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HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY TEMA 12. HEMOGLOBINOPATÍAS Y ENZIMOPATÍAS. Prof: GROISS El cambio de un simple aminoácido (es decir, una mutación en el DNA) por otro e...

HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY TEMA 12. HEMOGLOBINOPATÍAS Y ENZIMOPATÍAS. Prof: GROISS El cambio de un simple aminoácido (es decir, una mutación en el DNA) por otro en alguna de las cadenas de globina condiciona la función y/o la estabilidad de la molécula de hemoglobina. Es un trastorno congénito cualitativo, en este caso la cantidad producida es completamente normal. En el cromosoma 16 tenemos 4 genes que codifican las cadenas alfa, de nuestra madre tenemos 2 cadenas alfa y de nuestro padre las otras dos. En el cromosoma 11 tenemos 8 genes que codifican las cadenas no alfa (4 gammas, 2 delta y 2 beta). Puede que uno de esos genes tenga unas bases púricas o pirimidínicas cambiadas por otras y por lo tanto vaya a dar lugar a unas proteínas ligeramente distintas, a unas cadenas de globina ligeramente distintas. Los cromosomas 16 y 11 en este caso no carecen del gen que sintetiza ninguna cadena, sino que presentan una mutación (en este caso en los genes alfa y beta del padre de los cromosomas 16 y 11) que altera la estructura de las hemoglobinas formadas a partir de ellos. Las globinas en rojo son betas variantes resultantes de la sustitución de determinados aa dando lugar a una Hb nueva que es la Hb S, esta última es la que da lugar a la drepanocitosis. Frecuenta las mismas zonas de calor y humedad que las talasemias y el paludismo, ya que son áreas donde estas anomalías sanguíneas les proporcionan cierta ventaja evolutiva. En EEUU, por ejemplo, donde no hay paludismo, la drepanocitosis no supone ninguna ventaja. Sin embargo, la supervivencia es muy buena porque los tratamientos son muy eficaces. En el centro de África, zonas del Mar Mediterráneo, del Océano Índico… 1 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY Mediante letras mayúsculas: S, C, O, D, E… Según el lugar de descubrimiento (porque no hay suficientes letras en el abecedario así que comienzan a nombrarlas según el lugar de descubrimiento): Portland, Köln, Extremadura (valle del Jerte, en el río Lobo), Punjab, etc. Hay unas 1000 variantes actualmente. Max Perutz (1914-2002) fue quien descubrió y secuenció por primera vez la hemoglobina, ganando por ello el premio Nobel en 1962. La molécula de globina consiste en una secuencia de aminoácidos, unidos entre sí mediante puentes SH de enlaces covalentes dando una estructura tridimensional plegada en el espacio, que consigue que aminoácidos que están muy lejos en la secuencia queden pegados. Si estos puentes se pierden la molécula se despliega, pasa de tridimensional a plana y precipita bajo la membrana del hematíe. Es una molécula compleja unida por grupos covalentes o grupos disulfuro. Al cambiar un solo aminoácido la molécula cambiará, precipitará y tendremos una mutación. Dentro se encuentra el grupo HEM protegido por dos histidinas en una especie de cueva o bolsillo, para evitar la oxidación: Histidinas (guardián). Tienen radicales sulfhidrilo que repelen las moléculas de oxígeno y de agua e impiden que esta entre, se oxide el hierro y deje de funcionar. Si las histidinas desaparecen por mutación o son cambiadas por otro tipo de aminoácido, el hierro no trabajará bien porque estará oxidadoy no captará bien el oxígeno, por lo que no habrá estructura tridimensional y la molécula no podrá cumplir sus funciones. 4.1. CLASIFICACIÓN SEGÚN LA FISIOPATOLOGÍA. Cianosantes: porque ponen de color azul-morado al que la padece. Metahemoglobinemias: se transforman en meta-Hb con cualquier sustancia oxidante, color azulado. Hemólisis crónicas. Termolábiles: que con la temperatura precipitan. Inestables: precipitando con múltiples estímulos. 2 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY Hay una gran variedad, pero de todas ellas la más frecuente es la Hb S, que provoca vasooclusión y es la causante de la drepanocitosis (hematíes con forma de hoz que por su forma se “apelotonan” y ocluyen el vaso). Esto es porque la Hb S no es soluble y precipita en el hematíe, dándole esa rigidez característica que le impide deformarse. La Hb Extremadura y Hb Philadelphia son silentes, en estos casos la estructura de la hemoglobina es anormal pero no produce sintomatología en absoluto, sólo se ve cuando se hace plasmaféresis a recién nacidos. La Hb Cheesapeake tiene alta afinidad por el oxígeno y produce poliglobulia. La Hb Kansas funciona al contrario porque tiene baja afinidad por el oxígeno y produce cianosis La más común que cause anemia hemolítica es la Hb Koln. La Hb M da coloración azul de la piel. Algunas jamás dan clínica como la Hb Extremadura, que se descubrió haciendo estudios de screening en el Valle del Jerte en recién nacidos. ENFERMEDAD MÁS IMPORTANTE DENTRO DE LAS HEMOGLOBINOPATÍAS. Fue descrita en 1910 por James Henrick en la isla de Grenada en el Caribe, con el caso del paciente Gualterio Noel Clemente. Esta enfermedad es mucho más común en población de raza negra. Cuando se han producido olas migratorias desde África se pensaba que se iban a dar muchos casos de drepanocitosis, pero esto no fue así, probablemente porque una persona con este tipo de anemia no habrá podido resistir ese camino debido a la enfermedad. Zonas de malaria endémica. África tropical: 40% de portadores (Hb S/A). Afroamericanos: 8% de portadores (Hb S/A): son la misma población pero ya no tienen la presión selectiva del paludismo, así que ser enfermo ya no supone una ventaja. Clínica SOLO en los homocigóticos y NO en los portadores. 1. Sustitución en ß6 (Glutámico por Valina) dando lugar a Hemoglobina S. 2. En ausencia de O2 se forman polímeros de las cadenas ß de globina patológica - Los polímeros precipitan en la membrana 3. El hematíe no se rompe, sino que cambia de forma y ‘sickla’ (significa que adquiere forma de hoz). 4. Entonces, el hematíe se fragmenta: Hemólisis. 5. Estos hematíes se aglomeran porque han sicklado y esto produce la obstrucción de los vasos 3 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY La cuestión es: ¿ Y en qué casos se produce la falta de O2? Ha dicho que puede preguntarlo en el examen, vosotros sabréis La ausencia de O2 se da con el ejercicio, la deshidratación, las infecciones, el calor y el frío. (no pueden correr una maratón en el desierto sin agua). Todos estos son desencadenantes de hipoxia tisular y por tanto de crisis de falciformación (forma de balón de rugby. En la drepanocitosis las cadenas de Hb S se enganchan y precipitan, no son cuerpos de Heinz redondos sino fibras largas compuestas de bolitas de Hb S. Estas cadenas se van acumulando y como son alargadas, el hematíe adquiere forma de hoz. Lo llaman “LOG JAM”: loncha de jamón (esta gente no ha visto una loncha de jamón en su vida). Y queda atascado dando obstrucción. Si hay hipoxia tisular, el drepanocito no pasa correctamente por los capilares y produce un fenómeno trombótico de la microcirculación. Por lo tanto, una persona con drepanocitosis debe tener mucho cuidado con situaciones en las que el oxígeno se vea comprometido. DREPANOCITOSIS. Cerebro: déficits neurológicos, convulsiones... Huesos: infartos óseos, necrosis de cabeza de fémur (esto duele una barbaridad y los pacientes se hacen dependientes de morfina) Coronaria: cardiopatía isquémica. Pulmón: infartos pulmonares (no embolias, sino infarto, siendo una obstrucción arterial, no venosa): ○ Síndrome torácico agudo. Tanto una neumonía como un infarto pulmonar. Bazo: múltiples infartos. ○ Sufren autoesplenectomía: el bazo se infarta en los primeros años de vida y se queda afuncional. Predisposición a las neumonías: por los infartos pulmonares y por la autoesplenectomía. No tienen bazo que les proteja de los gérmenes encapsulados, le podemos dar penicilina profiláctica. Ojo: retinopatía. Genitales: se puede afectar el pene y se produce el priapismo: ○ Erección que no cesa debido a que se obstruyen los cuerpos cavernosos (la sangre entra pero no sale). (el Dr. Groiss se mareó viendo esto) Piel: úlceras crónicas (pretibiales). Riñón: infartos medulares (se afectan los túbulos principalmente, no los glomérulos). 4 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY DERIVADA DE LA DESTRUCCIÓN DE HEMATÍES Anemia hemolítica crónica: suele ser leve. No les condiciona la vida porque suelen tener Hb de 9-11, sin llegar a niveles más bajos. Nos interesa que estas personas estén algo anémicas, porque cuantos menos hematíes tenga, menos probable será que enganchen unos con otros Anemia hemolítica aguda: hacen crisis de hemólisis en las situaciones de ausencia de oxígeno. ¡Ha dicho que lo IMPORTANTE de la drepanocitosis son los fenómenos oclusivos! Anemia entre 8-11 gr Hb. Reticulocitosis (recordad que es una anemia hemolítica). Aumento de Bilirrubina y LDH: signos de hemólisis (por la autoesplenectomía). Leucocitosis y trombocitosis reactiva por la situación de estrés. Frotis con drepanocitos: Si vemos que hay pocos drepanocitos pero estamos seguros de que tiene drepanocitosis, haremos el Test de falciformación (prueba en vivo). - Solo es necesario obtener una gota de sangre, ponerla en un porta, extenderla con el cubreporta y los bordes del cubre se sellarán con laca de uñas para que no llegue oxígeno (compraban la laca en Simago). Tras 5 minutos sellado, no habrá oxígeno y todos los hematíes sicklan, obteniendo la imagen en el microscopio. Dará positivo en pacientes homocigotos para drepanocitosis 5 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY Hemoglobina S en la electroforesis: Vemos en la imagen que hay 4 personas (1, 2,3 y 6) que tienen una banda lenta que corresponde con Hb S. Serán portadores de la enfermedad (no enfermos). Hay 2 personas normales (4 y 5) con Hb A (las bandas gruesas son Hb A). El último (7) es un control referencial que se pone con una mezcla artificial de varias clases de Hb. Mediante comparación con este control realizaremos el diagnóstico. 1. MEDIDAS PREVENTIVAS: Evitar situaciones de ausencia de oxígeno. A veces los pacientes son imprudentes; algún enfermo tiene la costumbre de levantarse muy temprano y salir a correr en pleno invierno y después se mete en una charca de agua fría, por lo que diariamente tiene crisis de falciformación. Evitar ejercicios al sol y al calor. 2. TRANSFUSIONES EN CRISIS HEMOLÍTICAS Y CRISIS VASOOCLUSIVAS: La razón de transfundir en las crisis hemolíticas es que hay una dilución de los drepanocitos en sangre normal, por lo que se disminuye el contacto entre sí y se enganchan menos. Esto conlleva a una disminución significativa de la vasooclusión. En las crisis hemolíticas la razón es que damos oxígeno. 3. HIDRATACIÓN EN LAS CRISIS: fundamental 4. ANALGÉSICOS, INCLUSO OPIÁCEOS: Las crisis duelen mucho. 5. Quimioterápico (HIDROXIUREA) que se usa en síndromes mieloproliferativos crónicos, muy útil en drepanocitosis. Los fundamentos de la HIDREA son: o Aumenta la Hb F: la Hb F tiene una alta afinidad por el oxígeno para atrapar el poco que llega a la placenta y retenerlo. Eso hace que sea más difícil sicklar porque tienen más oxígeno en la Hb en su interior. o Induce macrocitosis por su mecanismo de acción. El hematíe macrocítico sickla con mucha dificultad por lo que nos interesa que el VCM sea de 115-120. Por esta razón a estas personas no se les debe dar ácido fólico porque el déficit de éste aumenta el volumen del hematíe y dificulta que sickle. o Disminuye neutrófilos y su óxido nítrico: disminuye neutrófilos y por tanto la producción de NO (que facilita el sickling). 6 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY *COMENTARIO* 600 niños africanos con drepanocitosis a los que se ha dado hidrea, se observó que los eventos drepanocíticos disminuyeron, los episodios de síndrome torácico agudo, las trasfusiones, la mortalidad, todo disminuye. Curiosamente la hydroxiurea se usaba para tratar la leucemia mieloide crónica, hace 20 años. Se sacó luego el interferón, que valía mucho. Las farmacéuticas intentaban imponer el interferón, por lo que se trató de desacreditar a la hydroxiurea (realmente eran igual de eficaces) y se inventaron que como era un quimioterápico podría provocar tumores secundarios. La hydroxiurea llevaba usándose 30 años en la población de color de EEUU con drepanocitosis, cuando se comparó la incidencia de tumores entre población sana y población con hydroxiurea, se vio que los que estaban con hydroxiurea tenían menorincidencia tumoral. Este fármaco también tiene efecto contra el virus de la hepatitis C. 6. TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA: Discutible, dados los efectos adversos del TMO alogénico y los bueno resultados de la hidrea. Para niños pequeños. TERAPIAS DEL FUTURO: solo saber que existen y dificultan que se formen los polímeros de cadenas beta. o Agentes antisickling. o Niprisan. o Hidroximetil-furfural. o GBT440. o Voxelotor: está a punto de salir pero su eficacia es modesta. o Terapia génica CRISPR-Cas9: el gen normal es vehiculado por un RNA a su sitio en el cromosoma e insertado. El gen mutado es cortado por una RNAasa acompañante. Se hace sobre progenitores del paciente en cultivo y se reinfunden. Groiss dice que estos fármacos tienen poco futuro, porque el quimioterápico tiene muy buenos efectos. La hidrea está indicada como tratamiento de mantenimiento. Hasta aquí las hemoglobinopatías, ahora daremos las enzimopatías: Volvemos a la molécula de globina con el grupo HEM. Para que la molécula de Hb se mantenga bien, no debe tener aa mutados y deben estar en su sitio. Por eso esta molécula tiene moléculas de SH que intentan impedir los ataques por agentes oxidantes. Las enzimas también tienen un papel fundamental una vez que son responsables por evacuar a los invasores del bolsillo del HEM. Mantener estable la estructura tridimensional de la hemoglobina (manteniendo los radicales -SH). Mantener el Fe funcionante (suministrar valencias reductoras cuando el Fe se haya oxidado) Modular la afinidad por O2 (síntesis 2,3-DPG). Altas cantidades de 2,3-DPG hace que la Hb pierda afinidad por el oxígeno y lo suelte a los tejidos. Obtener energía en forma de ATP para su consumo. En particular, para el mantenimiento de la estructura de la membrana. 7 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY LA VÍA GLICOLÍTICA: La glucosa va siendo degradada y modificada a través de diversos pasos y enzimas hasta llegar al ácido láctico. En el camino hay un ramal a la síntesis de 2,3-DPG que regula la afinidad de la Hb por el oxígeno. Mucho 2,3-DPG hace que la afinidad sea poca y se suelte a los tejidos. Se producen muchas moléculas de ATP para mantener la membrana. Pero al principio de la degradación, está la VÍA DE LAS PENTOSAS FOSFATOS, que tiene lugar gracias a la G6PDH, que proporciona antioxidantes (regenera el hierro y aporta radicales sulfidrilos SH a los aas que los han perdido). El déficit de G6PDH es la enzimopatía fundamental. LAS ENZIMAS SON CAPACES DE PRODUCIR ATP QUE MANTIENE LA INTEGRIDAD DE LAS MEMBRANAS Y EL 2,3-DPG MODULA LA AFINIDAD POR EL OXIGENO. LA VIA DE LAS PENTOSAS FOSFATO NOS PROVEEN DE ANTIOXIDANTES QUE REGENERAN EL FE Y RADICALES A LOS AAS DE LA HB QUE SE NOS HAN OXIDADO. ENFERMEDAD MÁS IMPORTANTE DENTRO DE LAS ENZIMOPATÍAS. Existen numerosos déficits CUANTITATIVOS O CUALITATIVOS de la G6PDH. Esta enzima funciona poco o funciona mal. Se llama favismo porque las fabas tienen una sustancia que bloquea la G6PDH. El primer caso de persona que le sentaban mal las HABAS fue descrito en el 500 a.C. por Pitágoras. Aunque,seguramente, no era cierto porque Pitágoras solo entendía de matemáticas. El favismo es antiguo pero se describe en 1956. Se vio que militares americanos con profilaxis para el paludismo tenían crisis de anemias y dolor abdominal, porque la primaquina es un potente antioxidante. Beutler es el que más sabe de este tema, la describió y estudió JUNTO A SU JEFE Manolo Fernández (antiguo jefe de Groiss en Puerta Del Hierro). 8 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY La epidemiología es parecida a las anteriores: 150 millones de personas en el mundo. Áreas tropicales y subtropicales. Protege de la malaria. Zonas de endogamia y tendencia a ella: 20% en África, 32% en la isla de Cerdeña, 60% judíos sefardíes. o (Los que vivían en España se deduce que, en Israel o Marruecos debió protegerse de algo). Herencia recesiva ligada al cromosoma X: enfermedad transmitida por mujeres y sufrida por hombres Esto no quiere decir que no haya mujeres con favismo. La mayoría de las mujeres son portadoras. Sin embargo, una mujer también puede ser enferma Existe el fenómeno de la lionización por el cual en la mujer se inactiva uno de los cromosomas X, normalmente, en mujeres portadoras se inactiva en el enfermo y no manifiesta la enfermedad Si una mujer es portadora y el que se ioniza o inactiva es el cromosoma sano se manifiesta la enfermedad. Esto es más raro Esto ocurre en otras enfermedades como la hemofilia o el síndrome de Duchenne En la vía de las pentosas fosfato mediante la G6PDH se consiguen electrones: la NADHP pasa un electrón al glutatión, y este lo utiliza para darlo al agua oxigenada que se escinde en oxígeno y agua. Pero la semilla del haba es muy oxidante, por las sustancias: glicina y uranilo, que son las que forman el agua oxigenada. Cuando entran en el hematíe del individuo, y si el individuo tiene alterada la G6PDH, como consecuencia se va a acumular el agua oxigenada La enzima G-6-P DH funciona mal por lo que inhibe la vía de las pentosas fosfato. No se contrarrestan los agentes oxidantes. En presencia de oxidantes y sólo entonces la Hb pasa a meta Hb, ésta a sulfa Hb y precipita formando los cuerpos de Heinz, que darán lugar a la hemólisis. 9 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY Hay una lista con muchos desencadenantes pero los que nos importan son: Aspirina Fenacetina: AINE ya prohibido. Quinina: Antipalúdico. Dapsona. Miscelánea: o Cloranfenicol: AB prohibido, da aplasias medulares. y crisis de hemolisis por déficit de G6PDH o Dimercaptol: BAL: british anti lewisita, quelaba y sacaba del organismo la lewisina, que se tiraba a las trincheras en la guerra o Isoniazida: tratamiento y profilaxis de tuberculosis. OJO PORQUE ES MUY USADO o Quinidina. o Probenecid. o Análogos de la vitamina K Semillas de las habas. SOBRE TODO. El povillo de las semillas y el olor causan crisis en pacientes que pasan cerca de campo de habas. Algunos vinos tenían sulfitos y desencadenaban las crisis, por lo que ahora está más regulado. Ha habido casos de crisis comer habas, sobre todo con congelados de menestra, pues proceden de la misma empresa de habas y a veces los productos van contaminados. Muy aguda casi siempre: Cuando comen habas, de repente surge el favismo dejando una hemoglobina de 4-5 g -> URGENCIA HEMATOLÓGICA. Astenia intensa de aparición súbita. Dolor lumbar y/o abdominal: como en cualquier crisis hemolítica aguda. Ictericia súbita y coluria (orina negra). La hemólisis es intra y extravascular, por eso las orinas negras. Algunas variantes cursan con hemolisis crónica. Sensación de muerte inminente. Hombre moribundo que se baja del coche, orina sangre negra, en realidad es hemoglobina libre. Pensamos 2 cosas hemoglobinuria paroxística o un favismo. Para diagnosticarlo hago el test de azul de metileno. Si la enzima es correcta y no tiene favismo, el azul hace que la sangre se vuelva transparente porque la enzima aporta reducción, si no hay enzimas, seguirá siempre azul. 10 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY SOSPECHAR E INDAGAR ACERCA DE HABAS. ES LO MÁS IMPORTANTE: HISTORIA CLÍNICA. Las habas aparecen en mayo, luego hay una mayor incidencia durante ese mes. Pero no tener solo esto en cuenta porque hoy se vende congelado. LABORATORIO: Anemia con reticulocitos aumentados. Aumento de LDH y bilirrubina indirecta. Haptoglobina de 0. Hemoglobinuria y coluria. TEST DE AZUL DE METILENO IMPORTANTE: una persona con déficit de G6DPH no es capaz de producir electrones para reducir el azul de metileno. Al añadir azul de metileno a una muestra sanguínea de favismo, no cambia de color. Si al añadir azul de metileno a una muestra sanguínea normal, en 1 minuto ha cambiado el azul a transparente, como agua normal y corriente. Cuantificación de la enzima G6PDH con espectrofotómetro. Preventivo: evitar los desencadenantes (habas, fármacos, menestras congeladas…). En crisis de favismo: ○ Transfusión ○ Hidratación ○ Alcalinizar la orina: puede morir de insuficiencia renal porque todos los hematíes rotos y la hemoglobina, van al riñón, precipitan en los glomérulos y los túbulos se obstruyen, pudiendo dejar al paciente para diálisis. En algunos sitios se hace buena medicina preventiva, concienciando a la población mediante anagrama para advertir de los peligros. En alguna botella de vino pone ‘contiene sulfitos’ por este motivo. Estos sulfitos se utilizan como conservantes. (ESTO NO ES MUY IMPORTANTE). 11