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Sesión 2. La microbiota gastrointestinal y su relación con la enfermedad. Biomedicina integrada I Grado en Biomedicina Ve más allá ÍNDICE Microbiota y microbioma ✓ Funciones de la microbiota ✓ Composición de la microbiota Microbiota en la salud y enfermedad Me...

Sesión 2. La microbiota gastrointestinal y su relación con la enfermedad. Biomedicina integrada I Grado en Biomedicina Ve más allá ÍNDICE Microbiota y microbioma ✓ Funciones de la microbiota ✓ Composición de la microbiota Microbiota en la salud y enfermedad Metabolómica y SCFAs Enfermedades asociadas a la microbiota gastrointestinal ✓ Síndrome de intestino irritable ✓ Obesidad © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados ✓ Diabetes ✓ Eje microbiota-intestino-cerebro Tratamientos basados en la modificación del microbioma MICROBIOTA Y MICROBIOMA Los humanos, y el resto de animales, estamos colonizados por millones de microorganismos que habitan en distintas partes de nuestro cuerpo (piel, boca, vagina, intestino…). Este conjunto de microorganismos que habitan en un mismo ecosistema y que incluyen bacterias, protozoos, hongos y virus es lo que denominamos MICROBIOTA. Sin embargo, el término MICROBIOMA es más complejo y aporta más información sobre los microorganismos que habitan en un ecosistema, pues también incluye la información de sus genomas, metabolitos y condiciones ambientales. © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados Microorganismos + ambiente Más complejo/ completo GENES, METABOLITOS, CONDICIONES AMBIENTALES… Conjunto de microorganismos que El microbioma es la microbiota y sus 3 viven en nuestro organismo circunstancias FUNCIONES DE LA MICROBIOTA En términos generales, la microbiota cumple tres grandes funciones: ✓ Proporciona funciones metabólicas: síntesis de vitaminas (vit B12, vit K…), factores de crecimiento, - - neurotransmisores, fijación de nitrógeno (en la rizosfera de las leguminosas), etc… & ✓ Modula el desarrollo y actividad del sistema inmunológico: inmunomodulación y educación - inmunológica. - ✓ Previene la colonización de patógenos, al competir con ellos por los nichos biológicos. Además, muchos microorganismos de la microbiota secretan sustancias que inhiben la proliferación de patógenos, como - - - son las bacteriocinas y los AMPs (antimicrobial peptides o péptidos antimicrobianos), o que inhiben la - - - - - acción de muchas toxinas. © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados Además, en animales superiores la microbiota intestinal favorece la digestión de los alimentos - - como las fibras alimenticias (oligosacáridos en humanos, celulosa en rumiantes, lignina en termitas…). funciones = metabólicas 2 sistema inmunológico ~ 3 obnización de patógenos 4 COMPOSICIÓN DE LA MICROBIOTA La composición de la microbiota es dinámica, es decir, fluctúa y cambia con el contexto dependiendo de: antibióticos relación Pueden cambiar por los b · cambia en a las circunstancias inhib en el crecimiento ✓ La localización anatómica. de determinadas especies beneficiosas para la micro biota ✓ La edad del individuo. ✓ La alimentación y nutrición. ✓ El ecosistema (vida rural vs. urbana). ✓ La higiene personal. Variación de la microbiota con la edad. © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados ✓ El ciclo menstrual y el embarazo. ✓ Los hábitos (deporte, sedentarismo, tabaquismo…). ✓ Ciertas enfermedades crónicas (aunque es difícil saber qué es causa y efecto). ✓ El uso de determinados fármacos y drogas. En este sentido, los antibióticos tienen un efecto muy importante ya que eliminan o inhiben el crecimiento de 5 determinadas especies beneficiosas para la homeostasis fisiológica. COMPOSICIÓN DE LA MICROBIOTA fundamentales para estudiar comunidades microbianas. ↑ La composición de la microbiota se puede definir con técnicas de metagenómica, en la que se Assembled analizan todos los ↓ genomas de un muestra genomes from determinada. ensays genómico patient’s microbial community ✓ Así se pueden observar los filos, familias e incluso especies presentes en cada región anatómica. Sample of DNA of the the patient microbiome © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados terapias dirigidas , se analiza al paciente. 6 ROL DE LA MICROBIOTA EN LA SALUD Y ENFERMEDAD Los microorganismos de la microbiota normalmente se mantienen en un equilibrio con el hospedador, de forma que la comunidad microbiana permanece estable. Esta situación se denomina eubiosis. ESTABLE La disrupción de la homeostasis y equilibrio entre la microbiota y el hospedador se denomina disbiosis. relación con. enfermedad (dependencia) La disbiosis está relacionada con una gran © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados cantidad de enfermedades. Dos de las causas principales que alteran la microbiota y generan disbiosis son las dietas alimenticias y el uso de antibióticos. 7 ROL DE LA MICROBIOTA EN LA SALUD Y ENFERMEDAD · inmunsdeprimido. herida En ocasiones, la microbiota genera enfermedades por si misma cuando hay una ruptura de barrera (p.e. cuando se infecta una herida) o cuando los microorganismos acceden a alguna región donde no se encuentran de forma natural. En este caso hablamos de infección y no disbiosis, ya que hay una verdadera invasión de los tejidos mientras que la patología en las disbiosis tiene que ver más con metabolitos secretados por los microorganismos. tratamiento complejo 3 antibióticos amplio espectro de diagnóstico. y. > - Este tipo de infecciones suelen ser polimicrobianas, es decir, no están provocadas por una única especie sino por muchas especies diferentes que colaboran en el proceso de invasión. Por ello, el diagnóstico de estas enfermedades suele ser complicado, porque es difícil distinguir © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados el papel de cada agente infeccioso. ✓ El tratamiento suele consistir en antibióticos de amplio espectro que impidan la proliferación de virtualmente todas las especies presentes en el foco de infección. 8 ROL DE LA MICROBIOTA EN LA SALUD Y ENFERMEDAD Las infecciones polimicrobianas y las disbiosis son estados patológicos que se relacionan con síntomas y signos clínicos. ✓ Por ejemplo, las disbiosis intestinales suelen ir acompañadas de síntomas locales como inflamación entérica, diarrea, dolor abdominal, hinchazón… Sin embargo, a menudo es muy complicado determinar la dirección de la relación entre las anomalías microbiológicas y los síntomas observados, es decir, es difícil averiguar qué es causa y qué es consecuencia de qué. ¿son la causa de? Parámetros Parámetros clínicos microbiológicos o pueden ser las dos la vez (correlación) alterados: síntomas a alterados: disbiosis o © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados y signos clínicos infección ¿son la causa de? ✓ De este modo, hoy en día conocemos muchas enfermedades y síndromes (sobre todo crónicos) que van acompañadas de disbiosis, pero no es sencillo comprender si la enfermedad produce la disbiosis o la disbiosis provoca la enfermedad o, incluso, ambas cosas a la vez. FALSO * Además, en muchos casos se observa una correlación pero esta puede ser espuria porque hay algún parámetro intermedio que explique ambos efectos o porque sencillamente es 9 casualidad. ROL DE LA MICROBIOTA EN LA SALUD Y ENFERMEDAD condicionan la disbiosis Aunque las enfermedades de etiología polimicrobiana (disbiosis e infección polimicrobiana) son difíciles de diagnosticar y pronosticar debido a su diversidad y complejidad, existen características comunes: ✓ Pérdida de diversidad microbiana, de modo que sólo unas pocas especies son las más abundantes en todo el perfil microbiológico. ✓ Aparición de estado proinflamatorio, debido a la respuesta del sistema inmunológico frente al desequilibrio en la microbiota. ✓ Alteración en la producción de metabolitos. En particular se observa una disminución de la producción de ácidos grasos de cadena corta (SCFAs, short-chain fatty acids). Estas moléculas son ácidos orgánicos pequeños (acetato, propionato, butirato…) que modifican en gran parte la fisiología de las células © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados humanas. * Relacionados con disbiosis 10 Ácido acético Ácido propiónico Ácido butírico SCFAS lácidos grasos de cadena corta ↓ glueólisis ; ↑ Boxidación Los SCFAs se generan como productos de la fermentación de carbohidratos. De hecho, la fermentación de fibras alimentarias por microorganismos de la microbiota intestinal es la responsable de la generación de SFCAs en los intestinos. Las funciones de los SCFAs en el intestino son múltiples: ✓ Aportan energía a las células intestinales. ✓ Incrementan la liberación de defensinas (un tipo de péptidos antimicrobianos). ✓ Regulan funciones metabólicas y, en particular, reprimen la glucólisis y activan la β-oxidación de los ácidos grasos. © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados De este modo se consume oxígeno, por lo que se previene un ambiente excesivamente aeróbico que facilita la disbiosis por incremento de bacterias anaerobias facultativas como las enterobacterias. la estructura de célula * regulan. la ✓ Incrementa la síntesis de uniones estrechas (tight junctions) que mantienen la integridad del epitelio. ✓ Estimulan a los linfocitos T reguladores (Treg), que reducen los niveles de inflamación. " calmate" binflamación 11 METABOLÓMICA Como se puede apreciar en el caso de los SCFAs, muchas veces no es tan relevante las especies que conforman la microbiota o su diversidad, sino que se produzcan ciertos metabolitos clave. ✓ Esto complica aún más los diagnósticos, porque en ocasiones hay perfiles de disbiosis pero el paciente está sano, ya que los metabolitos esenciales están presentes, pero en otros casos surgen problemas aunque no hay disbiosis aparente: por ejemplo, puede que simplemente no se esté generando suficientes niveles de algún metabolito tipo SCFA porque no se está consumiendo suficiente fibra. Por estos motivos, los análisis metagenómicos de la microbiota deberían ser complementados con análisis metabolómicos del microbioma, en los que se identifique y cuantifiquen los metabolitos que se están↳produciendo bajo unas determinadas circunstancias. Identificar analitos (metabolitos) ✓ Los análisis metabolómicos suelen llevarse a cabo © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados utilizando dos técnicas de manera secuencial: 1. Una primera técnica de separación de biomoléculas, como la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). 2. Una segunda técnica de identificación de los analitos, como la espectrometría de masas (MS). 12 MICROBIOTA Y SÍNDROME DE INTESTINO IRRITABLE · ↓ diversidad Microbiana · buniones estrechas. INFLAMADO El síndrome de intestino irritable es una enfermedad crónica que cursa con inflamación a lo largo del tracto gastrointestinal y todo parece indicar que está altamente condicionada por la microbiota. A día de hoy, hay dos propiedades relacionadas con el microbioma que están relacionadas con este síndrome: ✓ La diversidad microbiana es menor en personas enfermas. ✓ La pérdida de tight-junctions (uniones estrechas) entre © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados los enterocitos conlleva la generación del síndrome de se cuelan b intestino permeable: La presencia de microorganismos comensales hace que entren en contacto con el sistema inmunitario y se genere ()o un proceso inflamatorio. Los metabolitos generados por la microbiota en dietas con alto contenido de proteína animal son proinflamatorios. · Pueden provocar 13 una infección sistémica. MICROBIOTA Y OBESIDAD · · La microbiota intestinal está implicada en la por modelos animales : la obesidad está relacionada patogénesis de la obesidad. con Firmicutes , Bacteroidetes , arques metanógenas. La incidencia de la obesidad y sus comorbilidades metabólicas en los países desarrollados ha aumentado drásticamente desde mediados del siglo XX. La obesidad es un riesgo importante para la salud que contribuye a problemas de salud secundarios como la hipertensión, las enfermedades cardiovasculares y la diabetes. Los microorganismos intestinales probablemente desempeñan un papel en la en la obesidad humana, aunque los mecanismos no están claros. S ácidos grasos (provocan gases inflamación , ✓ Experimentos en modelos animales han determinado que la obesidad está © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados relacionada con los porcentajes de Firmicutes, Bacteroidetes y arqueas metanógenas presentes en la microbiota. I La metanogénesis reduce los niveles de H2, promoviéndose un metabolismo fermentativo que genera ácidos grasos volátiles (VFAs) que son absorbidos en el intestino. ✓ El trasplante de microbiota fecal de un gemelo obeso y no el de un gemelo delgado en ratones sin microbiota genera obesidad en los animales. 14 propenso · mas a / enfermedades E MICROBIOTA Y DIABETES ↓ especies que producen SCFA ↑ procesos de fermentación. La diabetes es un conjunto de enfermedades que cursan con una desregulación del metabolismo de la glucosa. Generalmente, se clasifican en 2 grupos: · Páncreas 6 pierde capacidad sintetizar insulina la de. ✓ Diabetes de tipo 1 (insulinodependiente): enfermedad de carácter autoinmune en el que el páncreas disminuye o pierde la capacidad de sintetizar insulina. pinenarse Al · la captada las células por Para que glucosa sea. ✓ Diabetes de tipo 2 (resistencia a la insulina): las células adquieren resistencia a la insulina, disminuyendo la captación de glucosa por las mismas. E Gly ⑨ © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados El microbioma de pacientes con diabetes suele presentar las siguientes características: ✓ Marcada disminución de especies que producen butirato (SCFA). ✓ Aumento de procesos de fermentación de aminoácidos azufrados y aromáticos, que se han relacionado con el desarrollo de resistencia a la insulina. 15 MICROBIOTA GASTROINTESTINAL Y TRASTORNOS NEUROLÓGICOS El microbioma genera diversos metabolitos y moléculas que modulan el comportamiento del hospedador y la función del sistema nervioso. ✓ Síntesis de metabolitos (SCFAs) que inducen · regula el comportamiento la liberación de neurotransmisores endógenos humanos. ✓ Síntesis de análogos de neurotransmisores de potencial inhibidor manera directa. · · (a puede llevar a depresión. Con estas moléculas, los microorganismos modulan aspectos como el comportamiento social (oxitocina, serotonina), la ansiedad © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados (GABA, BDNF) y la saciedad. ✓ Esta estrecha relación entre microbiota, tracto gastrointestinal y sistema nervioso se denomina “eje microbiota-intestino-cerebro” y su estudio es muy prometedor para el tratamiento de diversos síndromes neurológicos. 16 TERAPIA DIRIGIDA O PERSONALIZADA La terapia dirigida o personalizada es uno de los objetivos de la medicina moderna, que consiste en diagnosticar y tratar al paciente en función de sus características individuales. El descubrimiento de la estructura del ADN fue una revolución para el desarrollo de este tipo de terapias, pues ha permitido descifrar el genoma humano. Actualmente, uno de los focos de investigación de la terapia dirigida es el estudio de la diversidad y la composición de la microbiota en estados de salud y enfermedad. paciente * perfil especifies del ✓ Búsqueda de biomarcadores: medida de los niveles moleculares, bioquímicos o celulares de ciertos componentes del organismo (o el microbioma) para identificar y evaluar diversos procesos biológicos, incluyendo el desarrollo de enfermedades. ✓ Optimización y descubrimiento de nuevos tratamientos específicos para el paciente en base a sus © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados biomarcadores. 17 TERAPIAS BASADAS EN LA MODULACIÓN DEL MICROBIOMA El tratamiento o la prevención de disbiosis se puede conseguir mediante diferentes alternativas, que pueden implicar un enfoque dirigido o más generalista. Terapias no dirigidas. ✓Dieta. ✓Administración de compuestos que estimulan el desarrollo de una microbiota sana (probióticos, prebióticos, simbióticos...). ✓Trasplante fecal. Terapias dirigidas. para conocer específicamente el microorganismo. - © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados ✓Administración de consorcios microbianos específicos. ✓Inoculación de bacterias comensales modificadas genéticamente. ✓Administración de metabolitos microbianos con funciones específicas (postbióticos). ↳ metabolito que genera el microorganismo. 18 TERAPIAS BASADAS EN LA MODULACIÓN DEL MICROBIOMA Muchos alimentos o fármacos incluyen compuestos bióticos, que estimulan el desarrollo de la microbiota para corregir las disbiosis y restaurar la eubiosis. Existen diferentes tipos: ✓ Prebióticos: son compuestos que estimulan el crecimiento de especies microbianas consideradas benignas o asociadas a estado de salud. Muchas veces son fibras alimentarias: carbohidratos indigeribles por el sistema digestivo pero aprovechables por los microorganismos mediante procesos fermentativos. ✓ Probióticos: se trata de microorganismos vivos que cuando son administrados a las cantidades adecuadas confieren beneficios de salud al hospedador. Muchos probióticos son especies de la microbiota como Lactobacillus spp. y Bifidobacterium spp. En los probióticos hay diferentes categorías: Farmabióticos: probióticos que tienen efectos beneficiosos comprobados en la prevención o tratamiento de una © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados patología concreta. Es el caso de los trasplantes de microbiota fecal, efectivos frente a la enterocolitis necrotizantes provocada por Clostridioides difficile. Psicobióticos: probióticos que aportan beneficios frente a patologías neurológicas o psiquiátricas (depresión, TDAH, Alzeheimer, Parkinson…). Inmunobióticos: probióticos que poseen efectos beneficiosos en el sistema inmunológico, reforzándolo (p.e. para prevenir infecciones) o modulándolo (p.e. para prevenir alergias o enfermedades autoinmuniatarias). 19 TERAPIAS BASADAS EN LA MODULACIÓN DEL MICROBIOMA ✓ Simbióticos: son preparados que poseen al mismo tiempo probióticos y prebióticos, es decir, microorganismos saludables y los suplementos nutricionales que estos necesitan para proliferar. ✓ Postbióticos: son metabolitos producidos por microorganismos considerados beneficiosos (peptidoglicano, proteínas de superficie bacterianas, ácidos teicoicos, ácidos orgánicos, exopolisacáridos…). Los postbióticos parecen tener parte de los efectos de la microbiota (inmunomodulación, regulación del metabolismo, protección frente a patógenos…) pero se consideran más seguros ya que no contienen microorganismos vivos (p.e. se pueden usar en pacientes inmunosuprimidos). © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados 20 Los alimentos vegetales suelen ser ricos en fibras, es Los productos lácteos fermentados, como el yogur o decir, poseen prebióticos. el kéfir, son ricos en probióticos. MANIPULACIÓN GENÉTICA DE MICROORGANISMOS COMENSALES Una gran adversidad en muchas terapias utilizadas deriva en que el medicamento no alcanza las células diana. Una de las herramientas relacionadas con la microbiota que está en desarrollo para facilitar la administración de tratamientos consiste en introducir microorganismos comensales modificados genéticamente. cusarlo vectores como El objetivo consiste en inocular microorganismos que liberen un metabolito o fármaco deseado. (necesitado por un individual ✓ Inoculación de microorganismos anaerobios que colonizan el ambiente anóxico de un tumor, liberando el fármaco © Copyright Universidad Europea. Todos los derechos reservados antitumoral o antígenos tumorales para favorecer la eliminación de las células tumorales por el sistema inmunitario del paciente. ✓ Inoculación de microorganismos de la microbiota gastrointestinal. 21  ¡GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN! 22