Pharmacologie 7&8 PDF

Dr.MONTASTRUC François Pharmacologie - n°7&8 Louisa BERTHE ODIN 11/10/2024 – 10h-12h Ronéo n°5 Nessrine BOULAHROUT PHARMACOLOGIE DU MONOXYDE D’AZOTE NO Le professeur conseille de bien revoir...

Dr.MONTASTRUC François Pharmacologie - n°7&8 Louisa BERTHE ODIN 11/10/2024 – 10h-12h Ronéo n°5 Nessrine BOULAHROUT PHARMACOLOGIE DU MONOXYDE D’AZOTE NO Le professeur conseille de bien revoir et se faire des fiches sur les inhibiteurs et les inducteurs enzymatiques vu en première année. I. Monoxyde d’Azote = oxyde nitrique = NO Beaucoup de médicaments sont découverts par hasard, c’est ce qu’on appelle la sérendipité. Histoire : Robert Furchgott est un pharmacologue-physiologiste qui a reçu le prix Nobel de médecine en 1998 pour sa découverte du NO et son action sur l'endothélium. Il travaillait sur l'endothélium et l’action de différentes substances (NA, adrénaline,acétylcholine…). Lors d’un ajout d’acétylcholine à faible dose, il y a une vasodilatation (relaxation) du vaisseau. Mais un jour, quand R.Furchgott ajoute l'acétylcholine, celle-ci ne provoque pas de vasodilatation. Il s’aperçoit que l'endothélium est lésé (absent ou non-fonctionnel). Cette absence de vasodilatation lui fait suggérer que l’endothélium est responsable des effets vasodilatateurs de l’acétylcholine et qu’il peut sécréter des substances vaso-actives (l’EDRF = Endothelium derived relaxing factor) responsables de la relaxation du muscle lisse vasculaire. Quelques années plus tard, on s’aperçoit que l’EDRF est le gaz NO. Fonctionnement : En présence de médiateurs (histamine, bradykinine, acétylcholine…), il y a une cascade de messagers intracellulaires au niveau de l'endothélium. On retrouve notamment la transformation de l’arginine en NO. Le NO va être diffusé de l'endothélium jusqu’aux cellules musculaires lisses et il va permettre, en activant la guanylyl cyclase, la transformation du GTP en GMPc pour aboutir à une relaxation de la cellule musculaire lisse. Le GMPc pourra être retransformé en GTP par la Phosphodiestérase de type V (PDE V). Rôle physiologique du NO : - Relaxation des fibres musculaires lisses Pulmonaires Digestives Vasculaires - Impliqué dans les mécanismes inflammatoires et immunologiques - Effets délétères au niveau cardiaque quand le NO est en excès. Il va pouvoir favoriser l’apparition d’infarctus du myocarde (IDM). Page 1 sur 18  II. NO-mimétiques 1) NO médicaments : gaz inhalé Le monoxyde d’azote (NO) : - gaz inhalé - action « locale » : apporte directement (de manière exogène) le NO au niveau des vaisseaux pulmonaires. ○ vasodilatation du lit pulmonaire ○ bronchodilatation - Indication d’urgence : traitement de l’HTA pulmonaire (médicaments de spécialité en néonat, adulte réa) ⚠ Attention à ne pas confondre avec N2O (protoxyde d'azote), gaz hilarant, utilisé en anesthésie et pour le traitement de la douleur (MEOPA°) 2) Donneur de NO: « dérivés nitrés » : Trinitrine et assimilés Le professeur insiste sur le fait qu’il faut connaître la partie historique car elle aide à comprendre le médicament. Il peut poser des questions sur ce sujet à l’examen. Ces dérivés nitrés apportent du NO de manières indirectes Histoire : Alfred Nobel (1833-1896) est l’inventeur du prix Nobel et de la dynamite dans laquelle on retrouve de la trinitroglycérine qui est un liquide instable. La création des bâtons de dynamite a été rendue possible car Nobel avait déjà stabilisé le composé. L’instabilité de la trinitroglycérine peut être montrée par l’explosion d’AZF en 2001 ou l’explosion au Liban de 2020. La trinitroglycérine est la trinitrine (médicament dérivé nitré) dont le nom a été changé pour ne pas faire peur au grand public. Ironiquement, A.Nobel a développé des angors et ses médecins lui ont prescrit de la trinitroglycérine. Les ouvriers des usines d’armement ont deux types de symptômes dus au dérivés nitrés : - Des céphalées le lundi - De l’angor ou encore des infarctus le weekend a) Les différents médicaments Les dérivés nitrés libèrent des radicaux NO2 : - Trinitrine ou Nitroglycérine (un radical chimique et 3 radicaux NO2) - Dinitrate d’isosorbide (2 NO2) - Mononitrate d’isosorbide (1 NO2) Il ne faut retenir que la trinitrine et pas les autres. Page 2 sur 17  b) Fonctionnement ➔ administration aiguë Le dérivé nitré (R(ONO2)) va rencontrer une protéine soufrée (R-SH), ils vont subir l’action de la glutathion réductase. Elle entraîne le retrait d’un radical NO2 sur le dérivé nitré, la formation d’un intermédiaire R-SNO et d’un radical OH. Finalement, le R-SNO se décompose pour donner le NO sous forme gazeuse. Donc il y besoin de la présence de radical thiol (R-SH) mais ces radicaux sont présents en quantité limitée dans l’organisme. ➔ administration chronique Il n’y a plus d’action de la glutathion réductase car consommation de tous les radicaux SH disponibles. On ne peut plus produire de NO. On parle alors de tolérance pharmacologique, les dérivés nitrés n’auront plus aucun effet. Cela est dû à une répétition d’administration. c) Propriétés pharmacodynamiques La trinitrine va relâcher les fibres lisses non vasculaires, bronchiques et vasculaires. ➔ circulation systémique A dose faible (dose thérapeutique), on a majoritairement une action veino-dilatateur qui réduit le retour veineux (surtout au niveau cardiaque) ainsi qu’une stase veineuse périphérique. En conséquence, on a une diminution du travail cardiaque avec une baisse du débit cardiaque et de la consommation d’oxygène. Cela permet de soulager les crises d’angor dans l’urgence. C'est également prescrit chez les patients angoreux avec des risques d’infarctus du myocarde. Il y a un effet vasodilatateur artériel très faible à faible dose. A dose forte = vasodilatation majeure veineuse et artérielle, baisse de la pression artérielle avec hypotension et donc désactivation de l’arc baroréflexe. On a alors une tachycardie réflexe et une vasoconstriction réflexe. Page 3 sur 17  ➔ circulation coronaire (locale) Rappel : la circulation coronaire est terminale. En diastole, le cœur est au repos et il y a perfusion des coronaires. En systole, le sang ne passe pas dans les coronaires et donc il y a une ischémie physiologique en région sous-endocardique. Ces médicaments vont réduire les contraintes sur le cœur, notamment sur la situation coronaire. À dose faible : diminution des contraintes par vasodilatation veineuse, on a une diminution des contraintes cardiaque et donc une redistribution du sang vers les territoires sous endocardiques. On l’utilise pour les crises d’angor. ⚠ Il n’y a pas de vasodilatation des artères coronaires ! À dose moyenne-forte : vasodilatation coronaire. Il y a un intérêt dans l’infarctus du myocarde Globalement, tous ces effets s’opposent aux spasmes des coronaires. ➔ Effets sur les autres territoires vasculaires : circulation cérébrale : vasodilatation veineuse et céphalé de nature migraineuse +++ muscles lisses (relaxation) : antispasmodiques pour l'œsophage et bronchodilatateur (mais négligeable car pas utilisé en thérapeutique) d) Propriétés pharmacocinétiques Les dérivés nitrés ont une demi vie courte (2 min). Ils ont aussi une biodisponibilité nulle par voie orale, car il y a dégradation par le foie et le pH gastrique. Donc on utilise la voie sublinguale (action rapide de 1 min car pas de dégradation du médicament) et la voie transcutanée avec des patchs ou des pommades (diffusion progressive 18h/24h pour éviter la tolérance pharmacologique, cela permet d’avoir 6h où le thiol se reforme). On utilise également les formes gastro-résistantes (microgranules). Effets indésirables : - secondaires à la vasodilatation : érythème facial et bouffées de chaleur, céphalées pulsatiles, hypotension orthostatique et tachycardie réflexe. - Tolérance : permet d’expliquer le « Monday disease » chez les ouvriers. Les céphalées sont dues à une forte exposition à la nitroglycérine et ses gaz le lundi mais disparaissent le reste de la semaine car les radicaux thiols sont consommés. - « Dépendance » physique : l'arrêt brutal de NO peut provoquer des spasmes coronariens. Chez les ouvriers, il y a un sevrage rapide le week-end qui peut provoquer l’apparition angor et Infarctus du myocarde. Donc un arrêt progressif des médicaments est nécessaire ! Page 4 sur 17 Interactions médicamenteuses : - antihypertenseurs : majoration de la baisse tensionnelle. C’est à risque d’hypotension orthostatique ou de chutes. - inhibiteurs de la PDE V : produit une relaxation excessive avec des baisses tensionnelles et des chocs cardio-vasculaires. On retrouve par exemple le Sildenafil (Viagra) utilisé pour les troubles de l'érection mais qui peut être contre-indiqué à cause des chocs. Indications : - insuffisance coronaire - angor: curatif +++ et préventif, effet antalgique immédiat, part de placebo important lié à l’effet curatif - phase aiguë infarctus myocarde: réduit douleur - spasme artériel - insuffisance cardiaque - aiguë (OAP) - HTA : Non car il y a une tolérance pharmacologique au bout de quelques heures 3) Les inhibiteurs de la phosphodiestérase V « -afil » Il y a différents médicaments: Sildenafil (Viagra), tadalafil, vardenafil. Fonctionnement : Le GMPc est usuellement transformé en GTP par la phosphodiestérase V mais ici les médicaments vont inhiber le fonctionnement de la PDE V, cela entraîne la relaxation des fibres musculaires lisses. Histoire : Encore un exemple de sérendipité. Le laboratoire Pfizer s’intéresse à l’HTA pulmonaire, ils font donc des essais cliniques pour tester l’action des inhibiteurs de PDE V (car on retrouve des PDE V au niveau bronchique et au niveau de l’arbre artériel pulmonaire). Mais lors des essais, une majorité d'hommes rapporte des érections anormales. Alors, Pfizer va se réorienter sur le développement d’un médicament pour les troubles de l'érection. Au final, le marché est énorme et c’est une révolution sociétaire. Effets pharmacodynamiques : - érectogènes - vasodilatation systémique et pulmonaire - Effets pharmacocinétiques : - Substrats du CYP3A4. Effets indésirables et interactions : - vasodilatation excessive : priapisme, céphalées, bouffées vasomotrices. Attention aux interactions avec donneurs de NO : choc collapsus - troubles transitoires de la vision des couleurs (« on voit la vie en rose ») Page 5 sur 17 Les indications : - impuissance masculine - hypertension artérielle pulmonaire (bénéfice). 4) Les activateurs de la guanylate cyclase « -ciguat » Le chef de fil est le riociguat. Fonctionnement : Il active la guanylate (guanylyl) cyclase pour permettre la transformation du GTP en GMPc et donc permettre la relaxation. Effets pharmacodynamiques : - vasodilatation systémique et pulmonaire. Effets pharmacocinétiques : - Substrat du CYP3A4. Effets indésirables (encore mal connus) : - céphalées - malaises - dyspepsie (troubles digestifs) - nausées et vomissements Interactions : - dérivés nitrés, inhibiteurs PDE-V (contre-indication) - inhibiteurs CYP3A4 Indications : - HTA (primitive) 5) Les antagonistes des récepteurs à l'endothéline On parle alors des “sentan” comme le Bosentan et l’Ambrisentan. Fonctionnement : Au niveau des cellules musculaires lisses, il y a des récepteurs de l'endothéline (médiateur vasculaire) qui entraînent la contraction. Quand il y a l’ajout d’antagonistes, l'endothéline va être bloquée et donc il n’y aura pas de contraction mais plutôt une vasodilatation. Effets pharmacodynamiques : - Suppression de la vasoconstriction - Baisse de la pression artérielle systémique - Baisse de pression artérielle pulmonaire Page 6 sur 17 Effets pharmacocinétiques : - métabolisé par le CYP3A4 et inducteur du CYP3A4 Effets indésirables : - Céphalées +++ - hépatites Indications : - HTA pulmonaire Page 7 sur 17  LES MÉDICAMENTS DU SYSTÈME RÉNINE-ANGIOTENSINE-ALDOSTÉRONE (SRAA) A2 : Angiotensine II IEC : Inhibiteur de l’Enzyme de Conversion EC : Enzyme de conversion PSA : Pression sanguine artérielle HTA : Hypertension artérielle ARA2 : Antagoniste du Récepteur à l’Angiotensine II I. Introduction 1) Rappels physiopathologiques Le système Rénine, Angiotensine, Aldostérone se compose de 2 systèmes, un système vasoconstricteur et un système vasodilatateur. Système vasoconstricteur : En haut du schéma on a l'angiotensinogène qui est une protéine sécrétée par le foie transformée sous l’influence d’une protéine plasmatique, la rénine, en Angiotensine 1. L'angiotensine 1 est elle-même transformée en Angiotensine 2 par l’enzyme de conversion. L’angiotensine 2 agit sur ses récepteurs au niveau vasculaire, pré-synaptique et sur la médullosurrénale. Sur les récepteurs vasculaires, elle entraîne une vasoconstriction ce qui provoque l’augmentation de la pression sanguine artérielle. Page 8 sur 17 Parallèlement l'angiotensine 2 stimule la sécrétion d’aldostérone. L’aldostérone favorise la rétention de sodium et augmente la pression sanguine artérielle. Au niveau des connexions nerveuses vasculaires, on retrouve des récepteurs à l'angiotensine 2 présynaptiques qui stimulent la libération de la noradrénaline qui, via les récepteurs alpha, va provoquer la vasoconstriction et donc entraîner une augmentation de la PSA. En agissant sur ses récepteurs au niveau de la médullosurrénale, la médullosurrénale en réponse, va libérer de l'adrénaline et va donc entraîner une vasoconstriction et augmenter la pression sanguine artérielle. En parallèle on aura une sécrétion de l’hormone antidiurétique ADH (vasopressine) qui participe au mécanisme de rétention du sodium et d’eau et qui participe aussi à l’augmentation de la PSA. Le schéma est très important, il faut l’apprendre et savoir le refaire tout seul pour l'examen car le professeur a précisé qu’il pourrait poser des questions dessus. Système vasodilatateur : Ce système fait participer des neuropeptides vasoactifs, les kinines appelées bradykinines. Elles favorisent l’élimination de sodium au niveau urinaire (donc elles favorisent la natriurèse) et elles ont des effets vasodilatateurs. Ces deux effets vont entraîner une baisse de la PSA. Les bradykinines sont dégradées sous l’influence de l’enzyme de conversion (EC) en peptides inactifs. Donc la dégradation des kinines empêche l’effet vasodilatateur. C’est donc un système vasodilatateur et antidiurétique. On a plusieurs classes pharmacologiques : - Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion - Les antagonistes des récepteurs de l’A2 - Les antagonistes des récepteurs aux minéralocorticoïdes - Les inhibiteurs de la rénine (ils n’existent plus donc on en parlera très peu) Page 9 sur 17  II. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion IEC 1) Généralités Médicaments : “-pril” Captopril = chef de file On a aussi enalapril, ramipril, fosinopril, cilazapril, imidapril, périndopril, quinapril. Le professeur précise qu’il faut connaître uniquement le chef de file et le suffixe pour chaque classe médicamenteuse. Les IEC vont avoir une action inhibitrice au niveau de l’enzyme de conversion ce qui va entraîner une augmentation du taux de bradykinine et en même temps inhiber la formation de l’A2 donc on diminue sa concentration. 2) Pharmacodynamie Effets sur l’A2 : On va avoir une réduction de l’action des récepteurs à l’A2. Il y aura aussi une baisse de la libération de NA et d’adrénaline car l’A2 ne va pas stimuler ses récepteurs au niveau de la médullo-surrénale et au niveau synaptique vasculaire. Ainsi, on a une baisse de l’action antidiurétique donc une baisse de la sécrétion de vasopressine et d’aldostérone. Cela entraîne une baisse de la réabsorption de sodium et une excrétion de potassium. Effet sur les bradykinines : Augmentation des bradykinines (car on a une baisse de leur dégradation). Conséquences chez l’homme : Les IEC provoquent une diminution de la pression artérielle, sans tachycardie et sans modification du débit cardiaque. Au niveau du cœur, il y a une diminution de la pré/post charge, de la volémie et de la fibrose myocardique. Pour le rein, il y aura des effets natriurétiques (= suppression du tonus anti-diurétique), une diminution de la filtration glomérulaire et donc un effet néphroprotecteur (à faible dose, utilisé chez les patients diabétiques avec une insuffisance rénale). Page 10 sur 17  3) Pharmacocinétique La plupart des IEC sont actifs sans qu’il y ait besoin de les métaboliser. Sauf l’énalaprilate qui est un pro-médicament et qui a besoin d’être métabolisé, hydrolysé pour se transformer en énalapril. Ces médicaments ont une élimination rénale majoritaire. Il faut donc faire attention chez les insuffisants rénaux et surtout chez les personnes âgées qui sont des insuffisants rénaux en devenir. La personne âgée est un insuffisant rénal en devenir ! (le prof a vraiment insisté sur cette phrase, il a dit qu’il fallait le retenir toute sa vie avec la phrase du cours sur les antiarythmiques : Les antiarythmiques sont arythmogènes). Il faudra donc faire attention quand on devra prescrire des IEC chez des patients âgés, il faudra surveiller la fonction rénale. Il faut donc adapter la posologie et l’administration à la fonction rénale (clairance rénale notamment). 4) Indications - Première intention dans l'HTA - Insuffisance cardiaque chronique - Post infarctus du myocarde = dans l’immédiat = prévention de la fibrose myocardique - néphropathies diabétiques protéinuriques (en doses faibles) 5) Contre-indications Pendant le 3ème trimestre de grossesse : “Ni -prils, ni-sartans, ni -kirens” Ils entraînent un oligoamnios (diminution du liquide amniotique) et une insuffisance rénale chez le fœtus. Cas clinique : Monsieur R., 67 ans, surpoids, suivi depuis 10 pour une HTA, traité avec hydrochlorothiazide et a débuté périndopril 5mg. Tableau clinique : grosse langue, tout rouge , oedémateux L’aspect oedémateux est causé par un angio-oedème déterminé par les IEC. C’est un effet indésirable de type B indépendant de la dose (5mg =petite dose). Il touche le visage et les voies respiratoires. Les complications sont graves : insuffisance respiratoire et asphyxie. L’angio oedème a une prévalence plus élevée dans certaines populations. C’est un effet indésirable grave, les patients peuvent être hospitalisés, on peut avoir des décès. Il survient dans les 3 premières semaines après l’introduction. Il se manifeste par une atteinte de la tête, du larynx , des mains , pieds et organes génitaux. Cela s’explique par un mécanisme d’accumulation bradykinine. Page 11 sur 17 Les IEC en bloquant l’EC augmentent les bradykinines qui entraînent cet angio-oedème. On parle d’angio-oedème bradykinique. 6) Effets indésirables Les effets indésirables de type B sont des effets indésirables dits bizarres qui sont non dose-dépendants. Ils sont en général rares et graves au sens pharmacovigilance (hospitalisations, décès, séquelles). Ils peuvent aussi entraîner des troubles du goût (dysgueusie et agueusie) à cause d’un mécanisme de chélation du fer. Les effets indésirables de type A (A pour augmented) s’expliquent par le mécanisme d’action. Ils sont dose-dépendants donc si on augmente la dose on augmente les effets indésirables. Parmi eux, l'hypotension artérielle, une hyperkaliémie donc attention si on a une association avec des médicaments hypokaliémiants. On a également un risque d’insuffisance rénale aiguë. Ces médicaments de manière chronique chez les diabétiques peuvent avoir un effet protecteur mais à l’instauration, on peut avoir une insuffisance rénale aiguë fonctionnelle. Chez 10-15% des patients on observe une toux sèche qui s’explique par une accumulation des bradykinines. Moyen mnémotechnique pour les effets indésirables :. Page 12 sur 17  7) Interactions Avec les hyperkaliémiants : autres médicaments du SRAA, AINS, sels de potassium, héparines et époïtines. On a une diminution de l’action de l'aldostérone qui diminue l’élimination de potassium ce qui entraîne une hyperkaliémie. Avec les médicaments hyponatrémiants : diurétiques, IRS, sartans, lavements mannitol. Le blocage de l'angiotensine bloque l'action de l’aldostérone ce qui favorise la natriurèse. Avec les modificateurs de la filtration glomérulaire : les AINS y compris les coxibs. Avec le lithium : compétition avec le Na+ dans la pompe Na+/K+ comme pour les diurétiques. Notion de double ou triple peine : Association IEC+DIURÉTIQUES+AINS = Insuffisance rénale aiguë fonctionnelle. Les diurétiques entraînent une baisse de la filtration glomérulaire. Les ains inhibent la COX qui entraîne une diminution de la vasodilatation de l’artériole afférente au niveau rénal ce qui baisse le débit de filtration glomérulaire. Pour les IEC, l’inhibition de l’EC fait baisser la vasoconstriction de l’artériole efférente et baisse également le débit de filtration glomérulaire En anglais triple peine = triple whammy. III. Les antagonistes du récepteur à l’Angiotensine II (ARA2) 1) Généralités Les “sartans” : losartan (chef de file), irbésartan, candésartan, valsartan, eprosartan, telmisartan, olmésartan. L’olmésartan n’est plus commercialisé car il y a eu une alerte de pharmacovigilance sur des colites et diarrhées invalidantes à cause de ce médicament. Ce sont des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II. Ils sont arrivés sur le marché après la découverte des IEC. Page 13 sur 17 Ils bloquent l’ensemble des récepteurs à l’A2, elle n’aura donc pas d’action sur les récepteurs de la médullosurrénale, sur les récepteurs pré-synaptiques et sur les récepteurs vasculaires. 2) Pharmacodynamie Ce sont des antagonistes compétitifs des récepteurs A2. Ils bloquent de façon importante ces récepteurs. Ils ont des effets similaires aux IEC sauf qu’ils n’augmentent pas l'A2 et n’inhibent pas la dégradation des kinines (pas de toux). Il y a aussi une accumulation d’angiotensine 2, qui ne sera pas dégradée ce qui serait en relation avec un effet cardioprotecteur en limitant la formation de la fibrose cardiaque post-infarctus (néanmoins cela est toujours débattu). Si on bloque les récepteurs de l’A2, on n’aura pas d’effet sur les récepteurs des bradykinines donc aucun effet sur la dégradation de la bradykinine donc ils n'induisent ni toux ni angio-oedème ce qui leur confère un avantage par rapport aux IEC. 3) Pharmacocinétique Il y a une nécessité d’adapter la posologie à la clairance de la créatine. Notamment chez les insuffisants rénaux et chez la personne âgée. Leur métabolisme passe par le CYP2C9. Le professeur nous invite très fortement à revoir les notions d’inducteurs et inhibiteurs enzymatiques. Ils peuvent faire des QCMs dessus. 4) Effets indésirables - hyperkaliémie, - angioedème - insuffisance rénale aiguë (triple peine) - hypotension artérielle On a les mêmes contre indications et indications que les IEC. Donc la grosse différence avec les IEC est que les sartans ne font pas tousser (que dans 2% des cas ce qui est négligeable par rapport aux IEC). Cela s’explique par le fait que pour les ARA2, il n’y a pas d’accumulation de la bradykinine. Page 14 sur 17 On a une hypersensibilité oedème angioneurotique si associé à d’autres médocs qui augmentent la bradykinine. 5) Indications Les mêmes que pour les IEC Une autre indication c’est l'alternative aux IEC lorsque le patient tousse. 6) Contre- Indications Pendant le 3ème trimestre de grossesse : “Ni -prils, ni-sartans, ni -kirens” Ils entraînent un oligoamnios (diminution du liquide amniotique) et une insuffisance rénale chez le fœtus. 7) Interactions - Avec les médicaments métabolisés par le CYP2C9 - les hyperkaliémiants - les hyponatrémiants - double-triple peine - lithium On retrouve les mêmes intéractions que les IEC. Il n’est pas possible d’associer un IEC avec un sartan, c’est illogique, cela n’apporte aucun bénéfice pharmacologique, au contraire cela majore les effets indésirables. Un des derniers médicaments arrivés sur le marché est l’association entre le Valsartan (ARA2) et le Sacubitril (inhibiteur de la néprilysine). La néprilysine est une enzyme qui dégrade les bradykinines. Si elle est inhibée on aura une accumulation de bradykinines on aura donc une toux et un angio-oedème. Effets pharmacodynamiques : ceux des ARA2 et des bradykinines ➔ natriurétiques ➔ diurétiques ➔ vasodilatateurs (système vasodilatateur renforcé) C’est une indication prioritaire pour l'insuffisance cardiaque. Il a un bénéfice réel dans l’insuffisance cardiaque chronique et protège et réduit la morbi-mortalité de l’insuffisance cardiaque. Page 15 sur 17 IV. Les médicaments du récepteur à l’aldostérone 1) Les antagonistes aux récepteurs à l’aldostérone Spironolactone et éplérénone, ils bloquent de façon indirecte la pompe Na+/K+ rénale, entraînant une hypokaliurèse, une hyponatrémie et une hyperkaliémie. Indications : - HTA en association avec d’autres diurétiques - insuffisance cardiaque - hyperaldostéronisme Effets Indésirables : - hyperkaliémie (troubles du rythme) - La spironolactone a une structure stéroidienne proche des hormones sexuelles ce qui entraine des impuissances et une gynécomastie chez l’Homme et des troubles de règles et aménorrhées chez la femme. L’industrie a donc développé un médicament similaire en modifiant un peu la structure chimique, l'éplérénone, qui n’a donc pas d’effet indésirable sexuel. 2) Les agonistes aux récepteurs à l’aldostérone Ce sont des médicaments d’ultra spécialité : fludrocortisone (proche des corticoïdes) utilisée dans l'hypotension orthostatique liée à un dysfonctionnement neuronal et également utilisée dans la maladie d’Addison. Effets indésirables : - HTA - décompensation de la fonction cardiaque Page 16 sur 17  - hypokaliémie - troubles du rythme Ses effets pharmacodynamiques sont les opposés des IEC. On a d’autres substances qui ont des effets agonistes, aldostérone-like. Ces effets sont moins importants que la fludrocortisone. Parmi eux : les glucocorticoïdes qui augmentent la PSA par cette action agoniste, on a également certains contraceptifs oraux ou encore la réglisse. V. Les inhibiteurs de la rénine Indirects : Les bêta bloquants “olol”, ils bloquent les récepteurs bêta qui sont stimulés par la rénine qui a un effet agoniste bêta. Cela va induire un effet réducteur sur la fonction cardiaque et sur la PSA. Directs : Les ”kirens” qui sont arrivés trop tard sur le marché et qui n'ont pas démontré un bénéfice clinique suffisant par rapport aux IEC et ARA2 donc ils ont été retirés du marché à cause de leur SMR insuffisant. Rappels SMR et ASMR : - SMR = Service Médical Rendu : bénéfice clinique démontré dans les essais cliniques par rapport au placebo (substance inerte) si le bénéfice est important = SMR important si n’apporte aucun bénéfice ou de manière très faible le SMR sera insuffisante - ASMR = Amélioration du Service Médical Rendu : le médicament apporte un bénéfice par rapport à ce qui existe déjà sur le marché. - Exemple : : on développe un nouvel IEC = “rangueilpril”, il réduit la morbi mortalité dans HTA. Quel sera son SMR ? Le SMR sera important car il améliore la morbi-mortalité par rapport au placebo. Et comment sera l’ASMR? (5 = pas bon et 1 trop bien, exceptionnel) Ici il sera donc d’ ASMR 5 car il y a déjà d'autres IEC qui apportent les mêmes bénéfices sur le marché. CONCLUSION Les IEC sont des médicaments du système rénine-angiotensine, ils sont prescrits en première intention car ils sont moins chers, faciles à utiliser mais ils présentent certains effets indésirables comme la toux. C’est pour cela que l'on a comme alternative les sartans. Tous les médicaments du SRAA ont des effets sur la kaliémie, natrémie, fonction rénale (triple peine AINS + IEC + DIURÉTIQUES). Page 17 sur 17