanismos. Cuando hay una combinación de varios de los anteriores, en el CADASIL, (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) donde vemos infartos subcorticales de repetición, MELAS, etc. Son leucoencefalopatias difusas que se acompañan de episodios stroke-like y demencia. Página 15 de 18 TEMA 13: Demencias vasculares y otras demencias secundarias  NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa *Todas estas imágenes son diferentes expresiones de la demencia vascular A. Enfermedad vascular. B. Infarto de la ACP izquierda con hemorragia. C. Infarto talámico bilateral, C.1: infarto en zona del hipocampo (provocan profundas alteraciones de la memoria). D. Sangrados cerebrales múltiples. E. Ceguera cortical de deterioro cognitivo. F. Neurosífilis. PATRONES TEMPORALES ENTRE LA ECV Y EL INICIO DE LA DEMENCIA  A veces, para llegar a la demencia vascular es necesario un ictus único en una zona concreta estratégica (A), o bien se desarrolla la demencia de forma progresiva (B).  Pueden producirse ictus de repetición y entre ellos va claudicando la función cognitiva, de manera que a partir de un punto tendrá una demencia clara. (C)  Que el paciente haya iniciado ya, porque tenga una carga vascular previa, un deterioro cognitivo asimilable al vascular, tenga un ictus clínico declarado y posteriormente haga una demencia. (D)  O bien un paciente con un ictus, que mejora pero que tiempo después comienza con la demencia (E). Esto es lo más frecuente en la práctica clínica.  Otras veces existen pacientes que no han tenido ningún ictus, pero que tienen una enfermedad cerebrovascular subclínica (se ven los cambios en RNM), pero que acaban desarrollando demencia. En definitiva, existen diferentes formas de evolución. Página 16 de 18 TEMA 13: Demencias vasculares y otras demencias secundarias  NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa DIAGNÓSTICO Los criterios para diagnosticar una demencia vascular son: Que tenga criterios mayores o menos de un desorden neurocognitivo. Que tenga un trastorno neurocognitivo leve o mayor según el DSM-5. Que haya hallazgos clínicos compatibles con una etiología de causa vascular: o Que el comienzo del déficit cognitivo tenga relación temporal con uno o más eventos cerebrovasculares previos. o Que haya evidencias de que ese evento cerebrovascular afecta fundamentalmente a procesosde adhesión, sobre todo, a la velocidad de procesamiento cerebral y a las funciones frontales ejecutivas. o Que el patrón neuropsicológico, fundamentalmente, fuera de tipo atencional y disejecutivo. Que haya evidencias de enfermedad cerebrovascular, ya sea por la historia clínica, por el examen físico o por pruebas de imágenes que sean coherentes con el deterioro cognitivo que expresa el paciente (vemos patología y volumen de lesión suficiente para considerar que los déficit cognitivos que manifiesta el sujeto son debidos a esa enfermedad cerebrovascular). Si esos criterios no se cumplen, podemos hacer un diagnóstico de probabilidad cuando el paciente cumpla unos criterios. No los ha nombrado, están en la diapositiva. TRATAMIENTO No hay tratamiento específico y el tto es el de la enfermedad cerebrovascular. Los objetivos del tratamiento son:  Controlar los FRCV y utilizar estrategias de prevención secundaria cerebrovascular.  Controlar los síntomas.  Enlentecer la progresión del cuadro. El tratamiento de los síntomas cognitivos se centra en el uso de agentes farmacológicos que potencien la transmisión colinérgica en las áreas en donde ésta resulta deficitaria. Los inhibidores de la colinesterasa, que han demostrado su eficacia en la enfermedad de Alzheimer, parecen también refrendar su uso en la demencia vascular, principalmente la galantamina. ÚNICO ANTICOLENESTERÁSICO APROBADO PARA SU USO EN LA DV. La mejoría encontrada con estos agentes puede ser debida a la potenciación de los circuitos colinérgicos alterados por las lesiones vasculares o a la potenciación colinérgica de un Alzheimer concurrente (demencia mixta). El tratamiento de los síntomas psiquiátricos asociados (depresión, alteraciones del sueño, ansiedad, trastornos conductuales) debe realizarse con fármacos antidepresivos (evitando los que posean más efecto anticolinérgico), neurolépticos, hipnóticos, etc. Página 17 de 18 TEMA 13: Demencias vasculares y otras demencias secundarias  NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa 4. HIDROCEFALIA A PRESIÓN NORMAL INTRODUCCIÓN La hidrocefalia de presión normal (HPN) es un complejo de síntomas clínicos causado por la acumulación de líquido cefalorraquídeo a nivel de los ventrículos laterales del cerebro. E Cursa con la TRIADA DE HAKIM: ( muy típica aunque no tienen que expresar las 3 todos los pacientes pero que en caso de presentarlas nos obliga a sospechar rápidamente) Marcha anormal (síntoma más frecuente de inicio). Como si se le olvidara caminar. Característica más temprana y considerada la más receptiva al tratamiento. Tipo apraxia de la marcha, bradicinética, amplia base, magnética y aleatoria. El paciente se queda como pegado al suelo y no es capaz de dar pasos, es como si se les olvidara cómo caminar. NO CONFUNDIR CON LA MARCHA DE UN ENFERMO DE PARKINSON. Incontinencia urinaria. Frecuencia urinaria, urgencia o incontinencia franca.  Demencia potencialmente reversible de tipo subcortical. Pérdida de memoria prominente y bradipsiquia. Déficits frontales y subcorticales. Dichos déficits incluyen olvido, disminución de la atención. No hay presencia de signos corticales como afasia o agnosia. La incidencia y prevalencia aumenta con la edad. Es típica de los ancianos. Teniendo un curso progresivo e insidioso. DIAGNÓSTICO  No hay pruebas de laboratorio que ayuden al diagnóstico.  Debe realizarse un TAC o RM cerebral que mostrar una dilatación anormalmente elevada de los espacios ventriculares (Ventriculomegalia). Índice de Evans = máxima distancia entre astas frontales, ambos lóbulos caudados (A) / máxima distancia entre tablas internas (B). Si el índice de Evans >0,30 es sugestivo de hidrocefalia.  Con la sospecha de HPN debe hacerse extracción de LCR de diagnóstico (ya sea punción lumbar de gran volumen y / o drenaje lumbar externo), que tiene valor diagnóstico y pronóstico. La mejoría en los síntomas con un drenaje de gran volumen respalda el diagnóstico. TRATAMIENTO La derivación quirúrgica del LCR sigue siendo la principal modalidad de tratamiento (válvula de derivación ventriculoperitoneal o LP). Con esto, el problema quedaría solventado y habría una regresión parcial o completa de la sintomatología que presenta el paciente. No existe evidencia definitiva de que los medicamentos puedan tratarla con éxito. Página 18 de 18 TEMA 13: Demencias vasculares y otras demencias secundarias  NEUROLOGÍA Alfonso Cendrero, Diego Crespo, Daniel Sánchez, Emma Torregrosa 5. CASOS CLÍNICOS Página 19 de 18 TEMA 13: Demencias vasculares y otras demencias secundarias