T7. Principales Anemias Hemolíticas Congénitas PDF

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Comisión 07 01/10/2024 Javier Rodríguez Baudet Katia Rodríguez Hernández Marta González Jiménez Patología de la sangre y hematopoyesis. Docente: José María Raya T7. PRINCIPALES ANEMIAS HEMOLÍTICAS CONGÉNITAS 1. INTRODUCCIÓN La anemia hemolítica es aquélla en la que la vida media del hematíe (normalmente 120 días) se encuentra acortada, sea por un problema estructural (anemia hemolítica corpuscular) o por un factor externo al hematíe (anemia hemolítica extracorpuscular). 2. CLASIFICACIÓN DE LAS ANEMIAS HEMOLÍTICAS Las anemias hemolíticas pueden clasificarse de diversas formas, siendo las más comunes según su mecanismo fisiopatológico, su presentación clínica o el origen de la hemólisis, siendo esta última la forma más completa: 2.1 ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES Como ya se mencionó, estas anemias están relacionadas con una patología intrínseca del eritrocito y la mayoría son congénitas, causadas por defectos estructurales o metabólicos del hematíe. Hay varios subtipos según la estructura dañada: Membranopatías (ej: esferocitosis). Enzimopatías (ej: déficit de G6PD). Hemoglopatías(ej: talasemia). 2.2 ANEMIAS HEMOLÍTICAS EXTRACORPUSCULARES Las veremos en la siguiente clase. Se originan por factores externos al glóbulo rojo que provocan su destrucción prematura. En estos casos, los hematíes son normales y la causa es externa. Generalmente, estas anemias son adquiridas a lo largo de la vida. Las hay: Por autoanticuerpos calientes Autoinmunes (+ frec.) Por autoanticuerpos fríos Inmunes Isoinmunes - Producidas por fármacos - Microangiopáticas Mecánicas Por turbulencias hemodinámicas Hemoglobinuria de la marcha No inmunes Hemólisis microbiana No mecánicas Hemólisis por agentes químicos Hemólisis por agentes físicos 3. ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES En resumen, son congénitas y debidas a defectos estructurales o metabólicos en los propios hematíes, como pueden ser las: 1  Comisión 07 01/10/2024 Javier Rodríguez Baudet Katia Rodríguez Hernández Marta González Jiménez Patología de la sangre y hematopoyesis. Docente: José María Raya 3.1 MEMBRANOPATÍAS La membrana del hematíe contiene un conjunto de proteínas cuyo correcto ensamblaje es crucial para mantener su forma tridimensional de disco bicóncavo, la cual facilita su circulación por la microvasculatura y el cumplimiento de su función. Una mutación en los genes que codifican las principales proteínas de esta membrana provoca una anemia hemolítica congénita conocida como ESFEROCITOSIS HEREDITARIA (EH) o enfermedad de Minkowski-Chauffard. Las mutaciones más comunes afectan a proteínas como la beta-espectrina, la banda 3, la anquirina y la proteína 4.2. La EH: Es la causa más frecuente de hemólisis crónica congénita en individuos de raza blanca (1 de cada 2.000 caucasianos puede tener esta enfermedad). El patrón de herencia es mayoritariamente autosómico dominante1 en el 80%? de los casos. En menor medida (20%), puede ser autosómico recesivo, dominante con baja penetrancia genética o derivarse de mutaciones de novo. Constituye un ejemplo paradigmático de la importancia de la forma del hematíe en su supervivencia. Hemólisis típicamente extravascular. El 60% de los casos son leves (hemólisis compensada). Imagen: véanse los esferocitos al microscopio, de menor tamaño y sin espacio claro central. En función de su fisiopatología, las anemias hemolíticas se dividen en intravasculares (cuando la lisis tiene lugar en el interior del sistema vascular) y extravasculares (cuando la lisis es secundaria a procesos de fagocitosis o citotoxicidad mediados por el sistema mononuclear fagocítico (SMF), básicamente por los macrófagos). La intravascular es clínicamente mucho más grave, la extravascular es programada ya que son hematíes defectuosos que se detectan y destruyen. El 75% de los casos presenta antecedentes familiares, aunque también existen casos espontáneos sin historia previa conocida. La anemia es regenerativa, lo que significa que el problema no reside en la médula ósea, sino en los glóbulos rojos periféricos. Es una anemia moderadamente microcítica y hipercrómica, con una concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM) elevada, superior a 35 g/dL. Esto es característico, ya que la esferocitosis hereditaria es la única anemia en la que la CHCM está aumentada. Los pacientes suelen presentar hiperbilirrubinemia, debido a la hemólisis crónica, y esplenomegalia, por la destrucción de glóbulos rojos defectuosos en el bazo. Diagnóstico Los esferocitos, que son glóbulos rojos esféricos en lugar de bicóncavos, se observan al microscopio. No son exclusivos de la esferocitosis hereditaria, ya que también pueden encontrarse en otras anemias hemolíticas, como las autoinmunes. Además, en algunos casos, pueden ser difíciles de visualizar. Test de Coombs directo es negativo, lo cual es una característica clave para distinguir la esferocitosis hereditaria de las anemias hemolíticas autoinmunes, donde este test es positivo al detectar anticuerpos adheridos a la membrana de los glóbulos rojos Los esferocitos son más frágiles y tienen disminuida la resistencia osmótica, lo que significa que se rompen más fácilmente en soluciones hipotónicas. Esto se evalúa sometiendo los hematíes a soluciones salinas de concentraciones decrecientes de NaCl2. 1 No va ligada al sexo,a diferencia de la hemofilia o alteraciones de la coagulación, por ejemplo. 2 En un paciente sano, los glóbulos rojos primero pasan por una fase de deformación (de bicóncavos a esféricos) antes de estallar. Sin embargo, en la esferocitosis hereditaria, los glóbulos rojos ya tienen una forma esférica, por lo que se rompen mucho antes que los glóbulos rojos normales 2  Comisión 07 01/10/2024 Javier Rodríguez Baudet Katia Rodríguez Hernández Marta González Jiménez Patología de la sangre y hematopoyesis. Docente: José María Raya La esplenectomía es el tratamiento de elección en casos graves de esferocitosis hereditaria, pero se recomienda realizarla después de los 6 años para reducir el riesgo de infecciones graves por inmunodeficiencia. Antes de la cirugía, es fundamental vacunar al paciente contra bacterias Tratamiento encapsuladas como meningococo, neumococo y Haemophilus influenzae. En adultos o casos leves, la esplenectomía no suele ser necesaria, ya que los pacientes pueden convivir con una hemólisis crónica compensada. Tras la esplenectomía, los niveles de hemoglobina mejoran, pero no se cura la enfermedad, solo se alivia la hemólisis. 3.2 ENZIMOPATÍAS El hematíe es una célula sin núcleo, incapaz de sintetizar nuevas proteínas, por lo que debe sobrevivir con las que posee durante sus 120 días de vida. Sin embargo, cuenta con diversas vías metabólicas, y muchas de sus proteínas son enzimas esenciales para su supervivencia. Las principales vías metabólicas del hematíe son dos: la vía de las pentosas y la vía glucolítica o de Embden-Meyerhof. 3.2.1 VÍA DE LAS PENTOSAS Es crucial para mantener la integridad del hematíe, ya que genera NADPH, el cual interviene en el metabolismo del glutatión, una sustancia esencial para proteger las proteínas y prevenir el daño oxidativo. El glutatión reducido evita la oxidación del hierro (Fe2+) en el grupo hemo y previene la formación de metahemoglobina, que es incapaz de transportar oxígeno. Los defectos en esta vía provocan episodios agudos de anemia (crisis hemolíticas intravasculares) desencadenados por agentes oxidantes, como ciertos medicamentos o, en algunos casos, la ingesta de habas en pacientes con "fabismo". Esta condición está ligada al cromosoma X, y es especialmente común en la región mediterránea, con diversas variantes en la enzima que generan presentaciones clínicas diferentes. Es, además, el déficit enzimático más frecuente en hombres; afecta a unas 400 millones de personas en todo el mundo y del 0,1-0´5 % de la población española. El DÉFICIT DE GLUCOSA 6-FOSFATO DESHIDROGENASA (G6PD), una enzima clave en el inicio de la vía de las pentosas, compromete la capacidad del hematíe para protegerse frente al estrés oxidativo. Malestar general, náuseas, vómitos, mareos, dolor abdominal difuso, dolor en las fosas renales, y CLÍNICA hemoglobinuria, con orinas oscuras, típicamente descritas "como Coca-Cola". CAUSAS Las más frecuentes son infecciones, medicamentos oxidantes o alimentos como las habas. Se basa principalmente en la cuantificación de G6PD en suero, complementado por otros análisis, como la presencia de excentrocitos en sangre y la prueba positiva para los cuerpos de DIAGNÓSTICO Heinz, que resultan de la desnaturalización y precipitación intracitoplasmática de hemoglobina. Esto provoca la rigidez y fragilidad de los hematíes, conduciendo finalmente a su destrucción. Sueroterapia, oxigenoterapia y analgesia. TRATAMIENTO Además, si se sabe que el paciente tiene un déficit de G6PD, es fundamental prevenir las crisis hemolíticas evitando medicamentos y sustancias que puedan desencadenar el proceso. 3  Comisión 07 01/10/2024 Javier Rodríguez Baudet Katia Rodríguez Hernández Marta González Jiménez Patología de la sangre y hematopoyesis. Docente: José María Raya 3.2.2 VÍA GLICOLÍTICA La vía glucolítica, o de Embden-Meyerhof, cataliza la fosforilación de la glucosa y su metabolismo hasta convertirla en ácido láctico. Su objetivo principal es generar 2 moléculas de ATP y NADH por cada molécula de glucosa, lo que es esencial para la reducción de metahemoglobina a hemoglobina. Se han descrito deficiencias hereditarias en casi todas las enzimas de esta vía, que pueden resultar en la producción de solo 1 molécula de ATP o incluso ninguna. La deficiencia más común es el DÉFICIT DE PIRUVATO CINASA (PK), que se asocia con anemia hemolítica crónica. Esta condición impide la generación adecuada de ATP, que es la fuente de energía necesaria para que el hematíe sobreviva los 120 días. Sin suficiente energía, los hematíes mueren prematuramente. El déficit de piruvato cinasa generalmente se presenta como una hemólisis crónica, sostenida en el tiempo, sin episodios agudos. Suele ser bien tolerada por los pacientes. 3.3 HEMOGLOBINOPATÍAS Existen miles de variantes de hemoglobina, algunas de las cuales pueden afectar a familias enteras en todo el mundo. Un ejemplo notable es la drepanocitosis, causada por la hemoglobina S, que es más común en personas de raza negra (RECORDAR). En contraste, la esferocitosis es más frecuente en personas de raza blanca. El defecto puede originarse en la propia hemoglobina. Esto puede manifestarse de dos maneras: Problemas cualitativos: Como en el caso de la hemoglobina S, donde la estructura de la hemoglobina está alterada. Problemas cuantitativos: Por ejemplo, en los síndromes talasémicos, donde hay una síntesis insuficiente de las cadenas de globina (cadenas alfa y beta) que componen la hemoglobina. La hemoglobina fisiológica es un tetrámero compuesto por cuatro cadenas de globina, con un grupo hemo en el centro. Según la estructura de la hemoglobina podemos encontrar 3 tipos fisiológicos: Hemoglobina A: 2 cadenas alfa y 2 cadenas beta. Hemoglobina A2: 2 cadena alfa y 2 cadenas delta. Hemoglobina F (fetal): 2 cadenas alfa y 2 cadenas gamma. Imagen: la Hemoglobina F pasa del 80% en el recién nacido a menos del 2% en el adulto. La más frecuente en el adulto es la tipo A (la A2 cambia en talasemias?). 4  Comisión 07 01/10/2024 Javier Rodríguez Baudet Katia Rodríguez Hernández Marta González Jiménez Patología de la sangre y hematopoyesis. Docente: José María Raya 3.3.1 SÍNDROMES TALASÉMICOS La palabra "talasemia" proviene del griego "thálassa", que significa "mar". Las talasemias son un grupo heterogéneo de anemias hereditarias caracterizadas por una disminución en la síntesis de una o varias cadenas de globina. Estas condiciones son más prevalentes en regiones del mundo como el Mediterráneo (Italia, Grecia, Chipre), el sudeste asiático, el sur de China y África tropical. En Canarias, la población hindú presenta una alta incidencia de talasemia, especialmente de beta-talasemia. Existen 2 tipos principales de talasemia: alfa-talasemia y beta-talasemia, dependiendo de si la síntesis de las cadenas de globina alfa o beta está disminuida, respectivamente. Ambas formas se heredan con un patrón autosómico codominante. Cadenas alfa: Los genes responsables de la síntesis de las cadenas alfa se encuentran en el cromosoma 16, y hay 4 alelos involucrados en su producción. Cadenas beta: Los genes que codifican las cadenas beta están localizados en el cromosoma 11, y en este caso hay 2 alelos. Los mecanismos genéticos que causan las talasemias son principalmente deleciones de material genético (más comunes en alfa-talasemia) o mutaciones puntuales (más frecuentes en beta-talasemia). Se ha adoptado un SISTEMA INTERNACIONAL para clasificar la capacidad de síntesis de las cadenas de globina, que se representa mediante símbolos junto a β o α, de la siguiente manera: β = normalidad β++ = síntesis moderadamente disminuida β+ = síntesis significativamente disminuida β° = síntesis nula A. CLASIFICACIÓN DE LAS BETA-TALASEMIAS La capacidad de síntesis de las cadenas beta de globina en las beta-talasemias varía debido a mutaciones genéticas en uno o ambos alelos del gen beta-globina, lo que condiciona el cuadro clínico de los pacientes. A continuación se detallan las cuatro situaciones clínicas reconocidas en las beta-talasemias: 1. Beta-talasemia silente: No presenta síntomas clínicos ni alteraciones significativas en la hemoglobina. 2. Beta-talasemia menor (portador o "rasgo talasémico"): Esta es la forma más común. Se trata de una talasemia heterocigota, donde uno de los alelos presenta una síntesis reducida de cadenas beta. Los pacientes suelen tener una anemia leve (11-12 g/dL de Hb en mujeres y hombres) que es microcítica (volumen corpuscular medio de 60-70 fL) e hipocrómica, aunque sin ferropenia. Además, la fracción de hemoglobina A2 suele estar aumentada (>3.5%). Generamente, no se observan síntomas clínicos significativos. 3. Beta-talasemia intermedia: Se caracteriza por una anemia microcítica moderada, que no suele requerir transfusiones sanguíneas de manera habitual. 4. Beta-talasemia mayor (anemia de Cooley): En esta forma, la síntesis de beta-Hb es prácticamente nula. Los pacientes presentan anemia microcítica grave y crónica, que requiere transfusiones sanguíneas regulares para su manejo. En algunos casos, el trasplante de médula ósea puede ser una opción curativa. B. CLASIFICACIÓN DE LAS ALFA-TALASEMIAS Se basa en la disminución en la síntesis de cadenas de globina alfa, que puede ser total o parcial, dependiendo de la afectación de los 4 alelos del gen correspondiente. Esta clasificación incluye: 1. Alfa-talasemia silente: En esta forma, uno de los alelos está alterado, pero la síntesis de cadenas alfa es suficiente para no provocar síntomas clínicos. 5  Comisión 07 01/10/2024 Javier Rodríguez Baudet Katia Rodríguez Hernández Marta González Jiménez Patología de la sangre y hematopoyesis. Docente: José María Raya 2. Rasgo talasémico (α-talasemia minor): Afecta de uno a dos alelos. Los pacientes suelen presentar una anemia leve o ser asintomáticos, ya que la producción de cadenas alfa sigue siendo suficiente para una función hemoglobínica adecuada. 3. Enfermedad de HbH: Se ven afectados tres alelos, lo que provoca la acumulación de hemoglobinas anormales compuestas por cuatro cadenas beta (HbH). Los pacientes con esta condición presentan anemia de moderada a grave, y los síntomas pueden variar en función de la gravedad de la anemia. 4. Hydrops fetalis (Hb Bart): En esta forma, los cuatro alelos están afectados, lo que resulta en la formación de hemoglobinas que contienen cuatro cadenas gamma (Hb Bart). Esta condición es incompatible con la vida, ya que se requiere la presencia de cadenas alfa para la formación de hemoglobinas funcionales. Los fetos afectados no sobreviven a término. Nota: En la práctica clínica, el "rasgo talasémico" o talasemia menor es la forma más frecuentemente diagnosticada, siendo más común en la beta-talasemia, aunque también puede presentarse en la alfa-talasemia. C. DIAGNÓSTICO El diagnóstico definitivo de los diferentes síndromes talasémicos requiere la secuenciación de los genes α, β y δ, sin embargo, en la práctica clínica diaria, el diagnóstico de una beta-talasemia minor puede realizarse observando las siguientes características en el paciente: Para Beta-Talasemia Minor: Anemia y reticulocitosis leves: La presencia de anemia leve junto con un aumento en el recuento de reticulocitos. Microcitosis e hipocromía: Los glóbulos rojos son más pequeños de lo normal (microcíticos) y presentan menor contenido de hemoglobina (hipocrómicos). Ausencia de ferropenia: No hay deficiencia de hierro que explique la anemia. HbF normal: Los niveles de hemoglobina F (HbF) son normales (