Tema 4 - Introduccion a la Genetica Clinica PDF

Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Daniel Cordero, PEDIATRÍA Diego Crespo, Luna Gomez, Emma Torregrosa TEMA 4 – INTRODUCCIÓN A LA GENÉTICA CLÍNICA...

Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Daniel Cordero, PEDIATRÍA Diego Crespo, Luna Gomez, Emma Torregrosa TEMA 4 – INTRODUCCIÓN A LA GENÉTICA CLÍNICA Enrique Galán Gómez Un estudio genético no consiste únicamente en hacer test en un laboratorio, sino que incluye una serie de apartados (que se desarrollarán a lo largo del tema) que se resumen en: Historia clínica general y dirigida. Ordenada y dirigida a lo que nos interesa. Exploración clínica general. Exploración clínica específica, destinada a la valoración de rasgos dismórficos (dismorfología). Estos rasgos físicos se salen de la normalidad, como podría ser el labio leporino, la sindactilia o el hipertelorismo. Exámenes complementarios destinados al diagnóstico y estudio de las enfermedades genéticas, en función de la sintomatología y la historia clínica para ayudarnos a diagnosticar la enfermedad genética. Dos aspectos básicos: Exploración clínico-familiar. Exploración físico-diagnostica. Son fundamentales porque van a unificar todos los aspectos necesarios para diagnosticar y tratar una enfermedad. Estas 2 acciones parecen sencillas, pro deben tenerse en cuenta diferentes aspectos que pueden influir en el cálculo de riesgo. 4.1. HISTORIA CLÍNICA Y CONSTRUCCIÓN DEL PEDIGREE Se comienza por una recopilación de informes que tiene el paciente u otros miembros de la familia afectados. El paciente afectado se denomina probando o propositus. De esta forma, se lleva a cabo la historia clínica del probando y de todo aquel familiar afecto. Una vez que tenemos la historia clínica, se realiza el pedigree o árbol genealógico, un diagrama esquemático de la familia que nos proporciona de forma gráfica la relación entre los diferentes miembros de la misma y un resumen breve de algunas enfermedades que podrían tener un significado genético. Presenta las siguientes características: Es de fácil interpretación. Presenta un formato compacto. Se representa con símbolos oscuros. Los sombreados son individuos afectados. Las Genealogías pueden ser de distintos tipos: - Dibujadas: la más común, se realiza de forma tradicional en papel, es rápida. - Tabuladas: evita signos y símbolos y permite la introducción de datos a nivel computarizado y su posterior análisis informático. 1 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Daniel Cordero, PEDIATRÍA Diego Crespo, Luna Gomez, Emma Torregrosa - Computarizadas: existen variedad de software para realizar pedigrís automatizados. Se puede introducir información de fenotipos y genotipos que permiten análisis más detallado. A la espera de un diagnóstico clínico, el árbol genealógico se debe usar para saber si existe algún patrón hereditario compatible con dicho pedigree, pero tiene la limitación de que puedan existir mutaciones de novo, lo cual solo permite al médico basarse en el diagnóstico clínico. También nos puede servir para dirigir el estudio. PUNTOS A VALORAR EN LA HISTORIA FAMILIAR Historia parental: ◆ Edad de los padres en el momento de la concepción (la edad materna elevada se asocia a anomalías cromosómicas por la no disyunción y la edad paterna a riesgo de mutaciones de novo, sobre todo AD, que deriven en determinadas enfermedades). ◆ Ocupación y hábitos de los padres (sobre todo por la posible exposición materna a determinados agentes). ◆ Salud general de los padres. ◆ Historia y evolución de los embarazos anteriores. Historia gestacional: ◆ Factores maternos: nutrición, ganancia de peso… ◆ Factores fetales. Ej.: si el niño no se movía durante el embarazo es de riesgo. Parto: importante en el plano de la discapacidad, sobre todo si hubo sufrimiento perinatal. ◆ Duración del parto, trabajo de parto y posibles distocias. Todo es importante. ◆ Presencia de sufrimiento fetal, necesidad o no de reanimación, puntuación del test de Apgar. Periodo neonatal: dura 28 días y durante este, el bebé está expuesto a mayores complicaciones (infecciosas, metabólicas, etc.). ◆ Estado neonatal y anomalías en la exploración. ◆ Alimentación. ◆ Ganancia ponderal. ◆ Signos neurológicos de alerta: hipotonía, microcefalia… ◆ Olores especiales en la orina (los cuales han perdido valor por los estudios actuales de screening neonatal.). ◆ Infecciones. Cuanto más pequeño es, menos capacidad tiene el niño a luchar contra las infecciones. 2 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Daniel Cordero, PEDIATRÍA Diego Crespo, Luna Gomez, Emma Torregrosa Historia evolutiva del paciente: nos orientará mucho en el diagnóstico. ◆ Salud general. ◆ Crecimiento y desarrollo físico y motor. Hitos del desarrollo. ◆ Comportamiento y personalidad. Ciertas conductas y comportamientos nos hacen sospechar de enfermedades genéticas, principalmente en pediatría. ◆ Regresión neurológica. ◆ Enfermedades previas e ingesta de medicamentos. ÁRBOL GENEALÓGICO Con el árbol genealógico (concretamente, con la GENEALOGÍA), podemos identificar: ★ ANTECEDENTES POSITIVOS: ○ Herencia monogénica ○ Herencia poligénica ○ Cromosomopatías ★ ANTECEDENTES NEGATIVOS: ○ La edad materna elevada (cromosomopatías) y paterna elevada (mutaciones de novo en casos de herencia AD o dominante ligada al X). ○ La consanguinidad, donde el parentesco hace que se comparta más genes entre la madre y el padre haciendo que el riesgo de enfermedad AR sea mucho mayor al presentar el niño el gen repetido, sobre todo de enfermedades metabólicas, degenerativas y neurológicas. ○ Los abortos de repetición nos deben hacer sospechar de enfermedad genética inviable, y sirven para determinar anomalía cromosómica balanceada (en meiosis de cromosomas homólogos) o herencia ligada al X. ○ Exposición a teratógenos (SAF, S, Hidantoínico, S Warfarínico, etc): son agentes de origen ambiental que afectan a la gestación y generan problemas en el neonato. Pueden ser fármacos, infecciones, alcohol… 3  Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Daniel Cordero, PEDIATRÍA Diego Crespo, Luna Gomez, Emma Torregrosa 4.2. EXPLORACIÓN FÍSICA Debe realizarse siempre con una sistemática adecuada: ❖ Debe ser estrictamente ordenada: valoración aspecto general (color, nutrición, estado general), continuar con descripción de cabeza y cara, cuello, tórax, abdomen, genitales externos, extremidades y exploración neurológica básica y de la piel. ❖ Definición precisa de los términos y hallazgos fenotípicos/rasgos dismórficos, (son aquellas características físicas que no están dentro del rango normal de los individuos sanos normales). ❖ Actualmente, se utiliza codificación mediante el uso de HPO (human phenotype ontology). Al numerar los rasgos fenotípicos, nos permite analizarlos estadísticamente y de forma cuantitativa. ❖ Antropometría completa y situar en percentiles segun edad y sexo y valorar proporciones corporales. Impresión diagnóstica. Exploración Físico-Antropométrica Debemos considerar: Antopometría básica: talla, peso, perimtro cefálico (PC) y velocidad de crecimiento. o Talla tumbado hasta los 3 años, luego de pie en el tallímetro. o Peso en el pesabebés y balanza tras 2-3 años. o PC: tamaño del cráneo y del cerebro. Valora en relación a las proporciones familiares y corporales. Debe medirse en un cinta métrica flexible considerando el punto más prominente de la región posterior del cráneo, en la circunferencia mayor que se obtenga. Para la medición, el paciente puede estar sentado o acostado en la camilla. Índice de masa y superficie corporal. Proporciones corporales: Verifica la existencia de acortamiento de alguno de los segmentos a nivel central (tronco) o periférico (proximal-rizomelia; medio-mesomelia; o distal-acromelia) así como la relación entre los segmentos. Envergadura: brazos extendidos en cruz. Distancia entre las pintas del los terceros dedos de las manos. Esta medida suele ser similar a la talla hasta la pubertad (±1-2 cm), posteriormente puede ser hasta 4cm superior en varones. Un ratio envergadura/talla superior a 1.05 es común en trastornos como el S. de Marfan. Segmento superior e inferior: el segmento inferior va desde el pubis hasta el suelo. El segmento superior se obtiene de la resta de la talla menos el segmento inferior. La relación SS/SI es mayor a 1 en menores de 10 años y menos a partir de los 10. Simetría: tanto en grosor como en longitud de las diferentes estructuras corporales a ambos lados de la línea media. 4 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Daniel Cordero, PEDIATRÍA Diego Crespo, Luna Gomez, Emma Torregrosa 4.3. DIAGNÓSTICO Para establecer el diagnóstico debemos… A. Considerar la presencia de algún síndrome. B. Considerar información, signos y síntomas patognomónicos que nos permitan orientarnos a la hora de solicitar determinadas pruebas. C. Considerar signos y síntomas guía. Por ejemplo, el fenómeno miotónico del Síndrome de Steinert sería un signo guía, en el que el RN presenta hipotonía severa (no suelta la mano cuando se la damos) y la madre tiene la cara alargada, los ojos caídos y los brazos muy alargados. D. Valoración de los familiares. Es muy importante, ya que vienen a la consulta a acompañar a familiares y nos puede ayudar a ver qué ocurre. E. Consultar catálogos y bases de datos, así como con otros especialistas. RASGOS DISMÓRFICOS Los rasgos dismórficos son variaciones estructurales de la normalidad; como por ejemplo la distancia entre los ángulos internos del ojo aumentada, las orejas de implantación baja, el labio leporino… los cuales nos pueden orientar a enfermedades genéticas importantes. Tienen gran valor y nos ayudará a pedir exámenes complementarios y a saber cuál es el mecanismo patológico de esa entidad y el riesgo de recurrencia. Son uno de los principales motivos de consulta, sobre todo en neonatología, pero también en pediatría. La utilidad de la valoración dismorfológica en el RN radica en: Valor primordial en el diagnóstico. Utilidad diagnóstica para orientar la petición de exámenes complementarios. Caracterización del mecanismo patogénico: orientación del pronóstico y riesgo de recurrencia. En los padres suele haber gran preocupación por saber si la enfermedad en concreto podría ocurrir en otro hijo, por ejemplo. 5 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Daniel Cordero, PEDIATRÍA Diego Crespo, Luna Gomez, Emma Torregrosa 4.4. SISTEMAS DE ANÁLISIS PARA IDENTIFICAR ANOMALÍAS GENÉTICAS Los exámenes complementarios para detectar anomalías cromosómicas o genéticas crípticas (no se ven al microscopio) son: 1. Cariotipo de alta resolución. 2. Hibridación fluorescente in situ. 3. CGH. 4. MLPA. 5. Array CGH. 6. Secuenciación de nueva generación. Debemos tener en cuenta que los tres primeros son de escasa utilidad en la actualidad, están prácticamente en desuso. Este año no ha explicado los tres primeros , pero como están es sus diapos os pongo capturas de lo que el tiene. 6 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Daniel Cordero, PEDIATRÍA Diego Crespo, Luna Gomez, Emma Torregrosa ACGH (ARRAY-CGH) Es una técnica que parte de la CGH: permite la realización completa del genoma, dirigido a detectar alteraciones desequilibradas en el material genético sin que conozcamos previamente su localización concreta. No solo puede ver la pérdida o ganancia de material complementario, también cambios balanceados. Valora CNV (variaciones genómicas) benignas. Los arrays se han constituido de una variedad de sustratos de ADN, que incluyen oligonucleótidos, ADNs complementarios y cromosomas artificiales bacterianos. Pueden cubrir todo el genoma o ser dirigidos a determinados locis, telómeros o regiones periocentroméricas. Detecta cambios en el ADN de múltiples loci en 1 solo test. También detecta deleciones y/o duplicaciones de material cromosómico con una gran sensibilidad y de una forma más eficaz que el FISH*. El FISH se usa para confirmar un diagnóstico clínico, pero el aCGH NO requiere un clínico experto que sospeche el diagnóstico. * Es importante saber que la FISH va dirigida a un gen, pero el array observa el material genético completo (aunque tiene la posibilidad de dirigirse). NUEVOS SÍNDROMES CROMOSÓMICOS Gracias a las técnicas actuales, se han descubierto nuevos síndromes cromosómicos que antes no se conocían, como la deleción 1p36 (muy recalcada por el profesor), que aparece aproximadamente en 1/5000 RN vivos y es la deleción terminal más frecuente observada en humanos. Se trata de un síndrome bien definido que cursa con retraso del desarrollo, hipoacusia, cardiopatía congénita, crisis convulsivas, retraso del crecimiento, hipotonía… RECOMENDACIONES PARA EL USO CLÍNICO DE LOS ARRAYS-CGH Como ya dijimos anteriormente, actualmente el cariotipo por bandas G debe hacerse en pacientes con síndromes cromosómicos claros (como por ejemplo en síndrome de Down), con historia de abortos de repetición o historia familiar con reordenamiento cromosómicos. Las recomendaciones para el uso clínico de los arrays-CGH desde el año 2012 son: 1. Los arrays-CGH deben tener una cobertura uniforme de todo el genoma para detectar áreas de desequilibrios en cualquier localización de, por lo menos, 3-5 Mb, pero se recomienda que se puedan analizar regiones de, al menos, 400 Kb. 2. Los arrays-CGH deberán estar disponibles como primera opción de rutina de laboratorio para la evaluación diagnóstica de los pacientes con retraso mental/discapacidad intelectual, trastornos del espectro autista y anomalías congénitas múltiples. ¡PREGUNTA EXAMEN! (Este año no es pregunta pero lo dejo por si acaso) 3. Los arrays-CGH orientados a regiones conocidas de patologías bien descritas podrán aplicarse al diagnóstico prenatal. 4. Los arrays-CGH deberían ser solicitados e interpretados por profesionales de la salud capaces de transmitir la información al paciente y/o a su familia, y de llevar a cabo un asesoramiento genético. 7 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Daniel Cordero, PEDIATRÍA Diego Crespo, Luna Gomez, Emma Torregrosa 5. Los arrays-CGH deberían ser informados por citogenetistas, genetistas moleculares o genetistas clínicos con entrenamiento suficiente en genética humana y con experiencia demostrada en citogenética o genética molecular humana. SIGNIFICADO DE LOS TIPOS DE VARIACIONES Cuando hacemos un array podemos observar ganancia y pérdida de material genético; pero a veces podemos obtener otras variaciones en el material genético, que pueden ser: Benignas (reportadas anteriormente y categorizadas como normales). Ya tenemos disponibles cientos de bases de datos de todas las etnias por lo que lo comparamos y puede ser que esta variante sea benigna, presente en población sana, y no presente ningún riesgo para la salud. Patológicas (reportadas anteriormente y categorizadas como anormales). Al compararlo con la base de datos, vemos que indica enfermedad. VUS (Variants of Unknown Significant). Regiones que no sabemos si pueden ser patológicas o no para ese paciente (son CNVs que no están registradas en ninguna base), lo cual implica: ○ Ver si es grande para ver si afecta a genes sospechosos y ver si afecta a los padres (si los padres son sanos y también lo tienen, puede tratarse de una variante de la normalidad, pero no nos olvidemos de la penetrancia). ○ Ver cómo se ha conservado a lo largo de la evolución de las especies. ○ Ver cómo altera la proteína que codifica esos genes. ○ Observar cómo repercute esa alteración en ese gen o genes: si va a dar lugar a una proteína anormal o va a cambiar una determinada proteína, claramente el efecto será patológico. ○ Si es una zona conservada a lo largo de la evolución probablemente también será patológico. ○ Si afecta a una serie de genes grandes tanto en exceso como en defecto o incluso afecta a una región importante del gen, probablemente será patológico. ○ Además, existen algoritmos matemáticos que ayudan a decidir si ese descubrimiento en el array es patológico o no. ★ CNVS CNVS son las iniciales de ‘’Copy Number Variation’’ (variaciones en el número de copias). Son, en pocas palabras, fragmentos repetidos que faltan o que sobran: es la cantidad de copias de un determinado fragmento (14% genes) en el genotipo de un individuo, es decir, duplicaciones o deleciones de pequeños fragmentos de genes, que incluye fragmentos de ADN de >1 Kb. Sirven para estudiar genes o polimorfismos. En la mayor parte de los casos encontramos duplicaciones en tándem que no significan nada, pero en un 12-14% de los casos se asocia a errores. MLPA Es una nueva técnica utilizada para detectar el número de copias de genes y estudios de metilación de detección de SNPs (pequeños cambios genéticos que ocurren en la secuencia del ADN de una persona). Consiste en analizar genes relacionados con enfermedades concretas. 8 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Daniel Cordero, PEDIATRÍA Diego Crespo, Luna Gomez, Emma Torregrosa Estas técnicas tienen la ventaja de poder analizar numerosos loci en una reacción y cuantificarlos, es decir nos permite ver varios grupos de genes con relación entre ellos. Sirve para el estudio de: - Deleciones subteloméricas. - Microdeleciones. - Síndromes de genes contiguos. Inciso: acaba de decir que todos los años, en el examen de Enero, pregunta que cuáles son las valoraciones que habría que hacerle a un paciente por retraso mental (no ha dicho nada más). SECUENCIACIÓN SANGER O SECUENCIACIÓN GEN A GEN La secuenciación Sanger se ha quedado obsoleta, ya que se realiza gen a gen, por lo que es lenta y cara. Así mismo resulta un proceso limitado a la hora de identificar enfermedades poligénicas donde se vean implicados más de un gen. LIMITACIONES DE LAS TECNOLOGÍAS ACTUALES- SANGER Genes grandes con altos costes, que necesitan gran cantidad de tiempo para ser detectados. Heterogeneidad genética. ○ Enfermedades con muchos genes. ○ Dificultad para el diagnóstico genético. Enfermedades complejas y multifactoriales ○ Dificultades para el dx genético NO sirve para la identificación de genes de enfermedades complejas. SECUENCIACIÓN DE NUEVA GENERACIÓN (NGS, NEXT GENERATION SEQUENCING) El estudio en genética, hasta ahora, era siempre dirigido: se debía tener una sospecha sindrómica para buscar si el gen o genes que sospechamos están alterados. Actualmente, aunque seguimos pensando que el estudio genético debe ser en muchos casos dirigido (es cierto que ciertos signos y síntomas nos pueden orientar a un síndrome en concreto, para lo cual es mucho más sencillo y barato emplear técnicas dirigidas), se pueden realizar estudios de screening revisando el material genético completo. El principal problema de estas técnicas masivas de ADN es que siguen siendo de difícil interpretación: un array de un niño con sospecha de enfermedad cromosómica puede salir alterado, sin embargo, el padre o la madre podrían llegar a presentar esa misma variación y ser completamente sanos; ¿qué implicaría eso? Implicaría la participación de otros genes, la epigenética, factores ambientales… que han llevado a que esa alteración se manifieste en ese niño, pero no en sus padres. 9 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Daniel Cordero, PEDIATRÍA Diego Crespo, Luna Gomez, Emma Torregrosa La Secuenciación de Nueva Generación, al contrario que el array (donde la secuenciación debía hacerse gen a gen), tiene el potencial de detectar todos los tipos de variación genómica en un único experimento, incluyendo: Mutaciones puntuales. Variantes de nucleótido único. Pequeñas inserciones y deleciones. Anomalías estructurales (no todas): Equilibradas: inversiones y translocaciones. No equilibradas: deleciones y duplicaciones. Esta secuenciación tiene diversas técnicas: Secuenciación dirigida: se emplea solo para los loci de interés. Es posible optimizarlo para estudiar un único trastorno causado por mutaciones en múltiples genes. Es decir, está indicada hacia un grupo concreto de genes que producen unos determinados tipos de síndromes. Secuenciación del exoma: se secuencian todos los genes que generan enfermedad en humanos. A pesar de que actualmente es más cara que secuenciar un grupo reducido y específico de genes, es también mucho más barata que secuenciar un genoma completo. Secuenciación del genoma completo: se secuencian todos los genes que tiene el genoma humano, no solo aquellos que producen enfermedad. La secuenciación del exoma y genoma completo son muy útiles para sobre todo cuando los fenotipos no son específicos o cuando el fenotipo es difícil (ER) o muy variable de un paciente a otro. Podemos deducir que, si antes teníamos problemas interpretando el array, ahora nos encontramos ante un “problemón” a causa de que el exoma clínico está constituido por alrededor de 6000 genes que causan enfermedad y que están ubicados en la base de datos OMIM. El exoma completo se basa en unos 12-14.000 genes. La secuenciación de nueva generación (NGS) vamos a poder hacerla de distintas formas en función de lo que estemos hablando: - Secuenciación de paneles de genes (Panel Sequencing). - Secuenciación dirigida del exoma (Targeted Exome Sequencing). - Secuenciación de exoma clínico y completo (Sequencing of clinical and complete exome). - Secuenciación completa del genoma (Complete Genome Sequencing). TERMINOLOGÍA Los cambios del ADN no reciben todos el nombre de mutaciones, sino que los llamaremos variantes. Estas variantes pueden ser benignas, probablemente benignas, de significado incierto, probablemente patogénicas y patogénicas. Entre todas las variantes, nos centrarmos en estudiar las probablemente patogénicas y las patogénicas, que son las que pueden dar lugar a enfermedad. Estas son de las que tendremos que informar a la familia. Desde el punto de vista molecular: - Las variantes probablemente patogénicas son alteraciones de splicing (proceso de maduración del ARN, donde los intrones se van separando, acortando y madurando para desaparecer) y alteraciones de la pauta de lectura (frameshift). 10 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Daniel Cordero, PEDIATRÍA Diego Crespo, Luna Gomez, Emma Torregrosa - Las variantes patogénicas son los reordenamientos cromosómicos grandes y las antiguas “mutaciones sin sentido” (se da lugar a un codón STOP y la proteína se detiene, siendo patogénica), las antiguas “mutaciones missense” (las actuales VUS, donde se produce un cambio en un aminoácido, provocando que la proteína se detenga o sea anómala). Recordemos que estos estudios, sobre todo los VUS, no son definitivos, hay que reevaluarlos como muy tarde cada año, ya que pueden derivar en variantes de significado patogénico con el tiempo. SECUENCIACIÓN DE PANELES DE GENES En los paneles estudiamos un grupo de genes relacionados con una enfermedad concreta. Cuando estos son utilizados con un material genético concreto, tiene mucha utilidad: cuanto más limitamos el número de genes, más profundamente los analizaremos. Para comprenderlo mejor, utilizaremos el ejemplo de la epilepsia: no tiene sentido hacer el estudio gen a gen por secuenciación Sanger en esta enfermedad, ya que la mayoría de los casos de epilepsia no tienen una sospecha de un origen monogénico definido. Sería mejor estudiarla con paneles, de forma que seleccionamos grupos de genes (paneles de 20 a 400) por NGS. En el caso de que terminásemos el estudio del panel y no encontráramos nada, no podríamos ampliar el estudio; mientras que en la secuenciación del exoma dirigido a unos determinados genes, sí podríamos ampliar el estudio además a otros genes. Además, en el caso de la epilepsia: - La expresividad es variable. - La penetrancia es incompleta. - Hay interacciones multigénicas. - Existen mutaciones de novo. - Existencia de historia familiar no informativa. Cuanto más limitemos el estudio, es decir, cuando los paneles son dirigidos y más relación tengan con el fenotipo, más información vamos a obtener relacionado con ese fenotipo y más coste-beneficio (ya que el estudio se limita a unos genes conocidos de epilepsia). SECUENCIACIÓN DEL EXOMA DIRIGIDO Consiste en la secuenciación y análisis de las regiones codificantes de un grupo de genes específicos que se asocian a un fenotipo determinado (como síndromes aórticos). Solemos partir de un exoma completo. En el exoma dirigido: Existe menor número de datos que se refieren a un problema concreto, y por tanto, mayor facilidad para interpretar resultados y menos hallazgos incidentales. Puede que en algún caso no se alcance una cobertura del 20X (se refiere a la profundidad vertical; a las veces que se leen la secuencia de genes que estamos estudiando, en este caso 20 veces). Están dirigidas a enfermedades muy heterogéneas con un gran número de genes. Hay distintas herramientas de análisis e interpretación de resultados. Se analizan y valoran los datos obtenidos y se realiza un informe. 11 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Daniel Cordero, PEDIATRÍA Diego Crespo, Luna Gomez, Emma Torregrosa Podemos ver la cobertura del gen. Tienen de media alrededor de un 97% de cobertura ya que sólo un 3% aproximadamente ha quedado sin analizar. Hay que tener en cuenta por ejemplo los intrones que no codifican proteínas, pero en ocasiones pueden alterar los exones, los cuales sí que codifican proteínas. Si a raíz de este estudio encontramos otra alteración relevante (por ejemplo: estamos haciendo la secuenciación del exoma dirigido para síndromes aórticos y encontramos variantes patogénicas para el cáncer de mama), estamos obligados a informarlo. MOSAICISMOS Hablamos de mosaico cuando la alteración genética se encuentra en algunos tejidos y otros no. Hablaríamos de mosaicismo por ejemplo en el caso de un niño con esclerosis tuberosa tipo I (dominante) en la cual se evaluó a los padres, y la madre presentaba una elevación de tejido en la espalda (mancha de Shagreen) característica de la enfermedad y en resonancia se vio que presentaba calcificaciones periventriculares. Se buscó por Sanger la mutación del niño en la madre, pero no la presentaba ya que se trataba de un caso de mosaicismo en la que solo una parte de las células en sangre tenían la mutación, y por esta razón la madre no tenía sintomatología. Los mosaicismos se detectan más eficientemente por secuenciación Sanger: - La secuenciación Sanger empieza a ver mosaicismos hasta en un 15-20% de los casos. - La NGS en más del 15% de los casos. - Por pirosecuenciación podemos ver del 7-15%. - Por ddPCR 40-45 años. Cuanto más años tengan los óvulos, mayor riesgo de haber sufrido mutaciones. - Tenemos distintos tipos de SD: Página 11 de 19  o Trisomía regular (95%): cuando todas o casi todas las células del organismo tienen 3 cromosomas 21. o Traslocación robertsoniana (4%). Habitualmente la 14-21. Afecta a los cromosomas pequeños (13, 14, 15, 21 y 22). o Mosaicismo (1%). Hablamos de mosaicismo cuando en un tejido o en diferentes tejidos corporales hay diferente dotación cromosómica. A veces encontramos en sangre que el 80% de las células tienen 46 cromosomas y el 20% tienen 47 cromosomas; eso sería un mosaico. - En la región 21q22 hay una serie de genes que son fundamentales para demostrar la patología que tienen estos chicos. En la trisomía 21, la trisomía regular que representa el 95%, habitualmente en más del 80% de los casos ocurre por NO DISYUNCIÓN MATERNA EN MEIOSIS 1. 7.2.1 CARÁCTERÍSTICAS GENERALES Característica fundamental: RETRASOPSICOMOTOR. - Fenotipo peculiar. - Hipotonía más o menos manifiesta, sobre todo en el periodo neonatal. Marta Lego 2023-09-19 03:39:38 - Braquicefalia: diámetro anteroposterior corto. Cuello corto. -------------------------------------------- - Hendiduras palpebrales dirigidas hacia arriba y hacia fuera. Es una sola línea que se extiende a través de la palma de la mano. Lo - Pliegues epicánticos. normal sería tener 3 pliegues en las manos. - Nariz pequeña. - Manchas características en el iris (manchas de Brushfield). - Boca pequeña con una lengua grande en relación al tamaño de la boca. - Pabellones auriculares de implantación baja. - A nivel corporal destaca el pliegue simiesco: NO es patognomónico, pero sí característico del síndrome de Down. La fusión del pliegue medio y distal de la mano hacen el surco o pliegue simiesco (que por tener ese pliegue no significa que se tenga síndrome de Down). - El quinto dedo suele ser pequeño, con la segunda falange corta y con una clinodactilia. Hablamos de clinodactilia cuando la falange distal se tuerce hacia el dedo adyacente (en este caso, el quinto dedo se tuerce hacia el cuarto). - Separación clásica del 1er y 2º dedo del pie. Si nos encontramos un niño con síndrome de Down, haremos un cariotipo. En algunos casos encontramos que el padre o la madre tiene un 21 y el otro lo tiene pegado a un 14, y no pasa nada, pero en el momento de la meiosis, si el que entrega es el 14 que está pegado al 21 van a aparecer 3 cromosomas 21 en el hijo. En el caso de que sea una trisomía regular (3 cromosomas 21), no haremos nada a lospadres. Página 12 de 19 Sin embargo, si encontramos una traslocación, tenemos que estudiar a los padres. A veces encontramos que un niño con síndrome de Down tiene un cromosoma 21 y dos 21 más pegados (traslocación 21-21). Esto es muy importante que lo estudiemos en los padres de cara a realizar el consejo genético. En este caso, vemos también el cariotipo de un Cariotipo ordenado de un varón. varón (XY) pero en el cromosoma 14 se ha perdido Cromosomas XY. Trisomía 21 regular. el brazo corto que está en el cromosoma 21. Es una trisomía 21 por traslocación 14-21. 7.2.2 MALFORMACIONES ASOCIADAS Desde el punto de vista de la patología clínica asociada a la trisomía 21, tenemos que tener presente las malformaciones asociadas. 1. La primera malformación asociada al síndrome de Down es la CARDIOPATÍA CONGÉNITA, fundamentalmente defectos del tabique: a. Canal atrioventricular. b. Defectos de cojines endocárdicos. c. Comunicación interventricular. d. Comunicación interauricular. 2. Otra patología que se asocia con frecuencia al síndrome de Down PREGUNTA MIR: LA ATRESIA DE son los defectos en el tubo digestivo, en especial la atresia de DUODENO ES LA MALFORMACIÓN duodeno. MÁS COMÚN EN S.DOWN. 3. En tercer lugar, la patología renal. 4. Por último, estaría la patología neurológica. El 50% de los niños con síndrome de Down tienen riesgo de tener CARDIOPATÍA CONGÉNITA. Página 13 de 19 7.2.3 PRONÓSTICO Ha mejorado bastante. Antiguamente moría la mayor parte de ellos en relación con la cardiopatía congénita. Hoy en día se operan y tienen una calidad de vida bastante buena. En la mujer, la no disyunción se asocia a edad elevada (para una mujer de 40 años el riesgo es de 1/40 aproximadamente). Respecto al riesgo de recurrencia, la posibilidad de que una pareja vuelva a tener un hijo con síndrome de Down dependerá del tipo del que estemos hablando (como los ejemplos que hemos tratado antes): - Si es una trisomía 21 regular, el riesgo es muy bajo (alrededor del1%). - Sin embargo, si estamos ante una traslocación, va a depender deltipo: o Si la traslocación es 21-21, que es excepcional, existirá un riesgo de recurrencia del 100%. o Si es la traslocación 14-21, la habitual, el riesgo es bajo, pero más elevado de lo normal (oscila entre el 2-14%, dependiendo de si es el padre o la madre el que presente latraslocación). Respecto al tratamiento, essintomático. 7.3 TRISOMIA 18 , SÍNDROME DE EDWARDS  Se trata de la segunda trisomía por frecuencia que puede ser viable en el serhumano.  Incidencia 1/8000 RN vivos.  95% abortos espontáneos, sólo nacen el 5%.  Supervivencia muy pobre, duran pocos meses: la mayor parte nacen muertos, el 50% a 2 meses, 75% a 3 meses, y tan solo el 10% sobrevive más de 1 año.  95% son trisomías 18 puras por no disyunción materna; 18q12. 7.3.1 CARACTERÍSTICAS GENERALES  Bajo peso al nacer.  HIPERTONÍA. Son de los pocos síndromes hipertónicos que tenemos. Se dan contracturas musculares mayormente en las extremidades. Diferencia con el S.Down  Cuadro malformativo diverso.  La malformación más frecuente es la cardiopatía congénita.  En este caso, en lugar de tener acortado el diámetro anteroposterior, lo tienen aumentado, es decir, presentan dolicocefalia.  Clásicamente presentan micrognatia (escaso desarrollo mandibular).  Si miramos de frente a estos niños, tienen microftalmia, ojos muy pequeños; a veces casi faltan los ojos.  Orejas alteradas, también de implantación baja, grandes y poco formadas.  Mano trisómica: es clásica de la trisomía 18, pero no patognomónica. El pulgar queda metido en la palma, los cuatro dedos quedan encima del pulgar, el 2º dedo queda sobre el 3º y el 5º sobre el 4º. Página 14 de 19   También es clásico el pie en mecedora: planta convexa y talón prominente. Recordad: hemos dicho que las anomalías cromosómicas numéricas tienen una clínica general habitualmente de trastorno muscular. Los síndromes de Down presentan hipotonía, mientras que los síndromes de Edwards son hipertónicos. 7.4 TRISOMÍA 13 , SÍNDROME DE PATAU. - Tercera trisomía en frecuencia. - Aunque son diferentes desde el punto de vista clínico, a veces tenemos pacientes intermedios entre trisomía 13 y 18, es decir, es difícil diferenciarlos. - Incidencia: 1/10000. Realmente nacen un 5%. - Supervivencia muy pobre: 50% a 1 mes, no más del 10% 1 año. - 75% debidos a no disyunción, 20% a traslocación y 5% mosaicismos. 7.4.1 CARACTERÍSTICAS GENERALES Se caracteriza fundamentalmente por 3 aspectos: - Grave afectación del estado general. - Malformaciones groseras del macizo craneofacial: o Suelen tener una microcefalia. o Un defecto a nivel del vértex donde falta parte del cuero cabelludo (aplasia cutis). o A veces también falta parte del hueso y de los ventrículos cerebrales. o A nivel facial, tienen anomalías importantes a nivel de los ojos. El hipotelorismo (disminución de la distancia entre las órbitas) puede llegar a ser tan severo que los ojos se juntan produciendo sinoftalmia e incluso ciclopía. o Se produce con frecuencia la holoprosencefalia (división incompleta del prosencéfalo) que dar lugar a manifestaciones neurológicsas y anomalías faciales: facies en hocico de liebre, debido a alteraciones de las fisuras palatinas. Página 15 de 19  - Polidactilia postaxial, generalmente. Hablamos de polidactilia cuando hay más de 5 dedos. El eje de la mano es el dedo medio; La polidactilia se considera postaxial (las más frecuentes) cuando se da entre el 3er y el 5º dedos, mesoaxial a nivel medio y preaxial entre el 1er y el 3er dedo. 7.4.2 MALFORMACIONES ASOCIADAS Las malformaciones congénitas más frecuentes en este caso son las del sistema nervioso central. Con frecuencia también presentan riñones poliquísticos, concretamente una displasia renal quística. Por último, también pueden presentar cardiopatías congénitas. TRISOMÍA 21 Cardiopatías congénitas, malformaciones del aparato digestivo, renales yneurológicas. TRISOMÍA 18 Cardiopatías congénitas. TRISOMÍA 13 Malformaciones del sistema nervioso central, riñones poliquísticos y cardiopatías congénitas. 7.5 SÍNDROME 5P- O DEL MAULLIDO DE GATO Microdeleción a nivel del cromosoma 5. Conocido también como síndrome de Lejeune o síndrome del maullido de gato (“cri du chat”) por el llanto característico de estos niños, pues tienen una laringe más hipoplásica que produce un llanto más agudo. - Incidencia: 1/5000 RN vivos. - La mayor parte son esporádicos, el 10-15% son producto de una traslocación balanceada que afecta al cromosoma 5 por parte de alguno de los padres. - El punto de afectación principal es el 5p15. 7.5.1 CARACTERÍSTICAS GENERALES - Bajo peso al nacer. - Hipotonía. - Retraso psicomotor más o menos manifiesto. - Rasgos dismórficos. o Facies inexpresiva. o Ojos separados. o Ángulos epicánticos marcados. o Boca abierta, labios gruesos. - Llanto especial en “maullido de gato”, asociado a hipoplasia de la laringe. ¡EXAMEN! S. DOWN HIPOTONÍA S. EDWARDS y S. PATAU HIPERTONÍA SÍNDROME 5P HIPOTONÍA Página 16 de 19 8. CROMOSOMOPATÍAS GONOSÓMICAS 8.1 SÍNDROME DE KLINEFELTER Se da en varones. Los hombres son XY, de tal forma que siempre que tengan más de un cromosoma X, van a ser un Klinefelter. Puede tener hasta un total de 49 cromosomas, es decir, hasta 4 cromosomas X. - Incidencia de 1/1000 RN vivos. En abortos 1/3000. - Mucho más frecuente en instituciones para MR (retraso mental) y en azoospérmicos 1/100. 8.1.1 CARACTERÍSTICAS GENERALES - Talla elevada y obesidad de mayores. Hábito eunucoide (forma corporal femenina, hombros estrechos y caderas anchas). - Trastornos de la conducta. - Dismorfia facial. - Anomalías de genitales externos con frecuencia. Son infértiles. - Suelen ser mentalmente normales, sin embargo, pueden tener mayor riesgo de desarrollar problemas de conducta y problemas de aprendizaje. - NO suele haber defectos congénitos asociados, sin embargo, a medida que aumenta el número de cromosomas tienen mayor riesgo de padecer algún tipo de defecto congénito o discapacidad, así como retraso mental. Ojo cuando encontramos ginecomastias en varones, SIEMPRE PENSAR EN KLINEFELTER, y por tanto tendrán riesgo para cáncer de mama. 8.2 SÍNDROME DE TURNER Es la única monosomía que permite la supervivencia. Clínicamente se caracteriza por la ausencia de un cromosoma X en la mujer o parte de un cromosoma X. - Incidencia: 1/5000 RN mujeres. 99% terminan en abortos. - Motivos y momentos del diagnóstico: MOMENTOS CARACTERÍSTICAS Prenatal Hidrops fetal y anomalías de cavidades cardiacas izquierdas orientan al diagnóstico prenatal (ecográfico). Linfedema mucal. RN Mujer con linfedema en el dorso de las manos y pies y ausencia de pulso femoral (buscar coartación de aorta) Preescolar/ escolar Fenotipo característico o no; si no lo presenta, aparece talla baja inexplicable Adolescencia Amenorrea primaria Adulto Amenorrea primaria o secundaria y fenotipo atípico. O infertilidad. Página 17 de 19  - Buscar siempre los pulsos femorales (nivel inguinal), pues la ausencia de estos debe hacernos sospechar en coartación de aorta, pues 1/3 niñas con Turner tendrá anomalías del corazón izquierdo. 8.2.1 CARACTERÍSTICAS GENERALES - Fenotipo femenino. Talla baja en la infancia. - Infantilismo (disgenesia gonadal). - Ausencia de pubertad, adolescentes con ausencia de menarquia. Estas chicas no tienen ovarios con células germinales, lo tienen sustituido por cintillas gonadales, por lo que son mujeres infértiles. Solo el 1- 5% tendrán la menstruación dado que son mosaicos. - Rasgos dismórficos característicos. o Facies triangular o de esfinge. o Hendiduras palpebrales hacia abajo y hacia fuera. o Hipoplasia en la zona media de la cara. o Pterigium colli (cuello alado). La mayor parte de los síndromes de Turner son monosomías X puras (el 53%). Los mosaicos representan el 15% (45,X/). SÚPER IMPORTANTE: malformaciones congénitas asociadas en estas chicas: 1. 30-40% defectos del corazón izquierdo: coartación de aorta. Julia Montesino González 2. 30% defectos renales. 2023-09-19 05:52:08 -------------------------------------------- lo más frec es de corazon izq, la coartación de aorta PREGUNTA EXAMEN Y MIR:  Niña con fenotipo normal, soplo cardíaco, ausencia de pulsos femorales, que con frecuencia presenta linfedema en el dorso de la mano. ¿De qué sospecharíamos? SIEMPRE pensar en S. Turner. Página 18 de 19 8.3 SÍNDROME DE MICRODELECIÓN 1P36 Gracias al Array, han aparecido nuevos síndromes cromosómicos. Se trata de un síndrome de microdeleción terminal del cromosoma 1, siendo una de las delecciones más frecuentes de la especie humana. - Rasgos dismórficos faciales. - Discapacidad intelectual (100%). - Epilepsia (50%). - Retraso de crecimiento (80%) - Ausencia de lenguaje(+95%). - Hipotonía (90%). - Anomalías cerebrales. - Malformaciones cardiacas, renales, esqueléticas, digestivas. Página 19 de 19 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Diego PEDIATRÍA Crespo, Daniel cordero, Luna Gómez, Emma Torregrosa TEMA 6: ESTUDIO DE LAS PRINCIPALES ENFERMEDADES GENÉTICAS Enrique Galán Gómez 6.1. SÍNDROME DE WILLIAMS‐BEUREN CARACTERÍSTICAS Es un síndrome relativamente frecuente que se caracteriza por: Retraso mental y microcefalia posnatal. Edema periorbitario y en labios. Estenosis aórtica supravalvular. Suelen ser derivados por el cardiólogo. IMPORTANTE, es la más característica. Estatura corta pre y postnatal. Displasia progresiva de tejido conectivo. Cara de “David el Gnomo”. Fenotipo definido, suelen serrubitos con los ojos claros. Alcanzan la edad adulta. GENÉTICA Está producida por una microdeleción del gen de la elastina en el cromosoma 7 (q11.23), es poresto por lo que sufren anomalías del tejido conectivo. El estudio se hace mediante FISH (FISH 90%) y aCHG. Para la realización de esta prueba se marca el centrómero del cromosoma 7 en verde y la región 7q11.23 en rojo. Si aparece la señal roja quiere decir que el paciente no presenta la enfermedad, pero si no aparece, existe deleción ypor tanto nos encontramos ante un paciente con Síndrome de Williams‐Beuren. 1 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Diego PEDIATRÍA Crespo, Daniel cordero, Luna Gómez, Emma Torregrosa La imagen a representa un FISH en metafase en el que podemos ver dos señales rojas (del gen de la elastina) y dos señales verdes (marcadores del cromosoma 7), de modo que no existe deleción del gen de la elastina. Sin embargo, en la imagen b se observan dos señales verdes (marcadores del cromosoma 7) pero solo una señal roja (gen de la elastina), mostrando la deleción del gen de la elastina (FISH positivo). CRITERIOS MAYORES Características faciales típicas. Se necesita la presencia de 4 o más de las siguientes (IMPORTANTE): ‐ Bolsas periorbitarias. ‐ Hipoplasia malar. Presentan pómulos aplanados o disminuidos por falta de desarrollo suficiente. ‐ Estrechamiento bitemporal. Se percibe como una frente más estrecha de lado a lado. ‐ Boca amplia. ‐ Labios prominentes, especialmente el inferior. ‐ Maloclusión dentaria. ‐ Nariz corta con punta bulbosa. ‐ Patrón estrellado del iris. A veces se observa tan solo en niños con tonalidades claras en los ojos, tales como azul y verde. - Suelen ser pacientes rubios Cardiovascular. Presencia de 1 o más de las siguientes: ‐ Estenosis aórtica supravalvular. Como dijimos anteriormente, muy característica. ‐ Estenosis de algún otro vaso arterial. Retraso mental. Cociente intelectual igual o menor de 80 con un patrón característico que incluye una pobre integración visual. 2 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Diego PEDIATRÍA Crespo, Daniel cordero, Luna Gómez, Emma Torregrosa Perfil de personalidad. Presencia de 2 o más de las siguientes: ‐ Lenguaje hiperverbal. ‐ Personalidad extrovertida y muy sociable. ‐ Hiperactividad y ansiedad excesiva Hipercalcemia. Calcio elevado en suero o elevación del cociente calcio/creatinina en orina en algún momento. Es el único de los síndromes que estudiamos en este tema que cursa con HIPERCALCAMIA (¡OJO!). IMPORTANTE ✓ Fenotipo facial característico. ✓ EAo supravalvular. ✓ Displasia congénita de tejido conectivo. CRITERIOS MENORES Hipertensión arterial. Una o más de diversas anomalías del tejido conectivo: hombros caídos. Voz ronca. Hiperacusia. Los ruidos altos les molestan mucho por lo que es característico que se lleven las manos a los oídos con golpes fuertes. ¡OJO! Normalmente veremos HIPOACUSIA (en el resto de las enfermedades). Se dice que estos pacientes tienen un don especial para la música al tener hiperdesarrollada el área de la música a nivel cerebral; se decía que Mozart pudo tener este síndrome. 6.2. SÍNDROME DE BECKWITH‐WIEDEMAN Síndrome de hipercrecimiento (gigantismo) al nacimiento que se caracteriza por: Exonfalocele neonatal, macroglosia y visceromegalia. El exonfalocele u onfalocele es un defecto de nacimiento de la pared abdominal el que los intestinos, el hígado u otros órganos salen del abdomen a través del ombligo. Las vísceras quedan contenidas por una membrana (diferencia con gastrosquisis). Alteraciones en la región 11p15.5, donde se localizan seis genes (imprinting 1 y 2). Modo de herencia complejo y heterogéneo, habiendo al menos 6 mecanismo de herencia diferente siendo el más frecuente la hipometilación de la zona de imprinting 2 materna. Herencia autosómica dominante (HAD) con expresividad variable, síndrome de genes contiguos con duplicación e imprinting genómico, traslocaciones balanceadas e inversiones e isodisomía paterna. (La isidosomía uniparental es la situación en la que las dos copias de un cromosoma provienen del mismo progenitor). 3 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Diego PEDIATRÍA Crespo, Daniel cordero, Luna Gómez, Emma Torregrosa CARACTERÍSTICAS Hipoglucemia en los primeros días de vida, debido al hiperinsulinismo, Visceromegalias (bazo, hígado, riñón y corazón), citomegalia adrenocortical y displasia de la médula renal. A nivel craneofacial: ‐ Macroglosia. ‐ Nevus flameus en entrecejo. ‐ Surcos a nivel del lóbulo de las orejas. ‐ Rasgos dismórficos: occipucio y frente prominente, cara redonda con mejillas marcadas, epicantus, hipertelorismo, raíz nasal deprimida y ancha y micrognatia. La macroglosia regresa con la edad, pero a veces puede producir problemas en la alimentación y respiración, en cuyo caso se realiza glosectomía parcial. Habitualmente tienen una inteligencia normal, aunque a veces presentan un retraso ligero en relación con hipoglucemia neonatal. El 12.5% se asocia a hemihipertrofia, que puede ser directa (brazo y pierna del mismo lado) o indirecta (brazo y pierna de lados contrarios). 7% de riesgo para desarrollar tumores derivados de las crestas neuronales, destacando el carcinoma adrenal, el nefroblastoma, el hepatoblastoma y el rabdomiosarcoma; aumenta hasta un 30% si se asocia con hemihipertrofia. El hipercrecimiento, que puede ser aislado o sindrómico, total o parcial, simétrico o asimétrico, es el motivo por el cual se realiza un cribado clásico basado en la búsqueda de marcadores tumorales y una ecografía cada 3 meses en < 6 años, y cada 6 meses en > 6 años, hasta los 14 años 4 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Diego PEDIATRÍA Crespo, Daniel cordero, Luna Gómez, Emma Torregrosa PAUTAS DE CONTROL Controles de glucemia cada 6 horas los primeros días. Para riesgo de tumores: ‐ ECO abdominal cada 3 meses hasta los 6 años. ‐ ECO abdominal cada 6 meses hasta los 14 años. Marcadores tumorales 1 vez al año a modo de screening hasta que pasen la edad pediátrica: HCG, enolasa, catecolaminas en orina cada 24 horas (aunque se está estudiando para hacerlo en orina normal). Si están elevados estos marcadores, tienen mucho más riesgo. 6.3. SÍNDROME DE PRADER‐WILLI CARACTERÍSTICAS Hipotonía que durante el periodo perinatal puede producir asfixia. Ante un niño con hipotonía hemos de buscar un Prader‐Willi. Disminución de la actividad fetal. Retraso mental moderado. Hiporreflexia. Dificultades en alimentación por disminución del reflejo de succión y deglución que mejoran entre 12‐18 meses. Posteriormente, apetito voraz e hiperfagia incontrolable en edad preescolar provocando obesidad (pasan de ser pequeños a ser niños grandes) Hipogonadismo hipogonadotrófico. Criptorquidia y pene pequeño. Retraso de crecimiento, pubertad retrasada. Talla baja con manos y pies pequeños, son pequeños al nacer. Alteración del umbral del dolo con tendencia a autolesionarse. Lesiones de rascado y prurito. Hipopigmentación de la piel. 5 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Diego PEDIATRÍA Crespo, Daniel cordero, Luna Gómez, Emma Torregrosa Insuficiencia cardiaca. A nivel facial: ‐ Estrechamiento del diámetro bifrontal (frente estrecha). ‐ Ojos en forma de almendra. ‐ Estrabismo. ‐ Mejillas prominentes. ‐ Mímica disminuida. Labio superior fino. ‐ Piel clara. Estos niños precisan control endocrino. “Son niños que de recién nacidos son más pequeños de lo habitual, con hipotonía muy manifiesta, piel clara, fenotipo que exagera con la edad con fascies redondeada, zona media de la cara hipoplásica, manos y genitales pequeños.” GENÉTICA Metilación anormal. ‐ Un 70% de los casos está causada por una microdeleción en la región q11‐q3 en el cromosoma 15 paterno → del (15) (q11‐13) pat. Importante para diferenciarlo del síndrome de Angelman que es el materno. ‐ En un 20‐25% de los casos, se debe a una disomía uniparental materna UPD15 mat. No es una microdeleción, este tiene dos cromosomas 15 maternos y la parte del cromosoma paterno falta. ‐ Las mutaciones de imprinting son causa en 90% de los casos de la anomalía de DiGeorge.  >85% de los casos del síndrome velocardiofacial. CARACTERÍSTICAS Esta deleción fue descrita en 1978 como un síndrome polimalformativo caracterizado por: fisura palatina/labio leporino/paladar hendido submucoso, defectos cardiacos congénitos que afectan al tabique o tracto de salida de los ventrículos, fenotipo facial característico (nariz recta y voz hipernasal [habla gangoso por la incompetencia palatina] con ojos rectos) y HAD. ➔ Hallazgos clínicos diferentes en las anomalías de DiGeorge: o Hipocalcemia (hipoplasia de paratiroides). o Hipoplasia de timo con trastorno de inmunidad tipo T → ¡¡infecciones!! o Rasgos faciales: ojos rectos y nariz tubular recta. o Anomalías del tracto de salida del corazón. o Voz intranasal “gangosa”. En algunos casos nos podemos encontrar ante una sintomatología mixta, ya que en esta zona los genes se encuentran muy juntos y ante la deleción de un fragmento, se puede ver afectado más de un gen. SÍNDROME VELOCARDIOFACIAL RASGOS DISMÓRFICOS 1. FACIALES  Nariz prominente y bulbosa con raíz nasal cuadrada, y base alar estrecha  Deficiencia relativa del malar, exceso vertical del maxilar y retrognatia.  Fisuras palpebrales estrechas, anomalías oculares menores. 2. ALTERACIONES OROFARÍNGEAS  Hendidura del paladar secundario (abierto, submucoso o submucoso oculto).  Fisura palatina.  Insuficiencia velofaríngea, voz hipernasal. 3. OTRAS  Manos y dedos afilados.  Cabello abundante.  Anomalías oculares. 12 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Diego PEDIATRÍA Crespo, Daniel cordero, Luna Gómez, Emma Torregrosa DEFECTOS CARDIACOS (75%) CIV, tetralogía de Fallot, arco aórtico derecho o mínimas anomalías de los vasos. ALTERACIONES DEL APRENDIZAJE Pobre capacidad de abstracción. Pobre desarrollo de los conceptos numéricos. Déficits menores de coordinación. Personalidad estereotípica con escasa interacción social. Labilidad afectiva. OTRAS Retraso del crecimiento (80%). Hipocalcemia (60%). Importante, relacionado porque en esa zona del gen se altera la paratiroides y se produce hipocalcemia. Alteraciones psiquiátricas, incluyendo esquizofrenia y otras psicosis. Anomalías del SNC: fosa posterior pequeña, vermix hipoplásico… Anomalías genitourinarias (35%): agenesia renal, displasia renal, riñón multiquístico, reflujo vesicoureteral… ¿QUÉ HACEMOS? 1. Valoración clínica al diagnóstico. 2. Estudio familiar y consejo genético. 3. Estudio cardiológico al diagnóstico. 4. Valoración ORL. 5. Valoración oftalmológica al diagnóstico. 6. Ecografía abdominal al diagnóstico 7. Valoración neurológica y RMN 8. Bioquímica sanguínea para estudiar hipocalcemia. 9. Valorar función inmunológica y PTH. 10. Apoyo psicopedagógico y educación especial. 11. Seguimiento por psiquiatría 13 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Diego PEDIATRÍA Crespo, Daniel cordero, Luna Gómez, Emma Torregrosa ANOMALÍA DE DI GEORGE CARACTERÍSTICAS Hipocalcemia neonatal causando tetania o convulsiones por hipoplasia de paratiroides. Susceptibilidad a infecciones por déficit en las células T (trastorno de la inmunidad) ante la hipoplasia o aplasia de timo. Anomalías cardiacas diversas del tracto de salida: ‐ Tetralogía de Fallot (20%). ‐ Interrupción del arco aórtico tipo B (25‐40%). ‐ Truncus arterioso (25‐30%). ‐ Arco aórtico derecho (25%). ‐ Subclavia aberrante. ‐ CIV. ‐ Etc. FENOTIPO Telecantus, debido a puente nasal plano o ancho. Filtro corto. Boca pequeña. Micrognatia. Pabellones auriculares de implantación baja con pliegues anormales. Talla baja. Trastornos de aprendizaje. Cara grácil. 14 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Diego PEDIATRÍA Crespo, Daniel cordero, Luna Gómez, Emma Torregrosa 6.7. SÍNDROME DE NOONAN CARACTERÍSTICAS  Talla baja.  Dismorfia facial característica con cuello corto.  Anomalías cardiacas congénitas derechas (estenosis pulmonar)  Rasgos faciales: Hipertelorismo con fisuras palpebrales antimongoloides. Ptosis.  Orejas de implantación baja y en rotación posterior con hélix engrosada.  Deformación del tórax (pecho prominente)  Anomalías cardiovasculares Estenosis pulmonar. Cardiomiopatía hipertrófica.  Déficit intelectual leve.  Criptorquidia.  Dificultades de alimentación en la primera infancia.  Tendencia a la hemorragia.  Displasia linfática.  Riesgo de cáncer. IMPORTANTE: La fascies del S. de Turner es muy parecida a la del S. de Noonan pero la diferencia principal radica en que el S. de Turner solo afecta a mujeres mientras que Noonan a ambos sexos. Además, las anomalías del corazón que presenta el S. de Noonan son también diferentes, con respecto a Turner, ya que son siempre derechas y en Turner son del corazón izquierdo. Aquí por ejemplo tienen estenosis pulmonar (corazón derecho). 15 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Diego PEDIATRÍA Crespo, Daniel cordero, Luna Gómez, Emma Torregrosa GENÉTICA Generalmente es esporádico, es decir, no se hereda, aparece de novo. En los casos en los que es hereditario, es autosómico dominante. En el 50% de los pacientes está causada por mutaciones el gen PTPN11 (12q24.1). Recientemente se han descubierto mutaciones en genes implicados en la vía metabólica RASMPAK (KRAS, SOS1 y RAF1). 6.8. SÍNDROME DE CORNELIA DE LANGE (CDLS) CARACTERÍSTICAS Es un trastorno multisistémico con unas características bien definidas a nivel genético y con expresión variable marcada por: ✓ Dismorfia facial característica. ✓ Déficit intelectual de grado variable. ✓ Retraso en el crecimiento prenatal (2º trimestre). ✓ Manos y pies anormales (oligodactilia, o a veces incluso una amputación más grave, y braquimetacarpia constante del primer metacarpo). ✓ Otras malformaciones (corazón, riñón, etc.). En un 30% de los casos aparece cardiopatía congénita derecha. Entre los rasgos faciales se encuentran: ✓ Pelo muy abundante. ✓ Cejas curvadas y confluentes bien definidas. ✓ Pestañas largas. ✓ Narinas antevertidas. ✓ Mirognatia. ✓ Extremos de la boca hacia abajo con labio superior fino. 16 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Diego PEDIATRÍA Crespo, Daniel cordero, Luna Gómez, Emma Torregrosa GENÉTICA El CdLS suele ser esporádico, aunque a veces puede ser HAD con mutaciones NIPBL (50%), SMC1A, HDAC8, RAD21 y SMC3. 6.9. SÍNDROME X FRÁGIL Este síndrome genético es la causa de deficiencia (retraso) mental hereditaria más frecuente, y afecta principalmente a varones (ya que solo tiene un cromosoma X por lo que no existe otro cromosoma que pueda suplir la función). Recibe este nombre por la presencia de una rotura en el extremo distal del cromosoma X (Xq27.3) en el cariotipo. En 1991 se identificó el defecto molecular causante del síndrome: expansión anómala en tándem del trinucleótido CGG en el gen FMR1, con metilación del promotor y tendencia a aumentar en las generaciones sucesivas. Fue de los primeros síndromes que se descubrió por expansión de tripletes (CGG). También se ha encontrado también una interrupción AG en la región promotora del gen que incluye también en el síndrome. Cuando la expansión del triplete supera las 200 repeticiones es patológico y cuando pasa de 50 es prepatológico pasando a llamar alelo intermedio, presente en mujeres portadoras. 17  Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Diego PEDIATRÍA Crespo, Daniel cordero, Luna Gómez, Emma Torregrosa  Lactante ‐ Retraso en la adquisición de funciones motoras y del lenguaje.  Prepuberales ‐ Deficiencia mental. ‐ Alteraciones del comportamiento (hiperactivo y agresivo) ‐ Fenotipo facial característico.  Puberales ‐ Deficiencia mental. ‐ Macroorquidismo. ‐ Trastorno del comportamiento. ‐ Laxitud articular.  Otros ‐ Prolapso mitral; el riesgo aumenta en caso de tener anomalías e n el tejido conectivo. EXPANSIÓN ANÓMALA DEL TRINUCLEÓTIDO CGG EN EL GEN ¡¡¡¡¡EXAMEN!!!!! El cuadro expresa un aumento de tripletes CGG. El gen FMR1 se altera porque aumentan las repeticiones y porque se metila la región promotora. Puede haber una premutación donde no hay metilación y puede haber mutación donde aparte de aumento del tamaño, también hay metilación. Una mujer físicamente sana con 150 repeticiones aproximadamente tiene riesgo de que se expanda el gen y tenga niños con este síndrome porque aumente el número de repeticiones. El promotor del gen en los casos afectos está metilado. Afecta tanto a hombres como a mujeres; sin embargo: Las mujeres tendrán un cromosoma X sano pese a padecer la enfermedad, por lo que pueden estar afectadas genéticamente y ser sanas física y mentalmente (mujer portadora). 1/3 de las mujeres afectas serán normales, 1/3 afectadas física y mentalmente y 1/3 borderline. Estas mujeres portadoras tienen fallo ovárico prematuro y sufrirán expansión y repetición. 18 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Diego PEDIATRÍA Crespo, Daniel cordero, Luna Gómez, Emma Torregrosa Los hombres presentarán retraso mental siempre que este afectado genéticamente, salvo el 0,5% en los que no se produce expansión y repetición. Se relaciona con el síndrome temblor‐ ataxia, debiendo descartar un alelo intermedio/transmisor en caso de padecer este síndrome. ¡¡¡¡¡¡¡IMPORTANTE!!!!!!!! Es importante tener en cuenta que este síndrome solamente lo transmiten las mujeres ya que se trata de una mutación en un gen del cromosoma X. Este gen permitió descubrir la paradoja de Sherman, ya que se observó que los hijos de madres no afectas tenían este síndrome. Al estudiar la genética molecular se descubrió que el niño tenía una mayor expansión que la madre. La paradoja de Sherman hace referencia a que, a medida que avanzan las generaciones, se anticipa la edad de presentación de los síntomas, debido a que se incrementa el número de repeticiones de los tripletes CGG en la descendencia. Las mujeres con niveles intermedios tienen fallo ovárico prematuro. En el hombre considerado transmisor se ha descrito hace 10 años el síndrome FXTAX → síndrome de ataxia/temblor asociado a X frágil. NO ESTAMOS ANTE UN SÍNDROME X FRÁGIL SI: El paciente presenta retraso mental severo. El paciente presenta microcefalia. PUNTUACIÓN DE GIANGRECCO El síndrome de X frágil: Presenta un fenotipo característico. Debe realizarse de forma rutinaria en todo caso de retraso mental de causa no aclarada especialmente si se trata de varones, existen hallazgos del espectro del trastorno autista (TEA) o hay una historia familiar de herencia ligada al X. Datos nuevos de premutaciones: TEA, convulsiones, THAD, inestabilidad. Los hallazgos que disminuyen la posibilidad de un diagnóstico de síndrome de fragilidad del cromosoma X incluyen microcefalia, anomalías congénitas múltiples o DI (discapacidad intelectual) profunda. 19 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Diego PEDIATRÍA Crespo, Daniel cordero, Luna Gómez, Emma Torregrosa Si la historia familiar del paciente y los hallazgos clínicos son altamente sugestivos de FRAX, el estudio de X‐frágil debe realizarse el primero. Si no es así, el primer estudio debe ser el aCGH. Debe realizarse si el estudio de arrays CGH ha sido normal o de forma paralela al arrayCGH. 6.10. NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1  Enfermedad progresiva multisistémica de herencia autosómica dominante que tiene una expresividad clínica muy variable.  Prevalencia: 1/3.000 individuos. Mayoritariamente raza blanca.  50% de los casos debidos a neomutación.  Relación con edad paterna avanzada (90% de neomutaciones tienen procedencia paterna).  Gen localizado en 17q11.2, gen supresor tumoral.  Gen muy grande, mutaciones diversas.  Grandes deleciones producen mayor afectación.  Cuando los progenitores están afectos, posiblemente el niño tendrá la misma expresividad que los padres.  Se trata de un gen de supresión tumoral. La mayoría son tumores benignos, pero los que se presentan a nivel del SNC pueden tener comportamiento maligno. DIAGNÓSTICO Para realizar el diagnóstico clínico debemos tener 2 o más de los siguientes criterios: 1) 6 o más manchas café con leche iguales o mayores de 5 mm en pacientes prepúberes y de 15 mm de diámetro en pacientes postpúberes. Son ovaladas, regulares y aumentan con la edad. 2) 2 o más neurofibromas de cualquier tipo, o uno plexiforme. 3) Presencia de pecas en axilas o ingles. 4) Glioma del nervio óptico. 5) 2 o más nódulos de Lisch (hamartomas del iris). Se ven sobre todo a partir de la segunda década de la vida. 6) Lesión ósea definida como displasia del esfenoides o adelgazamiento de la cortical de los huesos largos con o sin pseudoartrosis. 7) Un familiar de primer grado afecto (padre, hermano o hijo) de acuerdo con los criterios previos. 20 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Diego PEDIATRÍA Crespo, Daniel cordero, Luna Gómez, Emma Torregrosa NEUROFIBROMAS SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO Valoración de la piel para observar las lesiones nuevas. Valorar la existencia de neurofibromas plexiformes que puede indicar la existencia de infiltración subyacente. En la piel suelen ser problemas meramente estéticos, pero hay que tener cuidado por si malignizan. Controlar la presión arterial (estenosis arteria renal, estenosis aórtica, feocromocitoma). Es muy frecuente la hipertensión arterial. Valoración del desarrollo psicomotor. Valoración de anomalías esqueléticas (escoliosis, angulación vertebral y anomalías de los miembros). Si aparece alguna complicación o alguna lesión cutánea que avanza con rapidez, debe ser valorado por el especialista. 21 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Diego PEDIATRÍA Crespo, Daniel cordero, Luna Gómez, Emma Torregrosa 6.11. ACONDROPLASIA Es el más común de los enanismos por displasia. Hablamos de displasia ósea cuando nos referimos a enfermedades genéticas de los huesos. HAD con 85% de mutaciones nuevas. Se asocia con edad paterna avanzada. Casi todos los casos debidos a mutaciones G380R ‐receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico‐(la mutación más frecuente es la del FGFR3, situada en 4p16.3). CLÍNICA Tienen un fenotipo característico: Enanismo de miembros cortos de predominio rizomélico (PROXIMAL). Macrocefalia con frente prominente. Raíz nasal deprimida y ancha. Deficiencia del crecimiento medio facial. Otitis recurrentes crónicas. Mano en tridente. 22 Lordosis lumbar. Estenosis espinal ocasionado por un foramen magnum pequeño y con disposición anómala que da lugar a compresión cervical y consecuentemente, produce apnea. También sintomatología ocular y ótica por el mismo motivo. RADIOGRAFÍA Es muy característica, permitiéndonos diagnosticar: Acortamiento del cuello de la cabeza del fémur y huesos largos acortados. Estrechamiento interpeduncular progresivo de la columna lumbar. Pedículos pequeños. 22 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Diego PEDIATRÍA Crespo, Daniel cordero, Luna Gómez, Emma Torregrosa Iliacos cuadrados con hipoplasia basilar. Afilamiento en pico de la espina sacrociática que se mete en la pelvis. Importante para el diagnóstico en grandes prematuros, es el signo más precoz. (EXAMEN) 6.12. SÍNDROME DE MARFAN  Es una enfermedad del tejido conectivo con herencia AD, aunque en algunas ocasiones se puede producir por una mutación de novo.  Síndrome pleiotropico (síndrome ocasionado por una mutación en un gen que afecta a campos primarios (órganos y sistemas) que no tienen relación etiopatogénica desde el punto de vista embriológico) y expresividad variable (aparece cuándo un fenotipo se expresa en un grado diferente entre individuos que presentan el mismo genotipo).  Prevalencia 1/20.000 – 1/10.000.  Afecta a todo el organismo, pero principalmente al corazón, ojos y esqueleto. ¡¡¡¡¡EXAMEN!!!!! En el ojo se produce luxación del cristalino y desprendimiento de retina. En esqueleto da lugar a manos largas, escoliosis, pectum excavatum y pies cavos o planos. En el corazón produce ensanchamiento de la raíz aórtica y riesgo de disecación aórtica con muerte súbita. Se utilizan betabloqueantes.  Se debe a una mutación del gen FBN1 viéndose afectado el tejido conectivo; actualmente mutado en el 80% de los casos de la enfermedad. No obstante, actualmente existen otras alteraciones en otros genes diferentes que pueden imitar este síndrome como TGFBR2. SEGUIMIENTO Y MANEJO (PRINCIPALMENTE DEL ESQUELETO, CORAZÓN Y OJO) ✓ Complicaciones esqueléticas ‐ Control cada 6 meses del mal alineamiento vertebral. ‐ Plantearse fijación vertebral. ‐ Plantearse inducir la pubertad con terapia estrogénica para provocar cierre epifisario, disminución de talla y progresión de escoliosis. ‐ Corregir anomalías torácicas. 23 Ana Belén Balsera, Blanca Bizcocho, Celia Cancio, Diego PEDIATRÍA Crespo, Daniel cordero, Luna Gómez, Emma Torregrosa ✓ Problemas cardiovasculares ‐ Control anual cuando la afectación es moderada. ‐ Evitar deportes de competición, buceo, etc. ‐ Uso de betabloqueantes. Atenolol. Hoy día lo más frecuente es usar Losartán (VD) ‐ En embarazadas, riesgo de rotura de aneurisma. ‐ Cuando pasa más de 2DS el tamaño de la aorta, hay que hacer prevención, ya que existe riesgo de aneurisma disecante de la aorta con riesgo de rotura esporádica. CRITERIOS DE GANTE REVISADOS PARA EL DIAGNÓSTICO DEL S. MARFAN Y CONDICIONES RELACIONADAS (NO)  En ausencia de historia familiar 1. Ao (Z ≥ 2) y EL = MFS*. 2. Ao (Z ≥ 2) y FBN1 = MFS. 3. Ao (Z ≥ 2) y Syst (≥ 7 pts) = MFS*. 4. EL y FBN1 con conocida Ao = MFS. Excepciones: EL con o sin Syst y con una FBN1 no conocida con Ao o no FBN1 = ELS Ao (Z < 2) y Syst (≥ 5 con al menos un hallazgo esquelético) sin EL = MASS MVP y Ao (Z