Tema 10 - Principios de herencia multifactorial PDF

Hay muchas enfermedades determinadas por genes únicos como hemos estado viendo hasta ahora. Pero hay muchas otras enfermedades y caracteres que vienen determinados por varios genes. En ese caso hablamos de caracteres poligénicos o multigénicos. 1. HERENCIA MULTIFACTORIAL: En bastantes casos, el amb...

Hay muchas enfermedades determinadas por genes únicos como hemos estado viendo hasta ahora. Pero hay muchas otras enfermedades y caracteres que vienen determinados por varios genes. En ese caso hablamos de caracteres poligénicos o multigénicos. 1. HERENCIA MULTIFACTORIAL: En bastantes casos, el ambiente también condiciona la aparición de una determinada enfermedad o el grado de afectación de esta. En el caso de que haya una influencia ambiental hablamos de enfermedades multifactoriales. Genotipo + Ambiente = Fenotipo Muchos rasgos de tipo cuantitativo (que son aquellos que se pueden medir, como la altura, peso, presión arterial…) tienden a distribuirse en las poblaciones siguiendo una distribución normal (distribución de campana de Gauss) con diferentes fenotipos. 1.1. UN EJEMPLO: LA ALTURA. Se puede decir entonces que este carácter está influenciado por los genes y el ambiente. El caso más sencillo es pensar que este carácter está determinado por un solo gen (A) con dos alelos, el alelo A (incrementa la altura) y el alelo a, que no lo hace. Como consecuencia, tendríamos tres posibles fenotipos: AA (1/4), Aa (1/2) y aa (1/4). Si p (A) = 0,5 y q (a) = 0,5 se obtienen esas frecuencias. Es la tipica segregación de un gen mendeliano, pero no se trata de una distribución normal, sino que hay tres clases bien definidas y separadas. Si en vez de un gen, este carácter estuviera determinado por dos (AB) tendríamos AABB hasta aabb (obtener frecuencia de gametos en un cuadro de Punett para dos diheterocigotos). El número de fenotipos depende del número de gametos dominantes que tengamos. Como consecuencia, se obtienen 5 clases fenotípicas. Si lo extendemos, a 3 genes y hacemos lo mismo, nos aparecen muchos más genotipos y 7 fenotipos. Genética Humana 1  Tema 10 Por tanto, a medida que incrementamos el número de alelos aparecen muchas más clases fenotípicas, y la distribución va tendiendo a parecerse cada vez más a la normal. Tanto es así que puede llegar incluso a haber una distribución de caracteres que sea continua. Sin embargo, hay que tener en cuenta más cosas, porque cada genotipo no tenemos un solo fenotipo. Le tenemos que sumar otro factor, hay una contribución ambiental. Cada uno de los genotipos no da lugar a un único fenotipo, sino que se obtiene una norma de reacción de un fenotipo. 1.2. NORMA DE REACCIÓN: La norma de reacción hace referencia al rango de fenotipos que pueden aparecer a partir de un único genotipo por interacción con el ambiente (alimentación, temperatura…). El ambiente modela el fenotipo a partir del genotipo. Esto hace que, en el caso más sencillo, en el que un carácter esté determinado por un solo gen, cada genotipo de lugar a su norma de reacción que sigue una distribución normal. Hay algunos fenotipos que pueden originarse a partir de cualquiera de los genotipos. Por tanto, a la vista de un fenotipo no podemos saber con seguridad su genotipo. Los caracteres multifactoriales vamos a tener una distribución normal de fenotipo como consecuencia de que tenemos muchos genes implicados e interacción con el ambiente. 2. MODELO UMBRAL: Hay algunos rasgos multifactoriales como, por ejemplo, el paladar hendido o pie zambo (los cuales están determinados por muchos genes + interacción con el ambiente). Sin embargo, en estas enfermedades no tenemos una distribución normal, sino que tenemos una clase o la otra (es decir, si están afectados o no). Para poder explicar estos caracteres se utiliza el modelo del umbral, en el que se representa la susceptibilidad para desarrollar la enfermedad frente al número de individuos, por lo que no van a ser los genotipos los que siguen la distribución normal, sino la susceptibilidad. A partir de un punto de susceptibilidad aparece la enfermedad, y si no se llega a él no aparece. A pesar de que la enfermedad sea multifactorial, los individuos no se distribuyen así. Se distribuye la susceptibilidad de padecer la enfermedad en función de la composición alélica y la interacción con el ambiente. El modelo se para muchas enfermedades para predecir la posibilidad otro hijo con una enfermedad cuando uno ya ha nacido con esta. 3. ESTUDIOS DE GEMELOS Y ESTUDIOS DE ADOPCIÓN: Para distinguir el efecto del ambiente y el de los genes en las enfermedades multifactoriales se utilizan los estudios de gemelos y adopciones. Con ellos conseguimos saber el peso que tiene el ambiente o los genes en una enfermedad (y por tanto, conocer la etiología), y permite predecir mejor los sucesos y planear estrategias de salud pública (podemos enfocar diferentes estrategias para mejorar la salud de la población). Genética Humana 2  Tema 10 Por ejemplo: El cáncer de pulmón tiene un sustrato genético, pero tiene un componente ambiental fuerte. Uno de los factores ambientales que más produce la enfermedad es el consumo de tabaco. De esta manera, se pueden diseñar campañas de salud para reducir el consumo de este: aquí la estrategia consistiría en convencer a las personas de quitarse el hábito o vicio de fumar. Además, de reducir la exposición a contaminantes cancerígenos, como amianto, o al menos, aumentar las medidas de protección. En el caso del cáncer de mama el peso del genotipo (genes BRCA1 y 2 intervienen en la aparición de este cáncer) es más importante que el ambiental, por lo que es importante realizar campañas de detección precoz y observar antecedentes familiares para que las consecuencias sean menores. Analizar estos tipos de caracteres multifactoriales es mucho más complejo que estudiar los caracteres monogénicos, por lo que hay que adoptar distintas estrategias. No van encaminadas a identificar los genes, sino que quieren evaluar si hay una influencia genética en la aparición de algunas enfermedades o caracteres y la estimación del peso de los genes y el ambiente. 3.1. ESTUDIOS DE GEMELOS: Los gemelos son hermanos que nacen simultáneamente. La frecuencia de gemelos en la población europea (1/100 partos), algo mayor en África y menor en Asia. No se tienen en cuenta los nacimientos dobles por fecundaciones in vitro. Hay dos tipos: Gemelos univitelinos o monocigóticos: proceden de única fecundación. En las primeras etapas de desarrollo las dos células se separan y cada una da lugar a un individuo. Son exactamente iguales desde el punto de vista genotípico (clones con mismo genotipo). Gemelos dicigóticos: proceden de diferentes fecundaciones, dos óvulos y dos espermatozoides. No dejan de ser tan diferentes como dos hermanos que hubieran nacidos de dos partos diferentes (no comparten totalmente el material hereditario→ solo 50%). Las diferencias que encontremos entre los univitelinos van a ser debidas en principio al ambiente, puesto que el genotipo es igual en los dos. Mientras que, en los mellizos, el ambiente que comparten es el mismo, pero las diferencias genotípicas van a ser mucho mayores. Por tanto, serán muy parecidos entre sí en aquellas características condicionadas por el ambiente. 3.1.1. ESTUDIOS DE CONCORDANCIA: En estos estudios lo que se hace es comparar gemelos monocigóticos con dicigóticos. El parámetro que se analiza es la concordancia para caracteres o enfermedades. Dos gemelos son circundantes cuando presentan el mismo fenotipo, pero si es diferente son discordantes. Si un carácter estuviera solamente determinado por el genotipo, la concordancia en los gemelos monocigóticos tendría que ser del 100%, mientras que en los dicigóticos sería menor. o Por ejemplo, las enfermedades para las cuales los gemelos tienen mayor concordancia que los mellizos nos indica que el peso del genotipo es importante. Si un carácter no tuviera base genética, y solo ambiental, la concordancia sería algo menor en dicigóticos y monocigóticos, pero sería prácticamente la misma porque comparten ambiente. Genética Humana 3  Tema 10 o Por ejemplo, en las enfermedades infecciosas, la concordancia en ambos casos es del 100%. Estos estudios NO dan información sobre: Los genes implicados en la aparición de la enfermedad. No sabemos lo que aporta cada alelo en la aparición de enfermedades. Simplemente, los estudios sirven para ver si hay una base genética o no lo hay. Algunos ejemplos son: El color del pelo en monocigóticos tiene una concordancia muy alta, al igual que el color de los ojos. La tuberculosis es bastante concordante en monocigóticos y no tanto en dicigóticos (esto debería ser exactamente igual puesto que es una enfermedad infecciosa, y no deberían influir los genes. Sin emabrgo, esto no es cierto porque algunos genes nos hacen más o menos resistentes a la tuberculosis gracias al sistema inmune y es por ello por lo que hay más concordancia). En el sarampión, la concordancia es muy similar en ambos grupos (la tabla tiene un error) porque también es una enfermedad infecciosa. En el cáncer de mama la concordancia es el doble en monocigóticos que en dicigóticos siendo baja en ambos casos. En el Síndrome de Down la concordancia en monocigóticos es alta (si uno lo tiene el otro también, únicamente no serán iguales cuando el desarrollo de la trisomía se produzca antes de la separación de las células). La psicosis también es mayor en los monocigóticos. 3.1.2. ESTUDIOS DE CORRELACIÓN: El estudio de concordancia sirve para caracteres cualitativos. Pero cuanto tratamos con caracteres de tipo cuantitativo (altura, peso, presión arterial…) se hacen estudios de correlación. Se vuelve a comparar parejas de gemelos monocigóticos con dicigóticos. Los valores de correlación pueden ir desde -1 a 1: Correlación de 0: el carácter no tiene nada que ver entre los gemelos, no hay relación. Correlación de 1: el carácter seguramente tiene una base genética fuerte. Si el carácter tiene una base genética, la correlación más alta en gemelos monocigóticos que en dicigóticos. Correlación de -1: sería lo contrario a lo anterior. 3.1.3. INCONVENIENTES DE LOS ESTUDIOS DE GEMELOS: En el estudio de concordancia y correlaciones estamos considerando que el ambiente en el que se desarrollan los gemelos monocigóticos es igual al ambiente en el que se desarrollan los dicigóticos. Normalmente esto no es cierto, puesto que, a los gemelos monocigóticos se les trata de forma más parecida que los dicigóticos, por lo que aumenta la influencia del genotipo porque el ambiente es homogéneo. Por tanto, la similitud en el ambiente de los monocigóticos incrementa el presunto papel que tienen los genes en el carácter que estamos estudiando. Genética Humana 4  Tema 10 Para evitar la influencia ambiental, se han estudiado gemelos monocigóticos que se hayan desarrollado en diferentes familias, como, por ejemplo, los casos de gemelos monocigóticos que fueron separados al nacer y criados en familias diferentes. De esta manera, no están compartiendo el ambiente y el parecido que encontremos entre estos gemelos nos está dando una idea del papel que tienen los genes. Si tienen una concordancia o correlación del 100% diremos que el carácter tiene una base genética muy fuerte, porque el ambiente es diferente y no incrementa el parecido. Sin embargo, encontrar estos casos es difícil y se pueden sacar conclusiones absurdas sin ningún sentido científico. Hubo un caso en USA en el que dos gemelos monocigóticos se separaron al nacer y cuando se desarrollaron en adultos se encontraron. Se vio que los dos eran bomberos, tenían bigote y se habían casado con señoras rubias. Por tanto, se puede llegar a cometer muchos errores, porque se analizan muy pocos casos. 3.2. ESTUDIOS DE ADOPCIÓN: Los estudios de gemelos intentan estimar el peso que tiene el genotipo y el ambiente en la aparición de determinadas enfermedades y trastornos. Se comparan las tasas de incidencia o la concordancia para una determinada enfermedad entre niños adoptados cuyos padres biológicos presentaban, al menos uno, la enfermedad y se comparan con niños adoptados cuyos padres biológicos no presentaban la enfermedad (individuos control). Si el carácter está determinado genéticamente los niños con padres biológicos con la enfermedad van a desarrollar la enfermedad con más frecuencia que en el caso de los otros niños o con relación a la población general. Estos estudios sirven para estimar si el genotipo influye en el desarrollo de determinados caracteres, pero no nos dice nada más. Por ejemplo, en la esquizofrenia, los niños adoptados con un padre biológico con este trastorno tienen una tasa 8 veces mayor que la tasa de este trastorno que la población de control (acerca del 1%). Por tanto, se tiene como conclusión que la esquizofrenia debe de tener una base genética. La incidencia de alcoholismo en los niños adoptivos cuyos padres biológicos lo eran, en especial la madre, es mayor que los niños adoptados cuyos padres biológicos no eran alcohólicos. Por lo tanto, sería un carácter que estaría determinado en parte por el genotipo. Sin embargo, esto tiene una pega: y es que el ambiente prenatal puede influir en el desarrollo de alcoholismo (madre alcohólica). 4. GENÉTICA DE TRASTORNOS MULTIFACTORIALES FRECUENTES: Las enfermedades multifactoriales las podemos dividir en: Malformaciones congénitas: son malformaciones presentes en el nacimiento. Trastornos multifactoriales de la población adulta: trastornos cardiovasculares, obesidad y la enfermedad de Alzheimer. 4.1. MALFORMACIONES CONGÉNITAS: Las malformaciones congénitas son aquellas que presentan los niños nada más nacer, y son bastante frecuentes. En conjunto todas estas afectan al 2% de los recién nacidos y el riesgo de recurrencia en siguientes embarazos oscila entre el 1-5%. Dentro de estas malformaciones se ha intentado conocer cuáles son los genes implicados en su aparición. Se han encontrado diferentes, como: HOX, PAX, TBX y RET. Todos ellos son genes implicados en el desarrollo del embrión, y codifican factores transcripcionales para la activación o represión de genes implicados en el proceso de desarrollo del embrión y el feto. Genética Humana 5  Tema 10 Algunas mutaciones son letales y otras son mutaciones que permiten el nacimiento de niños vivos pero que presentan alguna de estas malformaciones. Labio leporino o fisura palatina, pie zambo: 1/1000 nacimientos Defectos cardiacos congénitos: 4-8/1000 nacimientos. Hidrocefalia Fisura palatina Defectos del tubo neural Estenosis pilórica. Hay también una influencia ambiental muy importante: el ambiente influye de manera decisiva. Podemos ver algunos ejemplos: Talidomida: era un medicamente que en mediados de los 60 se daba a las mujeres embarazadas para evitar los vómitos. Parte de estas mujeres daban lugar a individuos con focomelia (extremidades reducidas). Esta sustancia provoca lo que se conoce como fenocopia del Síndrome de Oram-Holt (que es un síndrome cuyas personas afectadas tienen focomelia y es causada por mutaciones en el gen TBX-5). Fenocopia: individuo cuyo fenotipo ha sido alterado de la tal forma por el ambiente que imita al fenotipo normalmente atribuido a otro genotipo. Ácido retinoico: forma parte de medicamentos y cremas contra el acné. Es derivado de la vitamina A y es un potente teratógeno. Se une a receptores de la membrana nuclear e induce la expresión de genes de la familia HOX, los cuales intervienen en el desarrollo del embrión. La hiperactividad de estos genes produce errores en el proceso de desarrollo y aparición de malformaciones congénitas. 4.2. TRASTORNOS MULTIFACTORIALES DE LA POBLACIÓN ADULTA: Vamos a tratar tres trastornos: trastornos vasculares, obesidad y Alzheimer: 4.2.1. TRASTORNOS CARDIOVASCULARES: Es uno de los agentes que causa mayor mortalidad en nuestra especie (1/4 de las muertes en los países desarrollados, como USA se debe a infartos). La principal causa de estas enfermedades es la aterosclerosis: se trata de un endurecimiento de las arterias por acúmulos en las placas de ateroma (colesterol). Las placas obstruyen la circulación normal de la sangre, de manera que: sí afectan a las arterias coronarias pueden dar lugar a infartos de miocardio, que pueden causar muerte. sí afectan a arterias cerebrales pueden dar lugar a ictus, y pueden llegar a causar muerte, demás de otras consecuencias. Se considera una enfermedad multifactorial porque existen componentes ambientales y genéticos que incrementan el riesgo de desarrollar estas enfermedades: Ambientales: obesidad, fumar, hipertensión, valores altos de colesterol… Genético: antecedentes familiares positivos. Mayor será el riego cuanto mayor sea el número de familiares afectados y peor si lo desarrollaron a edades jóvenes. El riesgo se incrementa más si este familiar es una mujer, ya que ellas tienen menos riesgo de por sí a estas enfermedades. Genética Humana 6  Tema 10 La predisposición por antecedentes familiares nos indica que hay genes implicados en el riesgo de desarrollar alguno de estos trastornos cardiovasculares. Como el exceso de colesterol es un agente de riesgo, sobre todo, se han estudiado genes que estén implicados en la regulación del metabolismo de los lípidos. De entre todos ellos, hay más información acerca de los genes que codifican para el LDLR (receptor de LDL) y la ApoB (apolipoproteína B), que es el ligando de este receptor. Se han identificado mutantes de estos genes que desarrollan hipercolesterolemia familiar y tienen niveles elevados de colesterol en sangre. Las personas heterocigotas para los genes mutados tienen niveles altos ya elevados (300-600 mg/dL, y lo normal es 180 mg/dL). Los homocigotos para la mutación tienen niveles entre 600-1200 mg/dL. 4.2.2. OBESIDAD: Hace referencia al peso corporal que exceda el 20% el límite superior de lo que se considera el intervalo normal del índice de masa corporal (IMC), que va desde unos valores entre 18,5 y 24,9 (valores normales). Se trata de una manera de estimar, pero sin duda, no es la mejor. Se calcula como: IMC = Peso (kg)/Altura (m)2 Se considera sobrepeso si el IMC se encuentra entre 25 y 29,9, mientras que se considera obesidad a un IMC por encima de 30. El sobrepeso y la obesidad se incrementa con los años, por lo que su prevalencia está aumentando. El 70% de los adultos norteamericanos y el 60% de los británicos tienen un índice de masa corporal superior a 25 (sobrepeso) y de éstas, el 30% son obesas y tienen un IMC>30. Cada vez se dan más casos en niños. La obesidad y el sobrepeso no son enfermedades, pero son factores de riesgo para otras patologías (cardiopatías, infartos, ictus, mayor incidencia de hipertensión, diabetes tipo 2…). En la aparición de la obesidad influyen tanto factores ambientales como genéticos. Para conocer el peso de los factores se hicieron: Estudios de gemelos: hay una correlación alta entre el peso de los gemelos monocigóticos, pero en los dicigóticos es más baja. Lo que sí que gana más fuerza es la relación entre el peso de los padres y el peso de los hijos: se atribuye a factores ambientales porque los padres e hijos comparten hábitos de alimentación y de ejercicio. Estudios de adopción: revelaron que existía relación entre el peso de los niños adoptados y el de sus padres biológicos, lo que evidencia aún más la influencia de factores genéticos. Debido al incremento de la obesidad, se están estudiando genes que estén implicados en su aparición. Los primeros estudios se hicieron en modelos de ratón en los que se identificaron varios genes, pero los más importantes fueron: la leptina y receptor de leptina. La leptina es una hormona secretada por los adipocitos, que, cuando tienen un gran acumulo la producen. Viaja por el torrente circulatorio hasta el hipotálamo, uniéndose a su receptor en neuronas que regulan la saciedad (forman parte del centro regulador del apetito): cuanta más leptina, se deja de comer porque el organismo se encuentra saciado. Genética Humana 7  Tema 10 Se vio que existían mutantes de ratón que afectaban tanto a la leptina como a su receptor: tienen un apetito, por lo que su apetito era insaciable y hacían que fueran obesos. Si se les suministraba leptina, su apetito dejaba de ser tan voraz y adelgazaban. En nuestra especie, se estudió si pudiera haber mutaciones en alguno de estos genes, por lo que se buscaron mediante secuenciación los genes homólogos humanos a los del ratón y se observó que en muchos casos no había mutaciones en ninguno de estos genes. Es decir, que, por lo tanto, no sería la principal causa de la obesidad. Solo hubo un caso sonado de dos primos que tenían una mutación en homocigosis del gen de la leptina y eran obesos (mutación por cambio de lectura del gen). Los primos mejoraron al ser tratados con leptina inyectada. 4.2.3. ALZHEIMER: Se trata de una enfermedad compleja ya que se desconocen muchos aspectos sobre su etiología, la cual puede ser genética, pero se desconoce. Es la principal causa de demencia senil y progresiva (60-70 %). Afecta al 10 % de los individuos mayores de 65 años y el 40 % de los mayores de 85 años. Los casos a edades más tempranas son rarísimos. Se caracteriza por una demencia y pérdida progresiva de memoria (nombres, hechos recientes) y aparecen errores de cálculos aritméticos sencillos, cambia el lenguaje y el comportamiento (agresivo). Es una enfermedad incapacitante, hasta que se detecta hasta que se produce la muerte transcurre en torno a una década (entre 5 y 10 años, por lo que se produce una pérdida de neuronas progresiva). El diagnóstico requiere de estudios histopatológicos, con la presencia de en la corteza cerebral y el hipocampo. Se observan: Placas amiloides: son elementos extracelulares constituidos por péptido Aβ (beta- amiloide, de 39-46 aa), resultado del clivaje de la APP. La variante de Aβ que se acumula y es patológica es la que tiene justo 42 aa. En ellas se pueden encuentra la propia APP, IgG y ApoE acumuladas. Ovillos neurofibrilares: están constituido por la acumulación de largos filamentos de la proteína tau en el citoplasma de neuronas, asociada a los microtúbulos. En condiciones normales favorece la polimerización de microtúbulos, pero en los enfermos la tau está hiperfosforilada y forma ovillos, que pueden producir el desplazamiento del núcleo. Pueden producir la muerte neuronal. Genética Humana 8  Tema 10 A nivel anatómico se produce la dilatación de ventrículos, atrofia del hipocampo y pérdida de volumen cerebral (contracción de la corteza cerebral). Hay dos tipos de herencia en la enfermedad del Alzheimer. La mayoría de los casos de Alzheimer aparecen de formas esporádicas (varios factores). Solo el 10% de los casos son originados por genes concretos con herencia autosómica dominante. Entre el 3-5% de los casos son de inicio temprano (antes de los 65 años) y el ½ de ellos se deben a mutaciones en los siguientes genes: o Presenilina 1 (cromosoma 14) / Presenilina 2 (cromosoma 1): son genes similares en su secuencia, y codifican para proteínas de membrana (localizadas en el RE, A. Golgi…) e intervienen en el reciclaje de proteínas y hacen clivaje de APP. En la enfermedad de Alzheimer, la proteína APP se corta mal y se acumula Aβ de 42 aa. o APP: situado en el cromosoma 21, en la zona cuya trisomía produce síndrome de Down (las personas con síndrome de Down presentan a cortas edades las placas amiloides). Cuando la proteína se rompe, no forma Aβ normales, sino que el de 42 aa se acumula formando placas. o ApoE: interviene en el transporte de lípido. Se han descrito varios alelos, algunos protectores de padecer la enfermedad (ApoE2 ε2), mientras que otros aumentan la probabilidad (ApoE4 ε4). La variante ApoE3 ni incrementa ni disminuye el riesgo de padecer la enfermedad. Se ha visto una asociación de la ApoE con la proteína tau, puesto que la estabiliza para que realice bien su función en la polimerización de tubulina. En el alelo E4 la asociación no es correcta, y tau forma ovillos neurofibrilares que producen muerte de la célula. Genética Humana 9