Pediatría 4-6 - Curso 2020-2021 - PDF

Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2020-2021 Antonio Gil y Laura López TEMA 4: INTRODUCCIÓN A LA GENÉTICA CLÍNICA. ESTUDIO...

Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2020-2021 Antonio Gil y Laura López TEMA 4: INTRODUCCIÓN A LA GENÉTICA CLÍNICA. ESTUDIO GENÉTICO DR. ENRIQUE GALÁN GÓMEZ Un estudio genético incluye una serie de apartados que se desarrollarán a lo largo del tema. No siempre significa hacer test de laboratorio. Se resumen en: Historia clínica dirigida. Exploración clínica general. Exploración clínica específica, destinada a la valoración de rasgos dismórficos. Estos rasgos físicos se salen de la normalidad, como podría ser el labio leporino, la sindactilia o el hipertelorismo. Exámenes complementarios destinados al diagnóstico y estudio de las enfermedades genéticas, en función de la sintomatología y la historia clínica para ayudarnos a diagnosticar la enfermedad genética. 1. HISTORIA CLÍNICA Y CONSTRUCCIÓN DEL PEDIGREE Consiste en una serie de símbolos que están aceptados internacionalmente que nos ayudan a ver si hay enfermedades o ponernos en el punto de partida para ayudarnos a hacer el diagnóstico. Se comienza por una recopilación de informes que tiene el paciente u otros miembros de la familia afectados. El paciente afectado se denomina probando. Se lleva a cabo la historia clínica del probando y de todo aquel familiar que esté afecto. Una vez que tenemos la historia clínica, se realiza el pedigree o arból genealógico, un diagrama esquemático de la familia que nos proporciona de forma gráfica la relación entre los diferentes miembros de dicha familia y un resumen breve de algunas enfermedades que podrían tener un significado genético. Presenta las siguientes características: o Es de fácil interpretación. o Presenta un formato compacto. o Se representa con símbolos. Los oscuros (sombreados) se refieren a los individuos afectados. Para entenderlo un poco mejor, aquí una definición: Un pedigree es un documento que analiza las relaciones genealógicas de un ser vivo en el contexto de determinar cómo una cierta característica o fenotipo se hereda y manifiesta. Es un gráfico escrito en forma similar a un árbol genealógico, en el cual se detalla por medio de una simbología consensuada, la aparición de un determinado fenotipo a lo largo de la historia natural de una familia. Con frecuencia los diagramas de pedigrí comprenden cuatro generaciones, pero un buen diagrama de pedigrí debería contener todas las que resultara posible rastrear. Página 1 de 18 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2020-2021 Antonio Gil y Laura López A la espera de un diagnóstico clínico, el árbol genealógico se debe usar para saber si existe algún patrón hereditario compatible con dicho pedigree, pero tiene la limitación de que puedan existir mutaciones de novo, lo cual solo permite al médico basarse en el diagnóstico clínico. 1.1. HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE (HAD) Se caracteriza por: Afectos en todas las generaciones. Afectos en ambos sexos. Se transmite al 50%. Normalmente el razonamiento ante una enfermedad autosómica dominante es creer que se van a tener 50% de hijos sanos y 50% de hijos enfermos; pero lo cierto es que lo que significa realmente es que para cada hijo hay un 50% de probabilidad de nacer enfermo. Claramente, la aleatoriedad implica que eso no se cumpla en la realidad. 1.2. PUNTOS A VALORAR EN LA HISTORIA FAMILIAR Historia parental: o Edad de los padres en el momento de la concepción (la edad de la madre se asocia a anomalías cromosómicas por la no disyunción). o Ocupación y hábitos de los padres (sobre todo por la posible exposición materna a determinados agentes). o Salud general de los padres. o Historia y evolución de los embarazos anteriores. Historia gestacional: o Factores maternos. o Factores fetales. Parto (sobre todo en relación a la discapacidad). Es muy importante, sobre todo si hubo sufrimiento perinatal. o Duración del parto, trabajo de parto y posibles distocias. o Presencia de sufrimiento fetal, necesidad o no de reanimación, puntuación del test de Apgar. Periodo neonatal: dura 28 días y durante este, el bebé está expuesto a mayores complicaciones. o Estado neonatal. o Alimentación. Página 2 de 18 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2020-2021 Antonio Gil y Laura López o Ganancia ponderal. o Signos neurológicos de alerta: hipotonía, microcefalia… o Olores especiales en la orina (los cuales han perdido valor por los estudios actuales de screening neonatal.). o Infecciones. Tenemos que tener presente la posibilidad de infecciones, y tener en cuenta que cuanto más pequeño es, menos capacidad tiene el niño a luchar contra las infecciones. El sistema nervioso del niño no está formado por completo a nivel funcional, madura durante dos años. Historia evolutiva del paciente: nos orientará mucho en el diagnóstico. o Salud general. o Crecimiento y desarrollo físico y motor. o Comportamiento y conductas. 1.3. ÁRBOL GENEALÓGICO El árbol genealógico es una herramienta importante porque podemos encontrar antecedentes de herencia poligénica o monogénica; pero también puede haber antecedentes negativos relacionados con los siguientes puntos: La edad materna elevada (cromosomopatías) y paterna elevada (mutaciones de novo en casos de herencia AD o dominante ligada al X). La consanguinidad, donde el parentesco hace que se comparta más genes entre la madre y el padre haciendo que el riesgo de enfermedad recesiva sea mucho mayor al presentar el niño el gen repetido, sobre todo de enfermedades metabólicas y neurológicas. Los abortos de repetición que sirven para determinar anomalía cromosómica balanceada o herencia ligada al X. En la herencia ligada a X, el hombre es hemicigoto con respecto a la mujer, de forma que cuando hay una enfermedad ligada al X presente en un hombre, aunque solo haya un alelo, la transmitirá siempre. Por eso en las enfermedades de este tipo (20 o 30, no más) se presentan como abortos espontáneos de los varones. Página 3 de 18 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2020-2021 Antonio Gil y Laura López Exposición a teratógenos (SAF, S, Hidantoínico, S Warfarínico, etc): son agentes de origen ambiental que afectan a la gestación y generan problemas en el neonato. Pueden ser fármacos, infecciones, alcohol… 2. EXPLORACIÓN FÍSICA GENERAL Y ESPECÍFICA (este punto no se ha dado) A través del estudio de la genealogía, se observará si hay antecedentes familiares o no, lo cual permite orientar el diagnóstico. El estudio genético también debe incluir: Generalmente lo haremos de forma ordenada, como por ejemplo, de forma cráneo-caudal. La antropometría no solo valora peso y talla, sino también otra serie de parámetros como: Perímetro cefálico: es la medida del contorno de la cabeza en su parte más ancha, por encima de las orejas y las cejas. Su crecimiento se evalúa hasta los 24 meses para comprobar el buen desarrollo del bebé. Los extremos patológicos se consideran p98 (macrocefalia). Longitud de manos y palmas. Distancias intercantales interna y externa, longitud de pabellón auricular. Distancia intermamilar, etc. Esto lo pondremos en percentiles según edad y sexo para así poder ver las proporciones. 3. DIAGNÓSTICO a) Considerar un síndrome. b) Considerar información, signos y síntomas patognomónicos que nos permitan orientarnos. c) Considerar signos y síntomas guía. Por ejemplo, el fenómeno miotónico del Síndrome de Steinert sería un signo guía, en el que el RN presenta hipotonía severa y la madre tiene la cara alargada, los ojos caídos y no suelta la mano cuando se la damos (es una de las principales causas de hipotonía en el RN). d) Valoración de los familiares. Es muy importante, ya que vienen a la consulta a acompañar a familiares y nos puede ayudar a ver qué ocurre. e) Consultar catálogos y bases de datos, así como con otros especialistas. Página 4 de 18 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2020-2021 Antonio Gil y Laura López 3.1. EDAD DE LOS PROGENITORES (dado muy por encima) Se trata de un factor muy relevante: Edad paterna avanzada se asocia a mutaciones de novo en enfermedades AD (acondroplasia, Marfan, Apert…) Edad materna avanzada se asocia a anomalías cromosómicas (no disyunción). Existe mayor riesgo de mala división de los cromosomas y por tanto que haya fallos en el número de los cromosomas. Recuerda… Se denomina "disyunción" a la separación o segregación de ambos miembros de un par de cromosomas homólogos durante la meiosis. Por error, dos cromosomas homólogos pueden migrar al mismo polo en la anafase generando gametos con un cromosoma de más (n+1) y el otro gameto con uno de menos (n-1). A esto se le denomina "no disyunción". Estos gametos anormales pueden ser fecundados por uno normal y generar embriones con 2n+1 cromosomas (trisómicos como en el síndrome de Down) o monósomicos (con un cromosoma de menos) 2n-1, los cuales generalmente son inviables. 3.2. RASGOS DISMÓRFICOS Nos referimos a rasgos dismórficos estructurales en relación con variaciones de la normalidad, como por ejemplo la distancia entre los ángulos internos del ojo aumentada, las orejas pequeñas, el labio leporino… los cuales nos pueden orientar a enfermedades genéticas importantes. Tienen gran valor en el diagnóstico y nos ayudará a pedir exámenes complementarios y a saber cuál es el mecanismo patológico de esa entidad y saber el riesgo de recurrencia. Son uno de los principales motivos de consulta, sobre todo en neonatología, pero también en pediatría. La utilidad de la valoración dismorfológica en el RN radica en: Valor primordial en el diagnóstico. Utilidad diagnóstica para orientar la petición de exámenes complementarios. Caracterización del mecanismo patogénico: orientación del pronóstico y riesgo de recurrencia. En los padres suele haber gran preocupación por saber si esto podría ocurrir en otro hijo, por ejemplo. 3.3. SIGNOS CLÍNICOS QUE ORIENTAN UN DIAGNÓSTICO (no dado este año) Existen multitud de signos clínicos que representan un valor fundamental para el diagnóstico, pruebas complementarias y dar un asesoramiento genético. En la tabla de la izquieda aparecen algunos ejemplos (que NO hay que sabérselos). Página 5 de 18 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2020-2021 Antonio Gil y Laura López Por ejemplo si nos encontramos un niño con un mechón de pelo blanco y manchas en el abdomen, importante pensar en Piebaldismo y otras alteraciones genéticas menos frecuentes. O tb puede ser un Fernandismo. 4. SISTEMA DE ANÁLISIS PARA IDENTIFICAR ANOMALÍAS GENÉTICAS (CROMOSÓMICAS CRÍPTICAS, GÉNICAS) La genética se ha desproporcionado en gran medida debido al avance magnífico de la biología molecular en los últimos años. En la actualidad, en la clínica, hay una posibilidad diagnóstica enorme gracias a los nuevos tests diagnósticos, pero son tan novedosos que en ocasiones ni siquiera sabemos interpretarlos correctamente, lo cual está suponiendo un gran problema. Nos han permitido diagnosticar en los últimos 20 años enfermedades que no podíamos diagnosticar hasta entonces. La primera fue el cariotipo, que fue la primera herramienta diagnóstica, aunque desde hace 10 años ésta ha quedado relegada a determinados procesos, sustituyéndose por otras herramientas diagnósticas. A lo que quiere llegar con esto es a que no debemos pedir pruebas a lo loco. En muchas ocasiones, se realizan pruebas genéticas de secuenciación masiva con la que se obtienen datos que no tienen nada de relación con la clínica del paciente y que, además, no se saben interpretar. Los exámenes complementarios para detectar anomalías cromosómicas o genéticas crípticas son: a) Cariotipo de alta resolución. b) Hibridación fluorescente in situ. c) CGH (ésta junto a las 2 anteriores son pruebas de utilidad escasa en la actualidad). d) MLPA. e) Array CGH. f) Secuenciación de nueva generación. 4.1. CARIOTIPO DE ALTA RESOLUCIÓN (de la tabla de este punto no se ha dado ni dicho nada!!) El cariotipo es el estudio de la distribución ordenada de los cromosomas en metafase. En la actualidad, la utilidad del cariotipo prácticamente ha desaparecido y ha ido siendo sustituido por las otras técnicas, de forma que ahora mismo la primera herramienta útil en el estudio de niños con defectos congénitos y sobre todo deficiencias y retraso mental es el arrayCGH, pero seguramente esto cambie con el tiempo. Las indicaciones del cariotipo se recogen en la siguiente tabla (no hace falta aprendérselo): PERIODO CONDICIONES PERIODO CONDICIONES Preescolar- escolar - Edad > 35 años. - Ansiedad materna. Prenatal - Triple screening alterado. - Trastornos del crecimiento. - Oligoamnios/polihidamnios. - Retraso psicomotor. - Rasgos dismórficos. - Crecimiento intrauterino retardado (CIR). Página 6 de 18 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2020-2021 Antonio Gil y Laura López - Arteria umbilical única. - Ginecomastia. - Sospecha ecográfica de Adolescencia - Falta de desarrollo puberal. cromosomopatía - Amenorrea primaria o - Antecedente de cromosomopatía secundaria. balanceada en un progenitor - Retraso mental. - Rasgos dismórficos. - Malformaciones mayores aisladas. - Padres de niños con - Presencia de ≥ 3 defectos congénitos anomalías cromosómicas menores. estructurales. - RN con rasgos dismórficos. - Abortos de repetición. Neonatal Adulto - RN con genitales ambiguos. - Infertilidad inexplicable. - Parto con producto muerto de causa - Diagnóstico prenatal con inexplicable. líquido amniótico y biopsia - Muerte neonatal de causa de corion. inexplicada. - Rasgos dismórficos. - Niños con dificultades para el Todas las edades - Procesos malignos aprendizaje. (cariotipo constitucional y Lactancia - Niños con rasgos dismórficos. tumoral). - Niños con retraso psicomotor. - Control de los trasplantes de médula ósea. Distinguimos dos tipos de cariotipo: Cariotipo de resolución de 800 bandas: para pequeñas deleciones o duplicaciones. En este campo también interviene la citogenética molecular. Actualmente el cariotipo solo está indicado para síndromes cromosómicos clásicos, casos de aborto de repetición o cuando tenemos claro que en una familia hay individuos que tiene una anomalía cromosómica balanceada. 4.2. HIBRIDACIÓN FLUORESCENTE IN SITU (FISH) Es una técnica que permite la determinación del número y localización de determinadas secuencias de ADN en las células humanas en interfase y en los cromosomas en metafase. Se comenzó a usar cuando había mala calidad de los cariotipos en estudios de médula ósea, en tumores, en fragmentos demasiado pequeños de ADN… Se basa en la complementariedad entre dos cadenas de ADN de doble hélice, una cadena procederá del ADN problema y otra se obtendrá de forma artificial a partir de preparaciones de citogenética estándar o preparaciones de células en división procedentes de la médula ósea, piel, tumores y tejidos prenatales, la cual Página 7 de 18 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2020-2021 Antonio Gil y Laura López marcaremos. Una vez que ambas cadenas se hibridan, se determina el número de cromosomas o regiones cromosómicas por el contaje de señales que aparezcan por fluorescencia. ➔ Con la FISH se puede detectar hasta 1-10 kb. El procedimiento se basa en lo siguiente: Al ADN fijado en un porta se le añade una sonda complementaria que habremos marcado previamente. Se desnaturalizan ambos (ADN y sonda) mediante calor o formamida y, a 37ºC se vuelven a hibridar las cadenas, haciendo que una cadena de la sonda se una a una cadena del ADN original. De este modo, al microscopio se hacen visibles aquellos puntos en los que las bases nitrogenadas de ambas cadenas se complementan. En la actualidad, la FISH se usa menos y muchas veces es para comprobar algo demostrado previamente mediante CGH. Solo permite ver un punto determinado y actualmente a veces se utiliza para comprobar los arrays. Las utilidades de la FISH son: Identificación de un marcador. Identificación de translocaciones no balanceadas de novo. Identificación de regiones balanceadas anormalmente. Diagnóstico prenatal de aneuploidías. Deleciones y duplicaciones. Estudios directos sin cultivos, población original y clones. Células en interfase. Es una técnica rápida. 4.3. HIBRIDACIÓN GENÓMICA COMPARATICA (CGH) Fue el primer test de screening ya que es una técnica que permite la identificación de ganancia o pérdida cromosómica mediante un rastreo del genoma completo que se hace en una sola etapa. Fue la técnica que constituyó el punto de partida para el análisis del genoma completo. Se basa en la hibridación in situ del ADN marcado de la muestra con metafases humanas de un individuo normal (colores fluorescentes diferentes) y puede calcularse la ganancia o pérdida de material cromosómico según la relación de los fluorocromos. Otro paciente se sometía a hibridación con este ADN normal y podíamos ver a través de unas cámaras si había deleciones o duplicaciones de material genético. Página 8 de 18 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2020-2021 Antonio Gil y Laura López Para saber un poco más… Esta técnica implica el aislamiento de ADN de las dos fuentes a comparar, comúnmente la referencia y una muestra, el etiquetado independiente de cada muestra de ADN con diferentes fluoróforos (moléculas fluorescentes) de distintos colores (generalmente rojo y verde), la desnaturalización del ADN para volverlo monocatenario y la hibridación de las dos muestras resultantes en una proporción de 1:1 para una propagación normal de cromosomas en metafase, a los cuales las muestras de ADN marcadas se unirán en su locus de origen. A continuación, las señales fluorescentes de colores se comparan con el uso de un microscopio de fluorescencia y un software, esto a la longitud de onda de cada cromosoma para identificar las diferencias cromosómicas entre las dos muestras. Una mayor intensidad de color proveniente de la muestra de prueba en una región específica de un cromosoma indica la ganancia de material en esa región, mientras que una mayor intensidad de color de la muestra de referencia indica la pérdida de material en la muestra de ensayo en una región específica. Un color neutro (amarillo cuando las etiquetas de fluoróforos son de color rojo y verde) indica que no hay diferencia entre las dos muestras en esa región. ➔ CGH se complementa con el FISH y su sensibilidad es de 2-10 Mb. La CGH se aplica en casos de: Identificación de pérdida o ganancia del material cromosómico, y las sitúa en sus puntos de ruptura. Material cromosómico extra no identificado. Cultivos incorrectos, incompletos o de mala calidad. Esta técnica fue la base para el desarrollo de los arrays-CGH. A partir de 2010, el arrays-CGH la ha desplazado. 4.4. aCGH (ARRAY-CGH) (hablaremos mucho de esto en la asignatura, prestar atención) Es una técnica que parte de la CGH y permite la realización completa del genoma dirigido a detectar alteraciones desequilibras en el material genético sin que conozcamos previamente su localización concreta. No solo puede ver la pérdida o ganancia de material complementario, también, cambios balanceados. NO se van a mandar siempre. Los arrays se han constituido de una variedad de sustratos de ADN, que incluyen oligonucleóticdos, ADNs complementarios y cromosomas artificiales bacterianos. Pueden cubrir todo el genoma o ser dirigidos a determinados locis, telómeros o regiones periocentroméricas. Detecta cambios en el ADN de múltiples loci en 1 solo test. También detecta deleciones y/o duplicaciones de material cromosómico con una gran sensibilidad y de una forma más eficaz que el FISH. El FISH se usa para confirmar un diagnóstico clínico, pero el aCGH NO requiere un clínico experto que sospeche el diagnóstico. Es importante saber que la FISH va dirigida a un gen, pero el array observa el material genético completo (aunque tiene la posibilidad de dirigirse). Página 9 de 18 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2020-2021 Antonio Gil y Laura López 4.4.1. NUEVOS SÍNDROMES CROMOSÓMICOS Gracias a las técnicas actuales, se han descubierto nuevos síndromes cromosómicos que antes no se conocían: Microdeleción 9q: en la tabla inferior se recogen los principales hallazgos clínicos. Nos podía recordar en algunos casos a mucopolisacaridosis o incluso a síndrome de Down. Deleción 1p36: aproximadamente aparece en 1/5000 RN vivos y es la deleción terminal más frecuente observada en humanos, aproximadamente como el Síndrome de Turner. Se trata de un síndrome bien definido que cursa con retraso del desarrollo, hipoacusia, cardiopatía congénita, crisis convulsivas, retraso del crecimiento, hipotonía… En un artículo publicado en mayo del 2010, se concluyó que la herramienta diagnóstica con mayor rendimiento para chicos con desórdenes de espectro autista, múltiples anomalías congénitas, y retraso inexplicado del desarrollo o discapacidad intelectual, es el aCGH. Como ya dijimos anteriormente, actualmente el cariotipo por bandas G debe hacerse en pacientes con síndromes cromosómicos claros (como por ejemplo en síndrome de Down), con historia de abortos de repetición o historia familiar con reordenamiento cromosómicos. Página 10 de 18 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2020-2021 Antonio Gil y Laura López Las recomendaciones para el uso clínico de los arrays-CGH desde el año 2012 son: 1) Los arrays-CGH deben tener una cobertura uniforme de todo el genoma para detectar áreas de desequilibrios en cualquier localización de, por lo menos, 3-5 Mb, pero se recomienda que se puedan analizar regiones de, al menos, 400 Kb. 2) Los arrays-CGH deberán estar disponibles como primera opción de rutina de laboratorio para la evaluación diagnóstica de los pacientes con retraso mental/discapacidad intelectual, trastornos del espectro autista y anomalías congénitas múltiples. 3) Los arrays-CGH orientados a regiones conocidas de patologías bien descritas podrán aplicarse al diagnóstico prenatal. 4) Los arrays-CGH deberían ser solicitados e interpretados por profesionales de la salud capaces de transmitir la información al paciente y/o a su familia, y de llevar a cabo un asesoramiento genético. 5) Los arrays-CGH deberían ser informados por citogenetistas, genetistas moleculares o genetistas clínicos con entrenamiento suficiente en genética humana y con experiencia demostrada en citogenética o genética molecular humana. 4.4.2. SIGNIFICADO DE LOS TIPOS DE VARIACIONES Cuando hacemos un array y obtenemos variaciones en el material genético, estas pueden ser: Benignas (reportadas anteriormente y categorizadas como normales). Ya tenemos disponibles cientos de bases de datos de todas las etnias por lo que lo comparamos y puede ser que esta variante sea benigna, lo tiene la población general sana. Patológicas (reportadas anteriormente y categorizadas como anormales). Al compararlo con base de datos, vemos que indica enfermedad. VUS (Variants of Unkwon Significant). Regiones que no sabemos si pueden ser patológicas o no para ese paciente, lo cual implica: o Ver si es grande para ver si afecta a genes sospechosos y ver si afecta a los padres. o Ver cómo se ha conservado a lo largo de la evolución de las especies. o Ver cómo altera la proteína que codifica esos genes. ▪ Observar cómo repercute esa alteración en ese gen o genes: si va a dar lugar a una proteína anormal o va a cambiar una determinada proteína, claramente el efecto será patológico. Página 11 de 18 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2020-2021 Antonio Gil y Laura López ▪ Si es una zona conservada a lo largo de la evolución probablemente también será patológico. ▪ Si afecta a una serie de genes grande tanto en exceso como en defecto o incluso afecta a una región importante del gen, probablemente será patológico. ▪ Además, existen algoritmos matemáticos que ayudan a decidir si ese descubrimiento en el array es patológico o no. Ante un array de significado incierto debemos hacer porque si uno de los padres tiene la misma variación y está sano, probablemente ese Array no es el responsable de la patología del hijo Hay que tener en cuenta que esto es cambiante y lo que hoy es incierto podrá ser patogénico en unos años. ➔ CNVS (COPY NUMBER VARIATION) Es la cantidad de copias de un determinado fragmento (14% genes) en el genotipo de un individuo: duplicaciones o deleciones de pequeños fragmentos de genes, que incluye fragmentos de ADN de >1 Kb. Sirven para estudiar genes o polimorfismos. La mayor parte de los casos hay duplicaciones en tándem que no significan nada, pero en un 12-14% de los casos se asocia a errores. ➔ SNPS (este año no se ha dado) Son pequeños cambios genéticos que ocurren en la secuencia del ADN de una persona. Se basa en el estudio de cambios de bases. Habitualmente estudian polimorfismos. Debe haber más de 10.000.000 de cambios en genes, tanto en regiones codificantes o no codificantes (sobre todo) de proteínas. 4.5. MLPA Es una nueva técnica utilizada para detectar el número de copias de genes y estudios de metilación de detección de SNPs mediante un kit que incluía un grupo de genes que tenían relación con una enfermedad. Estas técnicas tienen la ventaja de poder analizar numerosos loci en una reacción y cuantificarlos, es decir nos permite ver varios grupos de genes con relación entre ellos. Sirve para el estudio de: Deleciones subteloméricas. Microdeleciones. Síndromes de genes contiguos. 4.6. SECUENCIACIÓN SANGER La secuenciación Sanger se ha quedado obsoleta, ya que se realiza gen a gen, por lo que es lenta y cara. 4.6.1. LIMITACIONES DE LAS TECNOLOGÍAS ACTUALES- SANGER Genes grandes con altos costes. Heterogeneidad genética. o Enfermedades con muchos genes. o Dificultad para el diagnóstico diferencial. Página 12 de 18 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2020-2021 Antonio Gil y Laura López NO sirve para la identificación de genes de enfermedades complejas y multifactoriales. o Dificultad para el diagnóstico genético. 4.7. SECUENCIACIÓN DE NUEVA GENERACIÓN (NGS, NEXT GENERATION SEQUENCING) O SECUENCIACIÓN MASIVA El estudio en genética, hasta ahora, era siempre dirigido: se debía tener una sospecha sindrómica para buscar si el gen o genes que sospechamos están alterados. Actualmente, aunque seguimos pensando que el estudio genético debe ser en muchos casos dirigido (es cierto que ciertos signos y síntomas nos pueden orientar a un síndrome en concreto, para lo cual es mucho más sencillo y barato emplear técnicas dirigidas), hoy día se pueden realizar estudios de screening revisando el material genético completo. El principal problema de estas técnicas masivas de ADN es que siguen siendo de difícil interpretación: un array de un niño con sospecha de enfermedad cromosómica puede salir alterado, sin embargo, el padre o la madre podrían llegar a presentar esa misma variación y ser completamente sanos; ¿qué implicaría eso? Implicaría la participación de otros genes, la epigenética, factores ambientales… que han llevado a que esa alteración se manifieste en ese niño, pero no en sus padres. Los avances tecnológicos de los últimos 5 años han conducido al desarrollo de la secuenciación de nueva generación (next generation sequencing: NGS) la cual es más rápida, segura y barata. La Secuenciación masiva, al contrario que el array (donde la secuenciación debía hacerse gen a gen), tiene el potencial de detectar todos los tipos de variación genómica en un único experimento, incluyendo: Mutaciones puntuales. Variantes de nucleótido único. Pequeñas inserciones y deleciones. Anomalías estructurales (no todas): o Equilibradas: inversiones y traslocaciones. o No equilibradas: deleciones y duplicaciones. Esta secuenciación tiene diversas técnicas: Secuenciación dirigida: se emplea solo para los loci de interés. Es posible optimizarlo para estudiar un único trastorno causado por mutaciones en múltiples genes. Es decir, está indicada hacia un grupo concreto de genes que producen unos determinados tipos de síndromes. Secuenciación del exoma: se secuencian todos los genes que generan enfermedad en humanos. A pesar de que actualmente es más cara que secuenciar un grupo reducido y específico de genes, es también muchos más barata que secuenciar un genoma completo. Secuenciación del genoma completo: se secuencian todos los genes que tiene el genoma humano, no solo aquellos que producen enfermedad. Página 13 de 18 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2020-2021 Antonio Gil y Laura López Cuando hablamos del exoma nos referimos por tanto a la parte del genoma que produce enfermedades, es decir, estudia genes que dan lugar a enfermedad (la parte codificante de proteínas). Es la parte funcional más importante que contribuye en mayor medida al fenotipo final de un organismo. En cambio, cuando hablamos de exoma clínico, nos referimos al estudio de genes que codifican enfermedades que están recogidos en OMIM (catálogo de enfermedades genéticas). La secuenciación del exoma y genoma completo son muy útiles para sobre todo cuando los fenotipos no son específicos o cuando el fenotipo es difícil (ER) o muy variable de un paciente a otro. Podemos deducir que, si antes teníamos problemas interpretando el array, ahora nos encontramos ante un “problemón” a causa de que el exoma clínico está constituido por alrededor de 6000 genes que causan enfermedad y que están ubicados en la base de datos OMIM. El exoma completo se basa en unos 12-14.000 genes. De forma que cuanto más ampliemos el estudio, más variantes y cambios vamos a encontrar, así como hallazgos accidentales que no tienen que ver nada con el motivo original del estudio del paciente. La secuenciación de nueva generación (NGS) vamos a poder hacerla de distintas formas en función de lo que estemos hablando: Secuenciación de paneles de genes (Panel Sequencing). Secuenciación dirigida del exoma (Targeted Exome Sequencing). Secuenciación de exoma clínico y completo Sequencing of clinical and complete exome). Secuenciación completa del genoma (Complete Genome Sequencing). 4.7.1. SECUENCIACIÓN DE PANELES DE GENES No tiene sentido hacer el estudio gen a gen por secuenciación Sanger por ejemplo en el caso de la epilepsia, ya que la mayoría de los casos de epilepsia no tienen una sospecha de un origen monogénico definido, por lo que sería mejor con paneles, en el cual seleccionamos grupos de genes (paneles de 20 a 400) por secuenciación de nueva generación (NGS). En el caso de que terminásemos el estudio del panel y no encontráramos nada, no podríamos ampliar el estudio, mientras que en el secuenciación del exoma dirigido a unos determinados genes, sí podríamos ampliar el estudio además a otros genes. Además, en el caso de la epilepsia: La expresividad es variable. La penetrancia es incompleta. Hay interacciones multigénicas. Existen mutaciones de novo. Existencia de historia familiar no informativa. Página 14 de 18 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2020-2021 Antonio Gil y Laura López Cuanto más limitemos el estudio, es decir, cuando los paneles son dirigidos y más relación tengan con el fenotipo, más información vamos a obtener relacionado con ese fenotipo y más coste-beneficio ya que el estudio se limita a unos genes conocidos de epilepsia. 4.7.2. SECUENCIACIÓN DEL EXOMA DIRIGIDO Consiste en la secuenciación y análisis de las regiones codificantes de un grupo de genes específicos que se asocian a un fenotipo determinado. En el exoma dirigido: Existe menor número de datos que se refieren a un problema concreto, y por tanto, mayor facilidad para interpretar resultados y menos hallazgos incidentales. Puede que en algún caso no se alcance una cobertura del 20X (se refiere a la profundidad vertical; a las veces que se leen la secuencia de genes que estamos estudiando, en este caso 20 veces). Están dirigidas a enfermedades muy heterogéneas con un gran número de genes. Hay distintas herramientas de análisis e interpretación de resultados. Se analizan y valoran los datos obtenidos y se realiza un informe. Podemos ver la cobertura del gen. Tienen de media alrededor de un 97% de cobertura ya que sólo un 3% aproximadamente ha quedado sin analizar. Hay que tener en cuenta por ejemplo los intrones que no codifican proteínas, pero en ocasiones pueden alterar los exones, lo cuales sí que codifican proteínas. ➔ MOSAICISMOS: Hablamos de mosaico cuando en un mismo tejido o varios, la alteración genética se encuentra en algunos tejidos sí y otros no. Hablaríamos de mosaicismo por ejemplo en el caso de un niño con esclerosis tuberosa tipo I (dominante) en la cual se evaluó a los padres y la madre presentaba una elevación de tejido gris en la espalda (mancha de Shagreen) característica de la enfermedad y en resonancia se vio que presentaba calcificaciones periventriculares. Se buscó por Sanger la mutación del niño en la madre, pero no la presentaba ya que se trataba de un caso de mosaicismo en la que solo una parte de las células en sangre tenían la mutación, y por esta razón la madre no tenía sintomatología. - La secuenciación Sanger empieza a ver mosaicismos hasta en un 15-20% de los casos. - La NGS en más del 15% de los casos. - Por pirosecuenciación podemos ver del 7-15%. - Por ddPCR esto se conoce como mecanismo de imprinting y suele haber dos enfermedades típicas: ▪ Prader Willi: niños discapacitados, talla baja, obesidad grave, apetito insaciable y pies pequeños. ▪ Angelman: discapacidad intelectual, epilepsia rebelde, no andan, no hablan, se les conoce como “muñeco feliz”. Cuando queremos estudiar una enfermedad genética muy heterogénea (es decir, que son genes muy diferentes los que la causan) se debe realizar secuenciación masiva; sin embargo, ante por ejemplo un Xeroderma pigmentoso (que viene determinado por 8-10 genes), debemos estudiarle mediante exoma dirigido (hace años se hacía de forma más lenta y cara estudiando siempre el gen más frecuente y seguimos con los menos frecuentes en función del resultado). Ese estudio dirigido también se puede hacer con la secuenciación masiva, donde se estudia con paneles de genes o exoma dirigido orientando la prueba a esos genes más frecuentes. El estudio genético puede proporcionar: el diagnóstico con todo lo que significa, dar guías para seguimiento y actitudes terapeúticas y aporta para AG y RR. 4.8. TEST DIAGNÓSTICOS Para seleccionar el test diagnóstico hay que tener en cuenta una serie de aspectos: a) Valorar la severidad del proceso, sobre todo en casos de Retraso Global del Desarrollo o Discapacidad Intelectual. b) Tener en cuenta que los síndromes presentan una gran variabilidad y tienen un amplio espectro de expresividad. c) Selección de los tests más apropiados: los de mejor relación coste-efectividad. d) El proceso debe ser dirigido por un genetista clínico. Página 17 de 18 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2020-2021 Antonio Gil y Laura López 4.9. INDICACIONES DE ESTUDIO MOLECULAR (este año no se ha dado) a) Paciente con trastorno monogénico conocido o sospechado. b) Trastorno monogénico conocido (estudio familiar sí se necesita estudio de ligamiento). c) Tejidos tumorales. d) Muerte neonatal con sospecha de trastorno metabólico. e) Algunos trastornos multifactoriales. f) Enfermedad mitocondrial (conocida o sospechada). 4.10. LOS EXÁMENES COMPLEMENTARIOS EN GENÉTICA Las pruebas en genética han cambiado en los siguientes aspectos: a) Eran dirigidas hacia el diagnóstico de una enfermedad, mientras que ahora más de cribado. b) Nos han permitido diagnosticar y conocer nuevos síndromes. c) Van por delante de la clínica y a veces no conocemos el significado del resultado. d) Disminución del precio y mayor rapidez. Página 18 de 18 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2020-2021 Antonio Gil y Laura López TEMA 5: DEFECTOS CONGÉNITOS Y ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS DR.E. GALÁN Aunque el cariotipo no tenga la utilidad que tenía antiguamente, seguiremos encontrando pacientes con anomalías cromosómicas, ya que estas no han desaparecido. 1. DEFECTOS CONGÉNITOS Las enfermedades prenatales (aquellas que ocurren antes del nacimiento) vienen referenciadas por los defectos congénitos, lo que puede dar lugar a confusión terminológica. Un defecto congénito es toda alteración morfológica, estructural, funcional o molecular presente en el momento de nacer, independientemente de cuál sea la causa, de su localización y del momento en que se pone de manifiesto o se diagnostica. Vamos a dividir los defectos congénitos en dos grupos: - Simples: o Malformación. o Deformación. o Disrupción. - Complejos: o Síndrome. o Secuencia. o Asociación. 1,1 MALFORMACIÓN Una malformación es un defecto morfológico de un órgano, parte de un órgano o un área mayor del cuerpo, como resultado de una alteración intrínseca del proceso de desarrollo o embriogénesis. Es decir, es algo que se ha formado mal, como su propio nombre indica. Los órganos se forman durante el periodo embrionario, de tal forma que un error durante la embriogénesis (en concreto, durante la morfogénesis), dará lugar a una malformación. Por ejemplo, malformaciones como la anencefalia (falta de encéfalo, foto derecha) tienen un diagnóstico prenatal: no las llegaremos a ver porque impiden el nacimiento del niño (mueren al nacer o nacen muertos), de tal forma que ante este diagnóstico suele darse la interrupción voluntaria del embarazo. En la foto de la izquierda tenemos una mano con únicamente tres dígitos. Página 1 de 19 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2020-2021 Antonio Gil y Laura López A la hora de hablar de malformaciones, hacemos referencia a tres términos: - Malformaciones mayores: se trata de una patología que pone en peligro la vida del paciente y que no tiene corrección espontánea, sino que necesita tratamiento e intervención quirúrgica. - Malformaciones menores: son aquellos defectos congénitos malformativos que no ponen en peligro la vida del paciente. Pueden ser susceptibles de corrección espontánea (aunque debemos recordar que las malformaciones no suelen corregirse solas) y suelen suponer problemas básicamente estéticos. - Variantes de la normalidad: no son malformaciones propiamente dichas, pero se presentan con suficiente alta frecuencia como para considerarlos variantes de la normalidad. Por ejemplo, los nevus pigmentados o los angiomas planos. 1.2 DEFORMACIÓN Una deformación es una forma o posición anormal de una parte del cuerpo causada por fuerzas mecánicas no disruptivas o no destructivas. Hablar de defecto congénito dismórfico simple es lo mismo que deformación. Una deformación hace referencia a algo que se formó bien, el periodo de morfogénesis fue correcto, pero ha sufrido una agresión externa (por ejemplo, presión) que ha provocado que se deformara. Cuando el niño nace, habitualmente es susceptible de cierta corrección espontánea. Por ejemplo, un paciente que por una deformación intrínseca o extrínseca presenta un pie metatarso varo por la posición que ha adoptado el feto dentro del vientre materno. La segunda foto pertenece a un bebe con un desarrollo menor de la hemicara izquierda por falta de espacio y presión continua contra su hombro (mala posición fetal). Otro ejemplo es una deformación craneal por presión de un mioma uterino de la madre (una vez formado correctamente el cráneo). 1.3 DISRUPCIÓN La disrupción (“destrucción”) consiste en un defecto morfológico de un órgano o parte de un órgano, o de un área mayor del cuerpo, resultado de la interrupción del desarrollo o de la interferencia con el proceso inicialmente normal de desarrollo. Generalmente se debe a una falta de riego vascular (isquemia, oclusión, necrosis…) que da lugar a la exclusión de riego sanguíneo a una determinada parte del cuerpo. En este caso, el proceso de desarrollo inicial es normal, pero posteriormente se destruye una determinada estructura. La causa más frecuente son las bridas amnióticas: cuerdas de fibrinas que se producen por rotura temprana de las membranas y pueden enrrollarse alrededor de estructuras (como por ejemplo un brazo, una mano) e impedir su irrigación sanguínea. En la foto se ve un antebrazo sin mano, y se ve el surco donde estaba apretando la brida. Página 2 de 19 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2020-2021 Antonio Gil y Laura López 1.4 SÍNDROME El término síndrome hace referencia a un patrón reconocido de una serie de defectos, signos o síntomas que tienen una misma etiología. El más conocido es el Síndrome de Down. 1.5 SECUENCIA Una secuencia son los defectos en cascada que derivan de una malformación primitiva. Puede ser una secuencia malformativa, deformativa o disruptiva. Por ejemplo, tenemos una secuencia malformativa que es la holoprosencefalia: una falta de división (clivaje incompleto) del prosencéfalo (cerebro anterior). Como consecuencia, tienen lugar una serie de anomalías de la visión (como la sinoftalmia) o el hipotelorismo. Además se asocia frecuentemente con una fisura palatina completa. 1.6 ASOCIACIÓN La asociación consiste en una serie o patrón de cuadros malformativos que no presentan una etiopatogenia clara (si bien en la actualidad se ha encontrado la etiología de algunas de ellas) ni una explicación desde el punto de vista sindrómico. Tiene lugar en el periodo de blastogénesis. Página 3 de 19 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2020-2021 Antonio Gil y Laura López 2. ZONA (O UNIDAD) DE DESARROLLO Hablamos de campo, zona o unidad de desarrollo cuando nos referimos a un conjunto de estructuras que se desarrollan juntas en relación con unas causas intrínsecas normales y que van a compartir una serie de procesos de desarrollo, crecimiento… Estas zonas de desarrollo las hemos diagnosticado a través del conocimiento de los defectos congénitos, pues se ha visto que una serie de factores etiológicos tales como anomalías clínicas puras o determinadas causas extrínsecas, van a actuar sobre estructuras normales y dichas estructuras responderán de la misma manera. Esas estructuras que responden de la misma manera independientemente de la causa probablemente constituyen una unidad, campo o zona de desarrollo. 3. DIFERENCIAS ENTRE MALFORMACIÓN Y DEFORMACIÓN ¡PREGUNTA EXAMEN SEGURA! CARACTERÍSTICA MALFORMACIÓN DEFORMACIÓN Momento aparición Periodo embrionario Periodo fetal Máxima susceptibilidad Periodo embrionario Periodo fetal Nivel de lesión Órgano (más localizado) Región Mortalidad perinatal ++ (muy peligrosa) - Corrección espontánea - ++ Página 4 de 19 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2019-2020 Antonio Gil y Laura López 4. ALGUNOS DATOS 4.1 IMPORTANCIA DE LOS DEFECTOS CONGÉNITOS MENORES En un estudio de 1964 se creía que los defectos congénitos menores se asociaban con mayor frecuencia a niños con malformaciones mayores. Según el estudio de Marden (gráfica), cuando un niño tenía 3 o más defectos congénitos menores (lunares, sindactilia, deformación parcial…), existía un riesgo del 90% de tener asociado un defecto congénito mayor, lo cual era una alarma grande. Sin embargo, en posteriores estudios, se demostró que esto no es así: un niño con 3 o más defectos congénitos menores tienen un riesgo de aproximadamente 15-20% de tener asociado un defecto congénito mayor (tabla), con lo que la alarma disminuye. 4.2 INCIDENCIA DE LOS DEFECTOS CONGÉNITOS En la tesis doctoral del Doctor Galán, otro proyecto, se registró la incidencia de defectos congénitos a nivel internacional (EEUU) y nacional (EMEMC). En la última publicación del ECEMC, referida al año 2012, se ve que los defectos congénitos en el año 76 tenían una incidencia del 1,64%, pero cuando nos ceñimos a las últimas publicaciones andamos en torno al 1,17%. Esta disminución del porcentaje está en relación con el consejo genético que permite la prevención primaria y la ley de interrupción del embarazo vigente desde el año 1985. Página 5 de 19 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2019-2020 Antonio Gil y Laura López 4.3 IMPORTANCIA DE LOS DEFECTOS CONGÉNITOS La importancia de los defectos congénitos es fundamental en relación con 4 aspectos: - Mortalidad infantil. Es lo más importante. Los defectos congénitos son la principal causa de la mortalidad infantil. - Representan casi la mitad de los gastos hospitalarios, sobre todo en pediatría. - Infertilidad. - Invalidez/subnormalidad mental. Gran parte de esta patología está en relación con alteraciones prenatales. 4.3.1 INFERTILIDAD Si analizamos todos los abortos espontáneos de una mujer y, en concreto los abortos tempranos (primer trimestre, antes de la semana 12), dos de cada tres serían debido a patología cromosómica. En el caso de abortos tardíos, desde la 12 semana hasta las 24-25 semanas, uno de cada tres estaría en relación con anomalías cromosómicas, aproximadamente la mitad. La patología abortiva espontánea se relaciona con patología cromosómica En la siguiente tabla (importante) se refleja la importancia de separar los periodos embrionarios: - Los defectos que ocurren en las 2 primeras semanas provocan el aborto. - Tras estas dos semanas y hasta el final de la blastogénesis, que llega aproximadamente hasta el día 28 de gestación: o Cualquier agente que actúe va a producir unos defectos muy severos, grandes monstruosidades, e incluso la muerte, el aborto. - Le sucede la embriogénesis o periodo de formación de órganos hasta el día 40-45 aproximadamente. o Cuando actúa algún agente durante esta fase, se producen las malformaciones. Finalizado el periodo embrionario, tendría lugar el periodo fetal. Página 6 de 19 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2019-2020 Antonio Gil y Laura López Los agentes que actúan durante estos periodos son teratógenos. En el periodo de embriogénesis existe el concepto de CRONOESPECIFICIDAD (importante) es decir, especificidad en relación al tiempo. Esto hace referencia a que distintos agentes pueden causar un defecto congénito similar si actúan en el mismo momento del desarrollo. Es decir, se produce un defecto u otro en función del momento (crono, tiempo) en el que actúe el agente. Por ejemplo, si el corazón tiene un desarrollo de la semana 7 a la 12, no significa que solamente un agente específico que actúe a nivel del corazón produzca un daño, sino que dependiendo de la semana en la que actúen diferentes agentes, puede ocurrir la misma alteración En base a esto, existen diferentes periodos específicos de desarrollo, de sensibilidad de los diferentes órganos. 5. FACTORES ETIOLÓGICOS DE LOS DEFECTOS CONGÉNITOS 1. DC debidos a alteraciones genéticas: 25% 2. DC debidos a factores ambientales: 10% 3. DC DE ORIGEN DESCONOCIDO: 65% Con esto nos viene a decir que, a pesar de todo lo que hemos avanzado, más de la mitad de los defectos congénitos tienen causa desconocida: solamente se conoce la causa del 35% de los defectos congénitos. Según el último informe publicado, lla causa conocida en el 20% de los casos es patología genética, mientras que la causa ambiental representa el 1,37%. Por otro lado, la causa es desconocida en el 57,98% de los casos. 1.1 FACTORES AMBIENTALES - Agentes físicos: o Hipertermia: No solamente en relación con la fiebre, sino también con la temperatura ambiental, en relación con saunas… o Radiaciones. - Agentes químicos. - Fármacos, drogas. Página 7 de 19 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2019-2020 Antonio Gil y Laura López - Infecciones: Grupo TORCH: o CMV. o Rubéola. o Herpes. o Toxoplasma. o Sífilis. o Varicela o VIH. - Trastornos metabólicos maternos: IMPORTANTE o Diabetes mellitus. Es un teratógeno muy potente. Un gran problema de la diabetes materna es la diabetes gestacional. Cuando el agente actúa, lo hace de forma muy temprana, por tanto, el control de la glucemia previo y durante la gestación es fundamental. o Fenilcetonuria. 6. CROMOSOMOPATÍAS AUTOSÓMICAS. CROMOSOMOPATÍAS GONOSÓMICAS. Esta cifra es la única que le interesa que sepamos de la tabla. IMPORTANTE Podemos encontrar dos tipos de anomalías cromosómicas: - Numéricas. Afectan al número total de cromosomas. La especie humana tiene 46 cromosomas, de los cuales dos son cromosomas sexuales: XY en el varón y XX en la mujer. Recordad que todas las células tienen 46 cromosomas, excepto los gametos que tienen 23. - Estructurales. Afectan a la forma, a la estructura de los cromosomas. Si queréis podéis darle un repasillo rápido a la meiosis antes de seguir con el temario https://www.youtube.com/watch?v=Mm2jrBw4-KY (a partir de minuto 2:15) 6.1 ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS A su vez, podemos diferenciar dos tipos: - Euploidias. Se afecta el número euploide (n). La especie humana es diploide (2n), de tal forma que cuando se afecta el número “n” (23 cromosomas), se afectan los múltiplos de este número. Habitualmente son incompatibles con la vida, son niños que, si llegan a nacer, nacen muertos, con defectos congénitos múltiples, con retraso del crecimiento intraútero. Es decir, se aprecian en abortos y en algunos tumores… Entre ellas distinguimos: o Triploidía. 3n (69 cromosomas). o Tetraploidía. 4n (92 cromosomas). Página 8 de 19 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2019-2020 Antonio Gil y Laura López - Aneuploidia. Anomalías cromosómicas de número que afectan a un par cromosómico aislado. Es decir, hay un cromosoma de más en un par o hay un cromosoma de menos en un par, de tal forma que podemos hablar de: o Trisomía. Nos encontraríamos con 47 cromosomas. o Monosomía. Estaríamos ante un total de 45 cromosomas. 6.1.1 ANEUPLOIDIAS Presentan las siguientes características (importante): 1. Son las anomalías cromosómicas más frecuentes: 3-4% de todas las gestaciones. 2. Se tolera mejor la no disyunción de cromosomas sexuales que la de cromosomas autosómicos. Del par 1 al par 22, hablamos de los cromosomas autosómicos; el par 23 son los cromosomas sexuales. 3. Se tolera mejor trisomías (es decir, el exceso de material genético) que monosomías (el defecto). Las monosomías son excepcionales. 4. Solo se tolera las trisomías de los cromosomas pequeños, es decir, los que no representan más del 1,5- 1,6-1,8% del genoma humano. Por ello, las trisomías viables completas que vamos a encontrar son las de los cromosomas 21, 18 y 13. La del cromosoma 21 representa el 1,8% (se tolera 5-6% del genoma). 5. Las monosomías de 1 cromosoma completo suelen ser letales. La especie humana no permite, por norma general, la supervivencia de un individuo al que le falte un cromosoma completo. Es decir, un individuo que tenga 45 cromosomas, no nace, a excepción de las mujeres con síndrome de Turner (45X0), aunque realmente de ellas solamente nacen el 5%, el resto acaban en abortos espontáneos. 6. Debidas a no disyunción cromosómica, generalmente en anafase. 6.2 ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES Vamos a tener dos tipos de anomalías: - NO BALANCEADAS O DESEQUILIBRADAS. Existe pérdida o ganancia de material genético. o Duplicaciones. Repetición de un fragmento de cromosoma a continuación del fragmento original. o Cromosomas en anillo. En este caso, ocurre una rotura cromosómica del brazo corto. La parte distal se pierde porque no tiene centrómero, de tal forma que el cromosoma se dobla y da lugar al cromosoma en anillo o Isocromosomas. Cuando llega el momento de la disyunción, de la meiosis, las cromátides hermanas de un cromosoma se separan de forma longitudinal y cada una va a una célula hija (en condiciones normales). En el caso de los isocromosomas, lo que ocurre es una disyunción anómala transversa, es decir, una célula hija tendrá los brazos largos y la otra tendrá los brazos cortos. o Cromosoma dicéntrico. Cromosoma con dos centrómeros debido a la traslocación de cromosomas no homólogos. o Delecciones. Pérdida de un fragmento de cromosoma. Página 9 de 19  Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2019-2020 Antonio Gil y Laura López - BALANCEADAS O EQUILIBRADAS. Son aquellas en las que no existe ni pérdida ni ganancia de material genético global. Por tanto, los individuos suelen ser fenotípicamente normales, pero tienen riesgo de activación de algún protooncogén (como por ejemplo, la traslocaciones 9:22 Phidadelphia) o de provocar una anomalía cromosómica no balanceada en la descendencia (porque no se produce un correcto apareamiento de cromosomas en la meioisis). Dentro de ellas, encontraremos especialmente: o Inversiones. Consiste en dos rupturas cromosómicas, de tal forma que el fragmento entre ambas rupturas sufre un giro de 180º. § Si las dos rupturas ocurren en el mismo brazo, simplemente cambian las bandas, es una inversión paracéntrica y la morfología cromosómica en sí no cambia. § Si tenemos dos rupturas, es decir, se afectan los dos brazos, y se produce un giro posterior, esta inversión es pericéntrica y cambiaría la morfología del cromosoma. - TRASLOCACIONES. Tenemos dos tipos: o Recíproca. Es la traslocación más frecuente. Se intercambian fragmentos de dos cromosomas NO homólogos. En este caso, no hay pérdida ni ganancia de material genético, pero puede suponer un problema importante en aquellas ocasiones en las que se afectan genes relacionados con el cáncer. Por ejemplo, la traslocación del cromosoma Philadelphia. El problema aparece cuando los cromosomas traslocados se segregan en la meiosis. Según esto, el descendiente puede tener cromosomas normales, traslocados o bien darse una trisomía de un cromosoma y una pérdida de otro cromosoma. Estos pacientes con ganancia o pérdida de material (anomalía cromosómica desequilibrada) son los que van a manifestar retraso mental y defectos congénitos. Por ejemplo, tenemos el cromosoma 3 y el cromosoma 11. Hay una ruptura del brazo largo del cromosoma 3 y del corto del cromosoma 11 y se intercambian. El individuo no tiene ni exceso, ni defecto de material genético, dará un hijo. o Estas traslocaciones las encontramos cuando, ante un niño con problemas, realizamos un cariotipo en el que queda reflejado la alteración cromosómica. Esto, obviamente, tiene riesgo de repetirse. o Robertsoniana o fusión céntrica. Ocurre en cromosomas acrocéntricos, es decir, aquellos con brazos cortos pequeños. Estos cromosomas son el 13, 14, 15, 21 y 22. Si por ejemplo ocurre entre el cromosoma 14 y 21, los brazos cortos quedarían pegados, obteniendo un nuevo cromosoma 21 y dando lugar así a un síndrome de Down. Página 10 de 19 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2019-2020 Antonio Gil y Laura López 7. CROMOSOMOPATÍAS AUTOSÓMICAS 7.1 CARACTERÍSTICAS COMUNES - Déficit o retraso de crecimiento pre y postnatal. - Pueden cursar con prematuridad. - Retraso psicomotor, discapacidad intelectual. - Alteraciones del tono muscular. - Rasgos dismórficos más o menos específicos. 7.2 SÍNDROME DE DOWN. TRISOMÍA 21 - Es la cromosomopatía autosómica MÁS FRECUENTE de la especie humana. - Incidencia en España: 1/700-800 RN. En realidad es mucho más frecuente, pues solo nacen el 20% de las concepciones con síndrome de Down. El 80% fallecen por abortos espontáneos. Habitualmente el cromosoma 21 se pega a un 13, 14, 15, 21 o 22 (por traslocación robertsoniana). - Está íntimamente relacionada con la edad materna: incidencia de 1/45 RN en madress >40-45 años. Cuanto más años tengan los óvulos, mayor riesgo de haber sufrido mutaciones. - Tenemos distintos tipos de SD: Página 11 de 19 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2019-2020 Antonio Gil y Laura López o Trisomía regular (95%): cuando todas o casi todas las células del organismo tienen 3 cromosomas 21. o Traslocación robertsoniana (4%). Habitualmente la 14-21. Afecta a los cromosomas pequeños (13, 14, 15, 21 y 22). o Mosaicismo (1%). Hablamos de mosaicismo cuando en un tejido o en diferentes tejidos corporales hay diferente dotación cromosómica. A veces encontramos en sangre que el 80% de las células tienen 46 cromosomas y el 20% tienen 47 cromosomas; eso sería un mosaico. - En la región 21q22 hay una serie de genes que son fundamentales para demostrar la patología que tienen estos chicos. En la trisomía 21, la trisomía regular que representa el 95%, habitualmente en más del 80% de los casos ocurre por NO DISYUNCIÓN MATERNA EN MEIOSIS 1. 7.2.1 CARÁCTERÍSTICAS GENERALES Característica fundamental: RETRASO PSICOMOTOR. - Fenotipo peculiar. - Hipotonía más o menos manifiesta, sobre todo en el periodo neonatal. - Braquicefalia: diámetro anteroposterior corto. Cuello corto. - Hendiduras palpebrales dirigidas hacia arriba y hacia fuera. - Pliegues epicánticos. - Nariz pequeña. - Manchas características en el iris (manchas de Brushfield). - Boca pequeña con una lengua grande en relación al tamaño de la boca. - Pabellones auriculares de implantación baja. - A nivel corporal destaca el pliegue simiesco: NO es patognomónico, pero sí característico del síndrome de Down. La fusión del pliegue medio y distal de la mano hacen el surco o pliegue simiesco (que por tener ese pliegue no significa que se tenga síndrome de Down). - El quinto dedo suele ser pequeño, con la segunda falange corta y con una clinodactilia. Hablamos de clinodactilia cuando la falange distal se tuerce hacia el dedo adyacente (en este caso, el quinto dedo se tuerce hacia el cuarto). - Separación clásica del 1er y 2º dedo del pie. Si nos encontramos un niño con síndrome de Down, haremos un cariotipo. En algunos casos encontramos que el padre o la madre tiene un 21 y el otro lo tiene pegado a un 14, y no pasa nada, pero en el momento de la meiosis, si el que entrega es el 14 que está pegado al 21 van a aparecer 3 cromosomas 21 en el hijo. En el caso de que sea una trisomía regular (3 cromosomas 21), no haremos nada a los padres. Página 12 de 19 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2019-2020 Antonio Gil y Laura López Sin embargo, si encontramos una traslocación, tenemos que estudiar a los padres. A veces encontramos que un niño con síndrome de Down tiene un cromosoma 21 y dos 21 más pegados (traslocación 21-21). Esto es muy importante que lo estudiemos en los padres de cara a realizar el consejo genético. En este caso, vemos también el cariotipo de un Cariotipo ordenado de un varón. varón (XY) pero en el cromosoma 14 se ha perdido Cromosomas XY. Trisomía 21 regular. el brazo corto que está en el cromosoma 21. Es una trisomía 21 por traslocación 14-21. 7.2.2 MALFORMACIONES ASOCIADAS Desde el punto de vista de la patología clínica asociada a la trisomía 21, tenemos que tener presente las malformaciones asociadas. 1. La primera malformación asociada al síndrome de Down es la CARDIOPATÍA CONGÉNITA, fundamentalmente defectos del tabique: a. Canal atrioventricular. b. Defectos de cojines endocárdicos. c. Comunicación interventricular. d. Comunicación interauricular. 2. Otra patología que se asocia con frecuencia al síndrome de Down son los defectos en el tubo digestivo, en especial la atresia de duodeno. 3. En tercer lugar, la patología renal. 4. Por último, estaría la patología neurológica. El 50% de los niños con síndrome de Down tienen riesgo de tener CARDIOPATÍA CONGÉNITA. Página 13 de 19 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2019-2020 Antonio Gil y Laura López 7.2.3 PRONÓSTICO Ha mejorado bastante. Antiguamente moría la mayor parte de ellos en relación con la cardiopatía congénita. Hoy en día se operan y tienen una calidad de vida bastante buena. En la mujer, la no disyunción se asocia a edad elevada (para una mujer de 40 años el riesgo es de 1/40 aproximadamente). Respecto al riesgo de recurrencia, la posibilidad de que una pareja vuelva a tener un hijo con síndrome de Down dependerá del tipo del que estemos hablando (como los ejemplos que hemos tratado antes): - Si es una trisomía 21 regular, el riesgo es muy bajo (alrededor del1%). - Sin embargo, si estamos ante una traslocación, va a depender deltipo: o Si la traslocación es 21-21, que es excepcional, existirá un riesgo de recurrencia del 100%. o Si es la traslocación 14-21, la habitual, el riesgo es bajo, pero más elevado de lo normal (oscila entre el 2-14%, dependiendo de si es el padre o la madre el que presente latraslocación). Respecto al tratamiento, es sintomático. 7.3 TRISOMIA 18 , SÍNDROME DE EDWARDS ü Se trata de la segunda trisomía por frecuencia que puede ser viable en el ser humano. ü Incidencia 1/8000 RN vivos. ü 95% abortos espontáneos, sólo nacen el 5%. ü Supervivencia muy pobre, duran pocos meses: la mayor parte nacen muertos, el 50% a 2 meses, 75% a 3 meses, y tan solo el 10% sobrevive más de 1 año. ü 95% son trisomías 18 puras por no disyunción materna; 18q12. 7.3.1 CARACTERÍSTICAS GENERALES ü Bajo peso al nacer. ü HIPERTONÍA. Son de los pocos síndromes hipertónicos que tenemos. Se dan contracturas musculares mayormente en las extremidades. ü Cuadro malformativo diverso. ü La malformación más frecuente es la cardiopatía congénita. ü En este caso, en lugar de tener acortado el diámetro anteroposterior, lo tienen aumentado, es decir, presentan dolicocefalia. ü Clásicamente presentan micrognatia (escaso desarrollo mandibular). ü Si miramos de frente a estos niños, tienen microftalmia, ojos muy pequeños; a veces casi faltan los ojos. ü Orejas alteradas, también de implantación baja, grandes y poco formadas. ü Mano trisómica: es clásica de la trisomía 18, pero no patognomónica. El pulgar queda metido en la palma, los cuatro dedos quedan encima del pulgar, el 2º dedo queda sobre el 3º y el 5º sobre el 4º. Página 14 de 19 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2019-2020 Antonio Gil y Laura López ü También es clásico el pie en mecedora: planta convexa y talón prominente. Recordad: hemos dicho que las anomalías cromosómicas numéricas tienen una clínica general habitualmente de trastorno muscular. Los síndromes de Down presentan hipotonía, mientras que los síndromes de Edwards son hipertónicos. 7.4 TRISOMÍA 13 , SÍNDROME DE PATAU. - Tercera trisomía en frecuencia. - Aunque son diferentes desde el punto de vista clínico, a veces tenemos pacientes intermedios entre trisomía 13 y 18, es decir, es difícil diferenciarlos. - Incidencia: 1/10000. Realmente nacen un 5%. - Supervivencia muy pobre: 50% a 1 mes, no más del 10% 1 año. - 75% debidos a no disyunción, 20% a traslocación y 5% mosaicismos. 7.4.1 CARACTERÍSTICAS GENERALES Se caracteriza fundamentalmente por 3 aspectos: - Grave afectación del estado general. - Malformaciones groseras del macizo craneofacial: o Suelen tener una microcefalia. o Un defecto a nivel del vértex donde falta parte del cuero cabelludo (aplasia cutis). o A veces también falta parte del hueso y de los ventrículos cerebrales. o A nivel facial, tienen anomalías importantes a nivel de los ojos. El hipotelorismo (disminución de la distancia entre las órbitas) puede llegar a ser tan severo que los ojos se juntan produciendo sinoftalmia e incluso ciclopía. o Se produce con frecuencia la holoprosencefalia (división incompleta del prosencéfalo) que dar lugar a manifestaciones neurológicsas y anomalías faciales: facies en hocico de liebre, debido a alteraciones de las fisuras palatinas. Página 15 de 19 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2019-2020 Antonio Gil y Laura López - Polidactilia postaxial, generalmente. Hablamos de polidactilia cuando hay más de 5 dedos. El eje de la mano es el dedo medio; La polidactilia se considera postaxial (las más frecuentes) cuando se da entre el 3er y el 5º dedos, mesoaxial a nivel medio y preaxial entre el 1er y el 3er dedo. 7.4.2 MALFORMACIONES ASOCIADAS Las malformaciones congénitas más frecuentes en este caso son las del sistema nervioso central. Con frecuencia también presentan riñones poliquísticos, concretamente una displasia renal quística. Por último, también pueden presentar cardiopatías congénitas. TRISOMÍA 21 Cardiopatías congénitas, malformaciones del aparato digestivo, renales y neurológicas. TRISOMÍA 18 Cardiopatías congénitas. TRISOMÍA 13 Malformaciones del sistema nervioso central, riñones poliquísticos y cardiopatías congénitas. 7.5 SÍNDROME 5P- O DEL MAULLIDO DE GATO Microdeleción a nivel del cromosoma 5. Conocido también como síndrome de Lejeune o síndrome del maullido de gato (“cri du chat”) por el llanto característico de estos niños, pues tienen una laringe más hipoplásica que produce un llanto más agudo. - Incidencia: 1/5000 RN vivos. - La mayor parte son esporádicos, el 10-15% son producto de una traslocación balanceada que afecta al cromosoma 5 por parte de alguno de los padres. - El punto de afectación principal es el 5p15. 7.5.1 CARACTERÍSTICAS GENERALES - Bajo peso al nacer. - Hipotonía. - Retraso psicomotor más o menos manifiesto. - Rasgos dismórficos. o Facies inexpresiva. o Ojos separados. o Ángulos epicánticos marcados. o Boca abierta, labios gruesos. - Llanto especial en “maullido de gato”, asociado a hipoplasia de la laringe. ¡EXAMEN! S. DOWN HIPOTONÍA S. EDWARDS y S. PATAU HIPERTONÍA SÍNDROME 5P HIPOTONÍA Página 16 de 19 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2019-2020 Antonio Gil y Laura López 8. CROMOSOMOPATÍAS GONOSÓMICAS 8.1 SÍNDROME DE KLINEFELTER Se da en varones. Los hombres son XY, de tal forma que siempre que tengan más de un cromosoma X, van a ser un Klinefelter. Puede tener hasta un total de 49 cromosomas, es decir, hasta 4 cromosomas X. - Incidencia de 1/1000 RN vivos. En abortos 1/3000. - Mucho más frecuente en instituciones para MR (retraso mental) y en azoospérmicos 1/100. 8.1.1 CARACTERÍSTICAS GENERALES - Talla elevada y obesidad de mayores. Hábito eunucoide (forma corporal femenina, hombros estrechos y caderas anchas). - Trastornos de la conducta. - Dismorfia facial. - Anomalías de genitales externos con frecuencia. Son infértiles. - Suelen ser mentalmente normales, sin embargo, pueden tener mayor riesgo de desarrollar problemas de conducta y problemas de aprendizaje. - NO suele haber defectos congénitos asociados, sin embargo, a medida que aumenta el número de cromosomas tienen mayor riesgo de padecer algún tipo de defecto congénito o discapacidad, así como retraso mental. Ojo cuando encontramos ginecomastias en varones, SIEMPRE PENSAR EN KLINEFELTER, y por tanto tendrán riesgo para cáncer de mama. 8.2 SÍNDROME DE TURNER Es la única monosomía que permite la supervivencia. Clínicamente se caracteriza por la ausencia de un cromosoma X en la mujer o parte de un cromosoma X. - Incidencia: 1/5000 RN mujeres. 99% terminan en abortos. - Motivos y momentos del diagnóstico: MOMENTOS CARACTERÍSTICAS Prenatal Hidrops fetal y anomalías de cavidades cardiacas izquierdas orientan al diagnóstico prenatal (ecográfico). Linfedema mucal. RN Mujer con linfedema en el dorso de las manos y pies y ausencia de pulso femoral (buscar coartación de aorta) Preescolar/ escolar Fenotipo característico o no; si no lo presenta, aparece talla baja inexplicable Adolescencia Amenorrea primaria Adulto Amenorrea primaria o secundaria y fenotipo atípico. O infertilidad. Página 17 de 19 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2019-2020 Antonio Gil y Laura López - Buscar siempre los pulsos femorales (nivel inguinal), pues la ausencia de estos debe hacernos sospechar en coartación de aorta, pues 1/3 niñas con Turner tendrá anomalías del corazón izquierdo. 8.2.1 CARACTERÍSTICAS GENERALES - Fenotipo femenino. Talla baja en la infancia. - Infantilismo (disgenesia gonadal). - Ausencia de pubertad, adolescentes con ausencia de menarquia. Estas chicas no tienen ovarios con células germinales, lo tienen sustituido por cintillas gonadales, por lo que son mujeres infértiles. Solo el 1- 5% tendrán la menstruación dado que son mosaicos. - Rasgos dismórficos característicos. o Facies triangular o de esfinge. o Hendiduras palpebrales hacia abajo y hacia fuera. o Hipoplasia en la zona media de la cara. o Pterigium colli (cuello alado). La mayor parte de los síndromes de Turner son monosomías X puras (el 53%). Los mosaicos representan el 15% (45,X/). SÚPER IMPORTANTE: malformaciones congénitas asociadas en estas chicas: 1. 30-40% defectos del corazón izquierdo: coartación de aorta. 2. 30% defectos renales. PREGUNTA EXAMEN Y MIR: ü Niña con fenotipo normal, soplo cardíaco, ausencia de pulsos femorales, que con frecuencia presenta linfedema en el dorso de la mano. ¿De qué sospecharíamos? SIEMPRE pensar en S. Turner. Página 18 de 19 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2019-2020 Antonio Gil y Laura López 8.3 SÍNDROME DE MICRODELECIÓN 1P36 Gracias al Array, han aparecido nuevos síndromes cromosómicos. Se trata de un síndrome de microdelecion terminal del cromosoma 1, siendo una de las delecciones más frecuentes de la especie humana. - Rasgos dismórficos faciales. - Discapacidad intelectual (100%). - Epilepsia (50%). - Retraso de crecimiento (80%) - Ausencia de lenguaje (+95%). - Hipotonía (90%). - Anomalías cerebrales. - Malformaciones cardiacas, renales, esqueléticas, digestivas. Página 19 de 19 Pediatría Los testosterona Curso 2024-2025 TEMA 6. ESTUDIO DE LAS PRINCIPALES ENFERMEDADES GENÉTICAS DR. GALÁN GOMEZ 1. SÍNDROME DE WILLIAMS-BEUREN 1.1. CARACTERÍSTICAS Retraso mental y microcefalia posnatal. Edema periorbitario y en labios. Estenosis aórtica supravalvular (muy característico). Suelen ser derivados por el cardiólogo por un soplo. Estatura corta pre y postnatal. Displasia progresiva de tejido conectivo. Cara de “duendecillo”. Fenotipo definido, suelen ser rubitos con los ojos claros. Alcanzan la edad adulta. 1.2. GENÉTICA ✓ Está producida por una microdeleción del gen de la elastina (ELN, LMK1). Por eso presentan anomalías del tejido conectivo. ✓ Del (7) (q11.23). Deleción de 1`5 Mb, unos 26 genes. ✓ El estudio se hace mediante FISH (FISH 90%). Para la realización de esta prueba se marca el centrómero del cromosoma 7 en verde y la región 7q11.23 en rojo. Si aparece la señal roja quiere decir que el paciente no presenta la enfermedad, pero si no aparece, existe deleción y por tanto nos encontramos ante un paciente con Síndrome de Williams-Beuren. Figura 1. FISH POSITIVO. Figura 2. FISH NEGATIVO. Página 1 de 26 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2019-2020 Antonio Gil y Laura López 1.3. CRITERIOS MAYORES ▪ Características faciales típicas. Se necesita la presencia de 4 o más de las siguientes: o Bolsas periorbitarias. o Hipoplasia malar. o Estrechamiento bitemporal. o Boca amplia. o Labios prominentes. o Maloclusión dentaria. o Nariz corta con punta bulbosa. o Patrón estrellado del iris (imagen) ▪ Cardiovascular. Presencia de 1 o más de las siguientes: o Estenosis aórtica supravalvular. o Estenosis de algún otro vaso arterial. ▪ Retraso mental. Coeficiente intelectual igual o menor de 80 con un patrón característico que incluye una pobre integración visual. ▪ Perfil de personalidad (se piensa que Mozart pudo haber padecido esta enfermedad). Presencia de 2 o más de las siguientes: o Lenguaje hiperverbal. o Personalidad extrovertida y muy sociable. o Hiperactividad y ansiedad excesiva. ▪ Hipercalcemia. Calcio elevado en suero o elevación del cociente calcio/creatinina en orina en algún momento. Es el único de los síndromes que estudiamos en este tema que cursa con HIPERCALCAMIA. IMPORTANTE ✓ Fenotipo de la cara ✓ Estenosis Ao supravalvular ✓ Displasia congénita de tejido conectivo 1.4. CRITERIOS MENORES Hipertensión arterial. Una o más de diversas anomalías del tejido conectivo. Voz ronca. Hiperacusia. Los ruidos altos les molestan mucho por lo que es característico que se lleven las manos a los oídos con golpes fuertes. Los niños con discapacidad normalmente tienen déficits en los sentidos (vista, oído…) pero en este caso presentan hiperacusia, oyen más, incluso pueden aprender con música. Página 2 de 26 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2020-2021 Antonio Gil y Laura López 2. SÍNDROME DE BECKWITH-WIDEMAN Wideman=hombre ancho. Acordarse de esto, porque alguien ancho es grande → macroglosia, gigantismo, hipercrecimiento (hiperinsulinismo), visceromegalias, hemihipertrofia... Es muy característico en pediatría; solemos ver el clásico en el periodo del RC. Consiste en un síndrome de hipercrecimiento (niños muy grandes) con un fenotipo característico los cuales van a hacer un exonfalocele2 neonatal y tendrán macroglosia y gigantismo. Alteraciones en la región 11p15.5, donde se localizan varios genes (con imprinting 1 y 2). Modo de herencia complejo, diferentes tipos. Herencia autosómica dominante (HAD) con expresividad variable, síndrome de genes contiguos con duplicación e imprinting genómico, traslocaciones balanceadas e inversiones e isodisomía3 paterna. o Lo más frecuente es la hipometilación de zona de imprinting 2. IMP 2.1. CARACTERÍSTICAS Hipoglucemia en los primeros días de vida, debido al hiperinsulinismo. Visceromegalias (bazo, hígado, riñón y corazón), citomegalia adrenocortical y displasia de la médula renal. A nivel craneofacial: o Macroglosia. o Nevus flameus4. o Surcos a nivel del lóbulo de las orejas. o Rasgos dismórficos: occipucio y frente prominente, cara redonda con mejillas marcadas, epicantus, hipertelorismo, raíz nasal deprimida y ancha y micrognatia. 2 Exonfalocele. También llamado onfalocele, es un defecto de nacimiento en la pared abdominal (el área del estómago) en el que los intestinos, el hígado u otros órganos del bebé salen del abdomen a través del ombligo. Las vísceras están contenidas por una membrana. 3 Isodisomía uniparental. Situación en la que las dos copias de un cromosoma provienen del mismo progenitor. 4 Nevus flameus. Decoloración de la piel humana causada por una anomalía vascular (una malformación capilar en la piel. Página 3 de 25 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2020-2021 Antonio Gil y Laura López La macroglosia regresa con la edad, pero a veces puede producir problemas en la alimentación y respiración, en cuyo caso se realiza glosectomía parcial. Habitualmente tienen una inteligencia normal, aunque a veces presentan un retraso ligero en relación con hipoglucemia neonatal. El 12.5% se asocia a hemihipertrofia, que puede ser directa (brazo y pierna del mismo lado) o indirecta o cruzada (brazo y pierna de lados contrarios). Riesgo para desarrollar tumores derivados de las crestas neuronales aumentado en un 7%. Destacando el carcinoma adrenal, el nefroblastoma, el hepatoblastoma y el rabdomiosarcoma; Aumenta hasta un 30% si se asocia con hemihipertrofia, de ahí que necesiten un seguimiento con estudios de catecolaminas y sus derivados para ver sí existen esos tumores o si aparecen (cada 6 meses hasta los seis años). PAUTAS DE CONTROL Controles de glucemia cada 6 horas los primeros días. Para riesgo de tumores: o ECO abdominal cada 3 meses hasta los 6 años. o ECO abdominal cada 6 meses hasta los 12 años. Marcadores tumorales 1 vez al año a modo de screening hasta que pasen la edad pediátrica: HCG y AFP, enolasa, catecolaminas en orina cada 24 horas (aunque se está estudiando para hacerlo en orina normal). Si están elevados estos marcadores, tienen mucho más riesgo. 3. SÍNDROME DE PRADER-WILLI 3.1. CARACTERÍSTICAS Hipotonía que durante el periodo perinatal puede producir asfixia. Disminución de la actividad fetal e hiporreflexia. Retraso mental moderado. Dificultades en alimentación por disminución del reflejo de succión y deglución que mejoran entre 12-18 meses. Apetito voraz y consecuentemente, obesidad. Hiperfagia incontrolable en edad preescolar (comen de manera insaciable, incluso comida cruda). Hipogonadismo hipogonadotrófico, con criptorquidia y pene pequeño. Retraso de crecimiento, pubertad retrasada. Talla baja con manos y pies pequeños. Página 4 de 25 Pediatría Elena Aldana, Lourdes Galán, Celia García, Curso 2020-2021 Antonio Gil y Laura López Tendencia a autolesionarse ya que poseen un umbral del dolor alto, lo que lleva a lesiones de rascado y prurito. Hipopigmentación de la piel. Insuficiencia cardiaca y cor pulmonale. A nivel facial: o Estrechamiento del diámetro bifrontal (frente estrecha). o Ojos en forma de almendra. o Estrabismo. o Mejillas prominentes. o Mímica disminuida. Labio superior fino. o Piel clara. “Son niños que de recién nacidos son más pequeños de lo habitual, con hipotonía muy manifiesta, piel clara, fenotipo que exagera con la edad con facies redondeada, zona media de la cara hipoplásica, manos y genitales pequeños. Sospechar en prematuros con hipotonía.” 3.2. GENÉTICA Metilación anormal. o Un 70% de los casos está causada por deleción de la región q11-q13 en el cromosoma 15 paterno → del (15) (q11-13) pat. o En un 20-25% de los casos se debe a una disomía uniparental de origen materno: UPD15mat. o Las mutaciones de imprinting son causa en 90% de los casos de la anomalía de DiGeorge. o >85% de los casos del síndrome velocardiofacial. CARACTERÍSTICAS Esta deleción fue descrita en 1978 como un síndrome polimalformativo caracterizado por: fisura palatina, defectos cardiacos, fenotipo facial característico (nariz recta y voz hipernasal [habla gangoso por la incompetencia palatina]) y HAD. En algunos casos nos podemos encontrar ante una sintomatología mixta, ya que en esta zona los genes se encuentran muy juntos y ante la deleción de un fragmento, se puede ver afectado más de un gen. Hallazgos clínicos diferentes de