Tema 5: Metabolismo de Calcio y Fosfato PDF

TEMA 5: Metabolismo de calcio y fosfato. 1. Crecimiento de hueso y tejidos. El crecimiento de hueso y tejidos requiere hormonas y mediadores paracrinos. GH e IGFs se requieren para síntesis proteica y división celular. La hormona tiroidea juega un papel permisivo. El crecimiento óseo requiere sufici...

TEMA 5: Metabolismo de calcio y fosfato. 1. Crecimiento de hueso y tejidos. El crecimiento de hueso y tejidos requiere hormonas y mediadores paracrinos. GH e IGFs se requieren para síntesis proteica y división celular. La hormona tiroidea juega un papel permisivo. El crecimiento óseo requiere suficiente calcio en la dieta y calcitriol. El metabolismo de los dos está relacionado porque el calcio está en forma de fosfato cálcico en el hueso. Cuando se juntan calcio y fosfato precipitan. El crecimiento del hueso depende de las placas epifisiarias. En la imagen a mo se ve la zona de crecimiento de la placa con las hileras de condrocitos, y en la zona roja de abajo se está ya formando hueso y osteoclastos. Los bebés tienen los huesos totalmente cartilaginosos, por eso si se fracturan un hueso cicatriza rápidamente. Con la edad se van osificando por la parte diafisiaria dejando placas de cartílago que hacen que crezca en longitud, después de la adolescencia el hueso está totalmente osificado y ya no crece más en longitud. Con una radiografía el médico sabe si estamos o no en crecimiento. En la imagen vemos la placa del crecimiento del fémur (arriba izq) y de la tibia (abajo izq). 2. Estructura ósea. El hueso tiene mucho calcio y mucho fosfato así como todas las sustancias del tejido conectivo, como mucopolisacáridos y colágeno (proteína estructural más importante del cuerpo). El colágeno es segregado como procolágeno por los fibroblastos en todo el cuerpo y por los osteoblastos en hueso. El colágeno se degrada en hueso por los osteoblastos. El procolágeno está formado por tres cadenas polipétidicas ricas en prolina e hidroxiprolina. Se asocian formando trímeros (microfibrillas de colágeno) y una asociación de 6 trímeros da lugar a una fibra de colágeno. Estas fibras hacen que no seamos una pasta aplastada por la gravedad en el suelo. Los cuadrados son fosfato cálcico que se asocia al colágeno óseo covalentemente y da lugar a hidroxiapatita. La hidroxiapatita no es más que una forma hidratada de fosfato cálcico. El hueso tiene dos zonas importantes, la zona compacta (forma la corteza de los huesos) y luego otra zona llamada hueso esponjoso o trabecular. Entre esas trabéculas quedan espacios llenos por la médula ósea donde están los precursores de las células sanguíneas del sistema inmune y del hueso. El hueso se remodela siguiendo las líneas de fuerza provocadas por la gravedad y por la contracción de los músculos. En el fémur hay dos líneas de trabécula y ahí descansa todo el peso del cuerpo. El cuello del fémur es el que se rompe más frecuentemente cuando hay una osteoporosis. El mecanismo que explica que la carga produzca el remodelado óseo se desconoce. El hueso se remodela constantemente siguiendo líneas de fuerza. Un poco de histología. El hueso está formado por osteonas y en su centro está el canal de haver y rodeándolo como capas de cebolla hay capas de tejido óseo formadas por osteocitos. Hay canales que comunican todos los osteocitos entre sí y con el canal central (canal de haver). Las células madre que creemos que proceden de la médula ósea dan lugar a las dos estírpes de células importantes del sistema óseo. Osteoclasto (destruye hueso) es una célula gigante mulltinucleada y luego otra célula da lugar a osteoblasto (forma hueso). La remodelación del hueso es una lucha entre osteoclasto y osteoblasto. 3. Reabsorción ósea. Los osteoblastos producen colágeno, la matriz de mucopolisacáridos y segregan enzimas que mineralizan el hueso, se deposita fosfato cálcico que forma cristales. Una de las enzimas es la fosfatasa alcalina, parece importante porque cuando hay remodelado óseo sube mucho en sangre, por lo que se puede medir. El osteoclasto es una célula multinucleada gigante, que genera factores que provocan la reabsorción de la matriz ósea. Por tanto, el osteoblasto genera hueso, y el osteoclasto se lo come literalmente liberando calcio del hueso a la sangre. Un 1% de la masa ósea es masa de liberación rápida que puede ser comida rápidamente por los osteoclastos y liberada a sangre. El osteoclasto tiene una zona de sellado donde las integrinas hacen una especie de cierre hermético. Y ahí existe la misma maquinaria que en la glándula del estómago que segrega HCl. Anhidrasa carbónica que a partir de CO2 produce bicarbonato y protones y libera calcio. Además se segregan enzimas proteolíticas que se comen el colágeno literalmente. Hay zonas donde los osteoclastos comen y forman huecos y luego llegan los osteoblastos y los rellenan. Eso es la remodelación ósea. Ocurre constantemente en todo el hueso de forma que las trabéculas se reestablecen siguiendo líneas de fuerza. Hay muchos factores que influyen en la remodelación del hueso: IL-6, vitamina D, PTH... La citoquina RANKL o ligando activador del factor nuclear capa b, es un factor nuclear de transcripción que se activa en muchos procesos inflamatorios y de naturaleza inmune, es un factor que activa RANKL. RANKL nos importa porque es uno de los factores que activa al osteoclasto. La PTH activa a las formadoras de colonias que liberan RANKL que activa el osteoclasto y por tanto activa la remodelación ósea y consecuentemente la liberación de calcio a sangre. Las mujeres menopáusicas se pinchan una dosis cada 6 meses lo que tranquiliza sus osteoclastos y reduce la osteoporosis. 4. Balance de calcio. Ver cuadro de funciones del calcio. El calcio es uno de los factores intracelulares más importantes responsable de la contracción muscular, liberación de hormonas, liberación de neurotransmisores en la sinapsis, regula la excitabilidad neuromuscular, es necesario en la coagulación, es un segundo mensajero importante… El calcio regula la excitabilidad de las neuronas, y cuando el nivel de calcio disminuye la gente empieza a sufrir contracciones musculares espontáneas que pueden llevar a la contracción tetánica de todos los músculos, dejan de respirar y se mueren (hipocalcemia). Si se eleva el nivel de calcio, los músculos se van paralizando lentamente, somnolencia y muerte (hipercalcemia). Al calcio además le pasa como a muchas hormonas, no todo es calcio libre, el calcio que nos importa fisiológicamente es el calcio iónico, tiene carga muy intensa y se compleja con los aniones sobre todo fosfato. De forma que en sangre hay más o menos 2,5 mM de calcio total (unos 8mg/dl), la mitad unido a proteínas y aniones y la mitad libre. El pH de la sangre afecta a esa unión, por lo que el pH sanguíneo afecta a los niveles de calcio. Cuando una persona tiene un ataque de pánico, hiperventila, pierde carbónico y se produce la alcalosis respiratoria, entonces al hiperventilar empiezan a sentir hormigueo en manos y dedos, los músculos se contraen espontáneamente y la gente se descontrola. Se le hace respirar en una bolsa para que el carbónico en vez de perderse se acumula, y reduce la alcalosis. Si respiras mucho por la bolsa te puedes morir. El balance de calcio del cuerpo es un baile complejo que depende de la absorción de calcio en el intestino, del depósito de hueso, de la alineación en el riñón y de las células. El calcio en las células es menor que en la sangre (rango nanomolar alto). Hay un gradiente brutal mantenido por bombas de calcio. Ese baile hace que al abrirse canales entre en la célula y provoque cosas. Cuando el calcio baja en sangre se activan factores que liberan calcio de hueso a sangre. Hay que absorber calcio suficiente en la dieta. La absorción de calcio en el intestino está regulado por la PTH y activada por calcitriol. Ese balance depende básicamente de tres hormonas, paratiroidea (más importante) es una hormona hipercalcemiante, moviliza calcio en hueso lo que pone ahí. La calcitonina es menos importante. 4.1. Hormona Paratiroidea (PTH) La PTH se llama así porque procede de 4 glandulitas que son las glándulas paratiroideas. Se describieron hace mucho tiempo en animales, y su importancia en el hombre se vio cuando los cirujanos quitaban las glándulas tiroides y observaban que en estos pacientes se producían hipocalcemias intensas. De ahí se dedujo que esto se producía por la falta de las glándulas paratiroideas, por lo que hoy se tiene cuidado al extirpar las glándulas tiroides para no afectar a estas. La PTH procede de un tipo de célula que son las células principales. Son muy curiosas porque tienen un sensor de calcio en la membrana de forma que cuando el calcio baja se activan (el sensor detecta la hipocalcemia), liberan PTH a sangre y la PTH tiende a elevar el calcio en sangre, esa subida de calcio vuelve e inhibe a la PTH. No se sabe que hacen las células oxínticas. Vemos el dibujo de la glándula paratiroidea arriba con las células oxínticas y de las principales abajo. La célula principal paratiroidea contiene un receptor para un ion (caso único en el cuerpo), este receptor está acoplado a proteína G, fosfolipasa C, y activa el sistema del inositoltrifosfato. La subida de calcio estimula la liberación de calcio que inhibe la liberación de PTH, por lo que la liberación de PTH está acoplada a la bajada de calcio. Aun no se conoce bien el mecanismo exacto porque va en contra de todo lo que se sabe de la secreción de vesículas. Cuando inyectamos calcio intravenoso, sube el calcio y la PTH empieza a bajar. Si ponemos un quelante de calcio baja el calcio y la PTH sube. Es un mecanismo muy rápido. PTH es la hormona más importante regulando la calcemia. Ver esquema. Diagrama de flujo donde se ve que la bajada de calcio activa la PTH, la cual produce la reabsorció ósea y activa reabsorción de calcio en riñón, para no perder calcio en la orina, y se forma más calcitriol (lo que aumenta la absorción intestinal de calcio). Cuando reabsorbemos más calcio eliminamos más fosfato en la orina. El fosfato hace precipitar el calcio. La PTH sube el calcio bajando el fosfato o al revés. 4.2. Calcitonina. La calcitonina es producida por las células C. Esa calcitonina en la mayor parte de los casos hace lo contrario que la PTH, tranquiliza al osteoclasto, reduce la absorción de calcio, hace que se pierda calcio en la orina. Es una hormona hipocalcemiante. (La PTH es una hormona hipercalcemiante). Conforme sube el calcio sérico, la PTH baja y la calcitonina sube. De forma que la subida de calcio se acopla a tranquilidad del osteoclasto y a la menor reabsorción de hueso. PTH y calcitonina funcionan en sentido contrario, pero se cree que no son igualmente importantes regulando el calcio por lo siguiente: cuando una persona sufre un hipertiroidismo, la conducta terapéutica consiste en extirpar el tiroides completamente dejando las PTH intactas. Al estirpar el tiroides desaparece la calcitonina pero se observa que el metabolismo del calcio no se altera ( a no ser que se dañen las PTH). Por esto se cree que la calcitonina es un deshecho evolutivo, por lo que es menos importante que la PTH, cuya falta sí que afecta gravemente al metabolismo del calcio. Por lo que en el metabolismo del calcio en humanos, son más importantes PTH y calcitriol. 4.3. Calcitriol. El calcitriol es una hormona esteroidea que procede de la vitamina D3 o colecalciferol. Al colecalciferol se le llama vitamina de forma incorrecta pues el colecalciferol lo podemos tomar en la dieta, pero fisiológicamente procede de la piel (la radiación ultravioleta hace que 7-hidrocolesterol se transforme en colecalciferol), podemos fabricarlo, de ahí que el nombre de vitamina sea incorrecto. Todos los humanos procedemos de África, y todos los africanos son negros y nosotros perdimos la capacidad de generar tanta melatonina en la piel, que básicamente es una pantalla contra el sol. Se cree que esa característica se perdió porque en climas más fríos teníamos que generar más vitamina D porque estamos cubiertos de ropa y recibimos menos sol. Otra teoría dice que la mutación surgió en los neandertales y la obtuvimos por cruce. En el hígado constantemente se produce 25hidroxicolecalciferol por la 25-hidroxilasa. Y en el riñón se produce también calcitriol. Mejor ver dibujo. El calcitriol es la hormona activa. 5. Conclusión balance de calcio. El balance de calcio en el cuerpo no sólo depende de la PTH, sino también de que la PTH activa la 1-alfahidroxilasa renal que produce calcitriol que hace que se absorba más calcio en el intestino, y contribuye a la subida de calcio plasmático. La falta de vitamina D produce alteraciones profundas en el hueso por lo que es muy importante el calcitriol. Recibimos muy poco sol (especialmente en los países nórdicos), por lo que la solución es tomar vitamina D en la dieta. Hoy en día como es una vitamina liposoluble se añade a la leche. Sin ella no se absorbe calcio en el intestino y el hueso no se forma adecuadamente. El calcitriol con la PTH parecen ser los factores más importantes en la regulación del metabolismo. Calcitriol activa la expresión de genes que abre canales de calcio y activa bombas de calcio, haciendo que el calcio pase del lumen de los enterocitos a sangre. El fosfato también es absorbido junto al calcio. El balance del calcio básicamente depende del nivel de calcio y de los niveles de PTH. Cuando la PTH se eleva mucho suceden paratiroidismo primario y secundario. El primario es cuando la glándula produce mucha hormona sin regulación. El secundario se debe a por ejemplo a un cáncer metastásico que rompe hueso y libera calcio. La PTH se inhibe adecuadamente pero hay hipercalcemia. Si se extirpa la glándula habrá calcio y PTH baja. Se producirá hipoparatiroidismo secundario, una causa que reduce el calcio en sangre y eleva PTH. La causa más frecuente es la insuficiencia renal. 6. Fosfato en el cuerpo. El fosfato no solo forma parte de la hidroxiapatita sino que está presente en el ATP, en los ácidos nucleicos… y es parte integral de muchas proteínas y biomoléculas del cuerpo. Es importante aunque no tanto como el calcio. 7. Hiperparatiroidismo primario En ocasiones las paratiroides producen mucha PTH generando hiperparatiroidismo primario. Es un problema de la propia glándula que se hace insensible al feedback del calcio y produce demasiada PTH. El hiperparatiroidismo puede deberse a que una de las glándulas tenga un melanoma, o a que las 4 glándulas se hiperplasien (aumenten de tamaño). Raramente aparece un cáncer, en esos casos hay que operar al paciente y quitar la glándula del melanoma, o si se han hiperplasiado quitar 3 glándulas y media, intentando reducir mucho la secreción, y luego con medicación se mantiene el metabolismo. Este exceso de PTH desemboca en hipercalcemia y exceso de eliminación de fosfato cálcico en el riñón (la PTH retiene calcio en el riñón y aumenta la eliminación de fosfato). Si hay mucho calcio en el hueso, se escapará de este y habrá fosfato cálcico en la orina que causará precipitación en el riñón. El uréter se tapona y se contrae con fuerza espasmódica intentando expulsar el tapon, produciendo cólicos nefríticos muy dolorosos. El segundo problema es que el hueso se reabsorbe demasiado y puede fracturarse (en caso de exceso de reabsorción ósea). Si es moderado no se nota, y se descubre en una analítica. Signos de excesiva osteolisis: los huesos son frágiles y las vértebras se aplastan; hay calcificación porque aumenta el fosfato cálcico en todo el cuerpo; puede producir nefrocalcinosis que puede llegar a fallo renal y obligar al paciente a someterse a diálisis. Si la hipercalcemia supera cierto nivel se produce debilidad muscular progresiva, somnolencia y muerte en fallo respiratorio. La explicación de porqué ocurre esto no se sabe con certeza, pero se sabe que el calcio dificulta la entrada de sodio a la neurona, lo que reduce los potenciales de acción y produce debilidad neuromuscular, y al final muerte por fallo respiratorio. LA HIPERCALCEMIA ES UNA COSA MUY GRAVE. La tabla es una lista de hipercalcemia. Las clases más frecuentes son cánceres que producen osteolisis intensa (disuelven el hueso) o bien hay cánceres segregan péptidos parecidos a la PTH que producen hiperparatiroidismos no mediados por la PTH. La hipercalcemia maligna es una de las causas de muerte por cáncer. 8. Hipoparatiroidismo. Ataque autoinmune a las glándulas o fallo de una cirugía al extirpar el tiroides, que lesiona las glándulas paratiroideas. Hay un déficit de PTH y se produce hipocalcemia. Tiene lugar el exceso de depósitos de calcio en hueso y la pérdida de calcio en la orina. Origina hiperexcitabilidad neuromuscular (muy peligrosa). Hay una serie de signos típicos: cuando se le da al paciente un golpecito en la mejilla se le contraen espasmódicamente los músculos de la cara, cuando se le pone un manguito en el brazo se le contraen los músculos flexores de la mano, hay hiperreflexia. Si la hipocalcemia es muy severa lleva a convulsiones, rigidez muscular y fallo respiratorio que lleva a la muerte. Se producen arritmias cardíacas muy severas que producen fibrilación ventricular, el corazón deja de bombear sangre rápidamente y la gente se muere. 9. Osteoporosis. La osteoporosis sucede por muchas causas (no hay que saberlas). La más frecuente es la osteoporosis posmenopáusica en mujeres. La densidad ósea decae rápidamente, eso lo atribuímos a la caída de las hormonas gonadales. En la mujer la menopausia es total, completa y absoluta (el ovario deja de funcionar por lo que deja de producir estrógenos), mientras que en el hombre la andropausia es más gradual por lo que la osteoporosis va más despacio y afecta menos que en mujeres. Típicamente en la mujer posmenopaúsica la osteoporosis hace que las vértebras se vayan aplastando, provoca dolores de espalda, y también hace que salga chepa y disminuya la altura. Otras fracturas frecuentes son las de cuello de fémur y la muñeca. Hoy en día hay muchas herramientas para luchar contra eso. Antiguamente se usaba calcitonina extraída de salmón por inhalación nasal pero no funcionaba bien. Hoy en día se trata con un anticuerpo monoclonal que bloquea RANKL, tranquiliza los osteoclastos disminuyendo la reabsorción ósea. Se trata de un pinchazo cada 6 meses. Otro tratamiento muy eficaz es administrar difosfonatos, son sales que sustituyen al fosfato en la hidroxiapatita y reducen el ataque del osteoclasto y de la osteoporosis. Son tratamientos muy eficaces. Osteoporosis significa hueso más poroso. Se reduce la cantidad de hueso. La osteoporosis origina invalidez y dolor al final de la vida. Los astronautas sufren osteoporosis por falta de gravedad. En niños la fragilidad ósea tiene otras consecuencias. El raquitismo se produce por falta de calcio y vitamina D o por uno de los dos. Los niños no crecen correctamente, se les deforma el tórax y los huesos antigravitatorios de las piernas se arquean. Pasa en climas nórdicos por falta de sol y en países muy soleados por falta de calcio. En los países soleados los niños comen mucha harina y patata y poca proteína, además no beben leche y su agua contiene poco calcio. 10. Osteomalacia. El raquitismo en adultos se llama osteomalacia, las piernas se arquean y produce dolores intensos.