Betennelse (1) – akutt betennelse og mediatorer PDF 2024

MED5 - 2024 Betennelse (1) – akutt betennelse og mediatorer Basic Pathology Kapittel 2 (11. edition), Kapittel 3 (10. edition) Kathrine Skarstein Gades Laboratorium for patologi Klinisk institutt 1 Haukeland universitetssykehus UiB...

MED5 - 2024 Betennelse (1) – akutt betennelse og mediatorer Basic Pathology Kapittel 2 (11. edition), Kapittel 3 (10. edition) Kathrine Skarstein Gades Laboratorium for patologi Klinisk institutt 1 Haukeland universitetssykehus UiB 1  Eleventh edition Digital version included Dedication To our students who continue to challenge and inspire us! Hva er nytt i den siste utgaven av lærebok? To make Basic Pathology more useful for future physicians, tables listing commonly used laboratory tests with their pathophysiology and clinical relevance have been added to each chapter As an additional “tool” to help students focus on the fundamentals, we have created a Rapid Review section at the end of each chapter designed to provide key “take home” messages Begge bøker (ny og eldre utgave) dekker pensum Figurer i forelesning fra bok: Svart (ny utgave, 11.), Blå (eldre utgave, 10.) PATOLOGIKURS BETENNELSE- SKARSTEIN Mandag ettermiddag (19.08) starter patologikurset i Betennelse for første gruppe (M11-M20). Kurset blir gitt ved hjelp av virtuell mikroskopi, Aiforia i Magnus Haalandssalen, avdeling for patologi, 2. etg sentralblokken. Ta med laptop, nettbrett Lenke til virtuell mikroskopi Aiforia- Mikroskopikurs –betennelse- 6 kasus: https://cloud.aiforia.com/Public/UiB/fGLEpCiSt1NlngUTrVsyeVSJWC1YzHHbfmwn_H8vJjA0 Betennelse A protective response involving host cells, blood vessels and proteins intended to eliminate the initial cause of cell injury as well as the necrotic cells and tissues resulting from the original insult, and to initiate the process of repair Enough inflammation and repair can heal a wound and restore tissue integrity and function, whereas excessive inflammation and/or repair may lead to tissue dysfunction Inflammation may aslo be construed as too much of a good thing NB: Dersom betennelsen blir for intens/overdrevet eller tar feil retning, kan den være skadelig Betennelse - et tveegget sverd! Levende vevs svar på skade: Type skade: Eksogene Endogene Betennelse = inflammasjon Mål: stoppe/avgrense skaden & eliminere den skadelige faktoren Faktorer som påvirker betennelsesprosessen Skadeagens Anatomi Reaksjon hos verten Fremmed substans Betennelse (inflammasjon) To typer: Akutt – den første reaksjonen organismen igangsetter for å motvirke eller begrense celleskade og varer oftest kun 2-4 dager. Har som resultat enten eliminering av skadefaktoren med vevstilheling (raparasjon) eller vedvarende (kronisk) betennelse. Kronisk – en langvarig (noen uker til flere år) prosess der det samtidig pågår vevskade, vevstilheling med bindevevsdannelse. Komponenter ved betennelse  Feature Acute Chronic Onset Fast: minutes or Slow: days hours Cellular infiltration Mainly neutrophils Monocytes/macro- phages and lymphocytes Tissue injury, fibrosis Usually mild and Often severe and self-limited proggressive Local and systemic prominent Less prominent: may signs be subtle Table 2.1, Table 3.1  Kronisk betennelse Infiltrasjon av mononukleære celler: - lymfocytter - plasmaceller - makrofager Vevsdestruksjon Reparasjon, dannelse av nye blodkar og fibrose  Akutt betennelse MÅL: Få frem leukocytter ut av blodårene og til skadestedet Viktige komponenter: 1) Vaskulære forandringer Vasodilatasjon Økt vaskulær permeabilitet 2) Cellulære Rekruttering av celler og aktivering  ACUTE INFLAMMATION - CARDINAL SIGNS 1st century, Roman medical writer Aulus Cornelius Celsus: De medisina Description of the first four cardinal signs  Kardinaltegnene-akutt betennelse Rubor rødhet hyperemi Tumor hevelse eksudasjon og emigrasjon Calor varme hyperemi Dolor smerte ødem and kjemiske faktorer Functio laesa tapt funksjon smerte og hevelse Akutt betennelse Viktigste årsaker: Mikroorganismer (bakterier, virus, parasitter), dvs. infeksjon Traume Kulde, varme, kjemisk og toksisk påvirkning Tilstedeværelse av dødt vev (nekrose) og fremmedlegemer Hypersensitivites-reaksjoner – allergi Fig 2.1, Fig 3.1 Nøytrofile granulocytter Akutt betennelse: Nøytrofile granulocytter fester seg til blodkaret (pil) og vandrer ut til perivaskulært område FORANDRINGER I BLODKAR Initiell vasokonstriksjon av arterioler Dilatasjon av arterioler Økt permeabilitet – eksudasjon Stase Marginering av leukocytter Migrasjon Økt permeabilitet Straks: Økt flow – økt intravaskulært hydrostatisk trykk– økt filtrasjon gjennom kapillærene transudat Raskt etterfulgt av: Økt permeabilitet – proteinrik væske eksudat Redusert intravaskulærtosmotisk trykk – økt væske ekstravaskulært ødem Fig. 2.2, Fig 3.2 Økt permeabilitet Fig. 3.3 Lokale manifestasjoner ved akutt betennelse 1) Vaskulær dilatasjon 2) Ødem 3) Nøytrofil emigrasjon Pneumoni Aktuelt: Vev fra høyre lunge, nedre lapp. Diagnose: Lunger med pneumoni. E B E B Vevssnittet er et eksempel på akutt betennelse. Alveolene er fylt med lilla-rosa masse som er betennelseseksudat (E) med nøytrofile granulocytter (svarte piler). Eksudat er en proteinrik væske fra blodplasma som blant annet inneholder fibrin. Blodkar (B) fylt med erytrocytter og med nøytrofile granulocytter i blodkarsveggen (hvit pil) Bevarte A alveolevegger(A) perifert i vevssnittet. Bilder fra Kasus 4 Mikroskopikurs- Betennelse Fig 2.3, Fig 3.4 LEUKOCYTTENES AKTIVITET 1. Marginering og ”rulling” Normalt: aksial blodstrøm Redusert flow – marginering Selektiner – gir midlertidig (reversibel) og løs adhesjon  E selectins Expressed on activated endothelial cells hours after exposure to inflammatory mediators such as: IL-1 beta TNF-alfa interferon – gamma substance P LPS Activated endothelial cells LEUKOCYTTENES AKTIVITET 2. Adhesjon og transmigrering Integriner – gir adhesjon Migrering gjennom endotel og passasje gjennom basalmembraner - Sekresjon av kollagenaser Diapedesis - transmigration LEUKOCYTTENES AKTIVITET 3. Kjemotakse Målrettet vandring av sirkulerende celler mot kjemisk gradient Årsak: Faktorer i omgivelsene kalt kjemotaktiske faktorer Fører til: Økt bevegelighet og vandring av cellen mot den kjemotaktiske faktoren Kjemotaktiske faktorer: Løselige bakterieprodukter Komplementfaktorer Nedbrytningsprodukter av arakidonsyre Cytokiner (kjemokiner) Leukocyttenes aktivitet 4. Fagocytose og degranulering Gjenkjennelse av partikkel ”Engulfment”- phagocytic vacuole Drap  Fagocytose Fig 2.5, Fig 3.7  Komponenter i leukocyttinfiltrater i ulike faser ved akutt betennelse Early (neutrophilic) Later (mononuclear) Fig 2.4, Fig 3.5  Purulent betennelse Absessedannelse i Absesser (byll) inneholder lungene nøytrofile, rester av celler Fig 2.11, Fig 3.14 og nekrotisk vev (puss) Absess - avgrenset ansamling av puss (materie) Mediatorer ved betennelse Produsert lokalt av celler ved betennelsesstedet Sirkulerende i plasma (produsert i lever) Mediatorer ved betennelse Produseres etter spesifikk stimulering Oftest kort levetid Kan være kaskadereaksjon Mediatorer ved betennelse Histamin and serotonin Lagret i granula hos mastceller, basofile, blodplater EFFEKT: Dilatasjon av arterioler og økt permeabilitet Kort effekt (10-15 min) KOMPLEMENT Viktig ved betennelse: 1. C5a, kjemotaktisk, økt permeabilitet, stimulerer mastcelle degranulering av histamin 2. C3a, samme egenskaper som C5a, men mindre aktiv og ingen kjemotakse 3. C3b, iC3b opsoniner – øker fagocytose LIPIDMEDIATORS - EICOSANOIDS Arachidonic Acid Metabolites Prostaglandiner og leukotriener Produsert fra arachidonsyre fra cellemembranen Clinical utility of agents blocking eicosanoids synthesis Fig 2.6, Fig 3.9 CYTOKINER Påvirker funksjonen til andre celletyper De viktigste inflammatoriske cytokiner: Acute inflammation Chronic inflammation IL-1, TNF IFN - , IL-12 Anti-TNF- therapy TNF-  Primary proinflammatory cytokine present in patients with RA  Mediatorer ved inflammasjon Kjemokiner Familie med små (8-10 kD) proteiner som primært virker ved å tiltrekke seg spesielle typer av leukocytter 40 ulike kjemokiner og 20 ulike reseptorer Uttrykt på endotel og i ekstracellulær matrix – Ved akutt inflammasjon – Opprettholdelse av vevsarkitektur Targets  Sluttresultat av akutt betennelse Fig 3.16 Fig 2.13  Forutsetninger for full resolusjon ved akutt inflammasjon Hurtig fjerning av inflammasjonens årsak Minimal vevsskade Regenerasjon av skadet vev Betennelse (2) – Kronisk betennelse Chapter 2 and Chapter 13, p 516-520 (11. edition) Chapter 3 and Chapter 15, p 621-625 (10. edition) Kathrine Skarstein Gades Laboratorium for patologi Klinisk institutt 1 Haukeland universitetssykehus UiB Kronisk betennelse Infiltrasjon av mononukleære celler: - lymfocytter - plasma celler - makrofager Vevsdestruksjon Vevsreparasjon, involverer nydannelse av blodkar (angiogenese) og fibrose Varer i uker, måneder Kronisk betennelse Lungevev Akutt betennelse Fig 2.14, Fig 3.17  Plasma celler (svarte piler) ; Lymfocytt Nøytrofile (blå piler) (hvit pil) Kjennetegn ved kronisk betennelse Proliferasjon av fibroblaster og vaskulære elementer Infiltrasjon av lymfocytter, makrofager og (plasmaceller) Viktigste celler: – T hjelpe celle – Makrofager Kronisk betennelse Ofte assosiert med irreversibel destruksjon av parenchym - Fibrøst bindevev fyller vevsdefekter f.eks: Lever chirrose Vekslende prosesser av både vevsødeleggelse og tilheling (arrvev) Sluttresultat: permanent tap av funksjon SMERTE Minimal eller ingen Kronisk betennelse mangler varselsignaler som er tydelig ved akutt betennelse Kronisk betennelse Oppstår som følge av: Virus infeksjoner Persisterende infeksjon Ofte spesielle mikroorganismer Mycobakterier (tuberkulose) Treponema pallidum (syfilis) Sopp Forsinket hypersensitivitet (type IV reaksjon) Lang ekspnering for toksiske agens Eksogene fremmedlegemer Endogene agens (lipid i årevegg-atherosklerose) Autoimmune sykdommer - Immunrespons mot eget vev Utvikling fra akutt betennelse Hvis kroppen ikke klarer å fjerne årsaken til inflammasjon, kan akutt inflammasjon fortsette som kronisk inflammasjon Eksempler: Hvis pussansamling ikke dreneres Fremmedlegemer som ikke kan nedbrytes Ofte fremmedlegemereaksjon med kjempeceller Celler involvert- kronisk betennelse Makrofager – del av det mononukleære fagocyttsystem Monocytter – vandrer ut i vevet 24-48 timer etter skade Lymfocytter – T/B lymfocytter Plasmaceller – endestadiet av B lymfocytter Eosinofile granulocytter – ved parasittinfeksjoner og ved allergiske reaksjoner (IgE) Makrofager Derivert fra monocytter Forlater blodbanen via postkapillære venyler Utskiller en rekke stoffer som er aktive i den inflammatoriske respons  Makrofager Responderer på kjemotaktiske faktorer - C5a, vekstfaktorer (PDGF, TGF-) Makrofag ”aktivering” - økt celle størrelse - økt innhold av enzymer fra lysosomer - økt metabolisme Aktivert – økt evne til drap og fordøyelse av mikroorganismer, økt evne til å delta i immunreaksjoner Aktiveres ved IFN-; produsert av CD4+ T celler Makrofager Aktiverte makrofager Økt størrelse, enkelte kan utvikles til lyse, røde og flate; epiteloide makrofager Skiller ut en rekke biologisk aktive stoffer som hvis uregulert kan resultere i vevsskade og fibrose som karakteriserer kronisk betennelse Kjempeceller Makrofager kan utvikle seg til kjempeceller Sammensmeltning av flere makrofager – Fremmedlegeme kjempecelle – Langhans kjempecelle Fig 2.17, Fig 3.19 Lymfocytter Viktig rolle in nesten alle typer av kronisk inflammasjon Kommer til betennelsesstedet vha adhesjonsmolekyler og kjemotakse Makrofag - lymfocytt interaksjoner ved kronisk inflammasjon. Aktiverte lymfocytter og makrofager stimulerer hverandre. Begge celletyper skiller ut mediatorer som affiserer andre celler Fig 3.20 Granulomatøs betennelse Karakteristisk form for kronisk betennelse med et spesielt histologisk bilde Granulom – ansamling av aktiverte makrofager med et epiteloid utseende med en rand av lymfocytter utenfor. Kan også ofte inneholde kjempeceller Kjempeceller og epiteloide celler er makrofagderiverte Langhanske kjempeceller (immungranulomer) Fremmedlegemekjempecelle (fremmedlegemegranulomer)  Granulomatøs betennelse Fører til dannelse av granulomer Spesifikt kjennetegn! Epiteloide celler Ved sykdommer som: tuberkulose, sarkoidose, lepra, syfilis, visse soppinfeksjoner, Crohns sykdom Fremmedlegemegranulomer  Granulomatøs betennelse - Tuberkulose Mekanismer som fører til utvikling av granulomer i form av hypersensitivitets reaksjoner NB! Cytokiner fra T celler og makrofager har en vesentlig rolle: IL-12, TNF, IFN  IFN  fra T celler stimulerer makrofagene til utvikling av granulomer. Fig 11.34, Fig 13.33,  Granulomdannelse som resultat av infeksjon med Mycobacterium tuberculosis. Typisk sentral ostet nekrose TUBERKULOSE I LUNGENE Tuberkel: knute i vevet sentral nekrose in knuten epiteloide celler Langhans kjempeceller Lymfocytter Proliferasjon av bindevev Fig 2.19, Fig 3.22 Fremmedlegeme kjempeceller med fremmedlegemer i cytoplasma. Kjernene spredt i cytoplasma S: Ikke resorberbart suturmateriale fra tidligere operasjon, gulbrunt materiale fagocytert av kjempecellene Aktuelt: Mann 43 år med flere nokså harde bevegelige klumper i underleppen. Gulaktig overflate. Traumehistorikk. Diagnose: Granulomatøs betennelse, forenlig med eksogen fremmedlegemereaksjon Fremmedlegeme inne i kjempecellene, se piler  MED5-2023 Crohns sykdom – et eksempel på kronisk granulomatøs betennelse Kathrine Skarstein Gade Laboratorium for patologi Klinisk institutt 1 Haukeland universitetssykehus UiB  Tynntarm » ileocøkalregionen Tykktarm Alle deler av gastrointestinal- traktus Orale manifestasjoner Fig 13.26, Fig 15.26  Crohns sykdom - Forekomst Geografisk variasjon - Økende forekomst i Skandinavia, Storbritannia, USA Ca 150 per 100 000 – Ca 6000 i Norge (prevalens) – Ca 7 nye per år i Norge (økende insidens) Mest vanlig 15-35 år Affiserer begge kjønn likt (?) Symptomer – Crohns sykdom Smerte Diarè Rektal blødning Vekttap Feber Obstipasjon (forstoppelse) Tap av appetitt Ernæringsproblemer  Etiologiske faktorer- Crohn Immunrespons Mikrobiologi Genetikk Røyking Diett Miljøfaktorer The immune system overreacts Overproduction of certain cytokines IL-12 IFN- TNF- Tissue- destruction Revisiting Crohn’s disease as a primary immunodeficiency of macrophages Jean-Laurent Casanova and Laurent Abel Journal of Experimental Medicine A model of intestinal chronic inflammation caused by inborn errors of macrophages Impaired secretion of cytokines, internally degradaded by lysosomes Crohns sykdom kirurgi Foto A. Skarstein Histologi- Crohns sykdom Inflammasjon Kryptiske abcesser Ulcerasjon Kronisk ødeleggelse av epitel Granulomer (ikke alltid) Orale manifestasjoner 4-16% Kan manifesteres før abdominale symptomer Reflekterer ikke nødvendigvis sykdomsaktivitet 16 % har eller vil utvikle tarm symptomer  Fissurering, brosteinsmønster Lineære dype sår Lineære dype sår  Kasus 5 fra Mann 25 år med kjent Crohns sykdom Mikroskopikurs - Betennelse Utvekster og sårdannelse bilateralt i munnslimhinne Biopsi tatt fra venstre kinnslimhinne Bindevevsstroma er gjennomsatt av granulomatøs betennelse med tette, dels konfluerende granulomer. Granulomene strekker seg dypt ned i muskulatur. Histopatologisk diagnose: Vev fra kinnslimhinne med granulomatøs betennelse, Kan være manifestasjon av Crohns sykdom I granulomene sees kjempeceller, epiteloide celler samt lymfocytter  20 år gammel mann Biopsi fra tykktarm slimhinne Tykktarmslimhinne med granulomdannelse. 2 mnd tidligere påvist granulomatøs kronisk betennelse omslagsfold/ kinn. Med anbefaling om utredning for Crohns. Systemiske forandringer av betennelse – Akutt-fase reaksjoner TNF, IL-1 og IL-6 er de viktigste mediatorene til akutt-fase reaksjonene Feber Eksogene pyrogener – døde bakterier, bakterieprodukter stimulerer leukocytter til produksjon av endogene pyrogener – IL-1 og TNF- som stimulerer produksjon av prostaglandiner Leukocytose -Blodprøve viser økt antall hvite blodceller Antall nøytrofile kan overstige 2-3 ganger det normale Nøytrofili- særlig uttalt ved bakterielle infeksjoner Lymfocytose – økt antall lymfocytter i blod, spesielle virussykdommer Økning av akutt-fase proteiner i blodplasma C-reaktivt protein (CRP) Økt syntese i lever Fibrinogen stimulert av bl.a IL-6 Serum amyloid A (SAA) protein Senkningsreaksjon (SR) - Blodcellene synker langsomt til bunnen - Normalt: 20 mm/time - Ved betennelse: SR forhøyet C-reaktivt protein (CRP) - Normalt til stede i små mengder - Ved betennelse øker CRP kraftig - Stigning i CRP vil ofte registreres tidligere enn økt senkningsreaksjon Laboratory tests, p56 PATOLOGIKURS BETENNELSE- SKARSTEIN Mandag ettermiddag (19.08) starter patologikurset i Betennelse for første gruppe (M11-M20). Kurset blir gitt ved hjelp av virtuell mikroskopi, Aiforia i Magnus Haalandssalen, avdeling for patologi, 2. etg sentralblokken. Ta med laptop, nettbrett Lenke til virtuell mikroskopi Aiforia- Mikroskopikurs –betennelse- 6 kasus: https://cloud.aiforia.com/Public/UiB/fGLEpCiSt1NlngUTrVsyeVSJWC1YzHHbfmwn_H8vJjA0