Risk and Protective Factors for Breast Cancer: A Systematic Review PDF

REVISÂO REVIEW 1259 Fatores de risco e de proteção para câncer de mama: uma revisão sistemática Risk and protective factors for breast cancer: a systematic review Lívia Emi Inumaru 1...

REVISÂO REVIEW 1259 Fatores de risco e de proteção para câncer de mama: uma revisão sistemática Risk and protective factors for breast cancer: a systematic review Lívia Emi Inumaru 1 Érika Aparecida da Silveira 1 Maria Margareth Veloso Naves 1 Abstract Introdução 1Faculdade de Nutrição, This review aimed to investigate risk and pro- O câncer consiste em uma enfermidade crôni- Universidade Federal de Goiás, Goiânia, Brasil. tective factors for breast cancer and to analyze ca, caracterizada pelo crescimento celular de- whether scientific evidence from the World Cancer sordenado, o qual é resultante de alterações no Correspondência Research Fund and American Institute for Cancer código genético. Entre 5% a 10% das neoplasias M. M. V. Naves Faculdade de Nutrição, Research, published in 2007, was confirmed by são resultados diretos da herança de genes rela- Universidade Federal de Goiás. new research. In May 2010 we reviewed cohort and cionados ao câncer, mas grande parte envolve Rua 227, Qd. 68, s/n, Setor case-control analytical studies from 2007 to 2010 danos ao material genético, de origem física, Leste Universitário, Goiânia, GO 74605-080, Brasil. in the PubMed, LILACS, and SciELO databases. química ou biológica, que se acumulam ao lon- [email protected] We selected 27 articles (14 case-control and 13 co- go da vida 1,2. hort studies). Breastfeeding and physical activity O câncer de mama é o segundo tipo de câncer were protective factors against breast cancer, and mais frequente no mundo e o mais comum entre alcohol consumption was a risk factor. A direct as mulheres, e sua incidência vem aumentando proportional relationship was observed between ao longo do tempo, concomitantemente ao au- larger waist circumference, weight throughout mento da industrialização e da urbanização 1,3. adulthood, and height and risk of breast cancer A neoplasia maligna de mama é responsável por in postmenopausal women. The association be- cerca de 20% da incidência de câncer e por 14% tween body fat and breast cancer is contradic- do total de mortes associadas às neoplasias, en- tory in both premenopausal and postmenopausal tre as mulheres 1. women. According to the accumulated evidence, O World Cancer Research Fund (WCRF) e o breastfeeding and healthy lifestyle are the factors American Institute for Cancer Research (AICR) most strongly associated with breast cancer pre- realizaram ampla investigação sobre os fatores vention. associados ao câncer de mama, conforme as evidências científicas disponíveis até 2007 1. Va- Breast Neoplasms; Anthropometry; Alcohol Drink- riáveis ginecológicas, antropométricas, história ing; Motor Activity; Lactation da amamentação, ingestão de bebida alcoólica e atividade física mereceram destaque neste do- cumento. Porém, ainda existem muitos aspectos a esclarecer, principalmente com relação à com- posição corporal e à atividade física 1, tornando necessária a realização de mais estudos sobre a Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 27(7):1259-1270, jul, 2011 1260 Inumaru LE et al. influência destes fatores na proteção ou risco pa- hospitalar, publicados nos últimos quatro anos ra a neoplasia maligna de mama. (2007 a 2010), nas bases PubMed (http://www. As evidências de que o câncer pode ser pre- pubmed.gov), LILACS (http://bases.bireme.br) venido vêm de estudos internacionais em que e SciELO (http://www.scielo.org). Foram deli- se observaram variações nas taxas de incidência mitados os últimos quatro anos, uma vez que o de câncer segundo as variáveis tempo e lugar. trabalho do WCRF e AICR 1 incluiu estudos pu- Populações que migram do país de origem para blicados até o ano de 2006. outras localidades apresentam mudanças nas A busca foi realizada em maio de 2010, e os taxas de incidência de câncer, o que demonstra limites usados para a pesquisa bibliográfica na que as neoplasias são, em parte, influenciadas base PubMed foram: materiais referentes aos pelas condições ambientais, não sendo deter- últimos cinco anos, em língua inglesa ou espa- minadas apenas por fatores genéticos 4. Segun- nhola, modelos humanos e gênero feminino. do o Instituto Nacional de Câncer (INCA) 3, pelo Os descritores usados para a obtenção de estu- menos um terço de casos novos de câncer que dos caso-controle foram: “breast cancer”, “risk ocorrem no mundo anualmente poderiam ser factors”e “case-control”. Desta forma, foram re- prevenidos. cuperados 1.055 artigos, dos quais somente 13 Apesar da importância de se conhecer os fa- foram selecionados, conforme os critérios de in- tores envolvidos na etiologia do câncer de mama, clusão e exclusão mostrados na Tabela 1. Já para visto que é um importante problema de Saúde a obtenção de estudos coorte, foram usados os Pública mundial, alguns deles ainda não estão seguintes descritores: “breast cancer”, “risk fac- bem elucidados. Diante do exposto, o objetivo tors” e “cohort”, recuperando-se, assim, 1.020 es- desta revisão sistemática foi investigar alguns fa- tudos. Destes, somente 14 foram selecionados, tores de risco e de proteção para o câncer de ma- segundo os critérios pré-definidos. ma: composição corporal, consumo de bebida Em relação à base de dados LILACS, a busca alcoólica, atividade física e amamentação. Outro foi feita por meio do formulário básico, usando- objetivo foi avaliar se as relações estabelecidas se os descritores “câncer de mama e fatores de pelo WCRF e AICR 1 sofreram alterações em re- risco e caso-controle”, e “câncer de mama e fatores lação às novas evidências científicas publicadas de risco e coorte”, recuperando-se 18 e 3 artigos, recentemente. respectivamente. Destes, nenhum atendeu aos critérios de inclusão do presente estudo. Já a busca na base SciELO foi realizada por Metodologia meio do método integrado e referente à área de Saúde Pública. Os descritores usados foram: “bre- Realizou-se uma revisão sistemática da literatu- ast cancer, risk factors, case control” e “breast can- ra referente aos estudos de delineamento coorte cer, risk factors, cohort”, recuperando-se, assim, 8 e caso-controle, com enfoque populacional e e 3 artigos, respectivamente, dos quais nenhum Tabela 1 Critérios de inclusão e exclusão de artigos para revisão sistemática. Inclusão Exclusão Artigos publicados entre os anos de 2007 e 2010 Artigos anteriores ao ano de 2007 Conter no título o termo “breast cancer” ou “câncer de Estudos sobre aspectos bioquímicos, genéticos, mama” moleculares, referentes à alimentação, vírus, radiação, Conter no título ou resumo as seguintes variáveis: recidivas de câncer, medicamentos, associação com amamentação/lactação, álcool, antropometria e/ou outras doenças, prevenção secundária e mecanismos de atividade física carcinogênese Artigos de boa qualidade metodológica, publicados em periódicos classificados como A pelos comitês de Saúde Coletiva e de Medicina II do sistema Qualis/Capes Capes: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 27(7):1259-1270, jul, 2011  FATORES DE RISCO E DE PROTEÇÃO PARA CÂNCER DE MAMA 1261 foi selecionado para o presente estudo por não segundo o tipo da doença (ductal, lobular ou atender aos critérios estabelecidos (Tabela 1). ductal-lobular) e verificaram efeito protetor Desta forma, foram objetos desta revisão 27 significativo apenas para a neoplasia ductal, artigos, dos quais 13 são do tipo caso-controle sugerindo que os diferentes tipos de câncer de e 14, do tipo coorte. Além destes, ao longo desta mama podem ter diferentes etiologias. Obser- revisão foram citados outros documentos para varam um OR igual a 0,7 (IC95%: 0,5-0,9) para fundamentação teórica e discussão do tema. mulheres que amamentaram, e o mesmo valor As evidências discutidas nesta revisão foram de OR para a categoria de amamentação total classificadas como convincentes, prováveis ou entre 1 mês e 5,9 meses, tendo como referên- inconclusivas, conforme os seguintes critérios cia, em ambos os casos, as mulheres que nunca adotados pelo WCRF e o AICR 1: convincentes, amamentaram. quando confirmadas por pelo menos dois estu- Stuebe et al. 7, em uma coorte de 60.075 mu- dos coorte e por evidência experimental; prová- lheres dos Estados Unidos, encontraram um ris- veis, quando confirmadas por pelo menos dois co relativo (RR) de 0,75 (IC95%: 0,56-1,0) para as estudos coorte ou cinco estudos do tipo caso- mulheres que amamentaram, comparando-se controle; e inconclusivas, quando o corpo de àquelas que nunca amamentaram. Ao analisar evidências era limitado em número de estudos o tempo de amamentação, não se observou as- disponíveis e, ou, em qualidade dos estudos. Nas sociação significativa. Resultado semelhante classificações convincentes e prováveis, adota- foi encontrado por Bessaoud & Daurès 8, em das pelo WCRF e o AICR 1, os estudos deveriam um estudo realizado na França com 437 casos ser independentes (estudos desenvolvidos por e 922 controles, cujo valor de OR foi igual a 0,71 grupos de pesquisa independentes), possuir evi- (IC95%: 0,56-0,89) para as mesmas categorias dências de plausibilidade biológica e boa quali- (amamentação presente ou ausente). Interessan- dade científica (estudos bem delineados, ausen- te observar também que no estudo de Stuebe et tes de erros metodológicos, tais como de seleção al. 7 foram realizadas as análises do período de e de dimensionamento da amostra, de medição aleitamento materno exclusivo e do período de e de análise estatística). lactação com amenorréia, e não foram encontra- das associações significativas. Gajalakshmi et al. 9, em um estudo desenvol- Resultados vido na Índia com 1.866 casos e 1.873 controles, fizeram a análise dos dados segundo o status me- Fatores de proteção para o câncer de mama nopausal, e observaram efeito protetor da ama- mentação somente para mulheres na pré-meno- Lactação pausa, a partir do tempo de dois anos de lactação total, tomando-se como referência o tempo de A prática da lactação é apontada pelo WCRF e amamentação igual ou inferior a um ano. AICR 1 como fator protetor convincente para a Lord et al. 10 investigaram a associação entre neoplasia maligna de mama, tanto em mulheres as variáveis “idade na primeira gestação”, “parida- na pré-menopausa quanto na pós-menopausa de”, “amamentação” e “risco de câncer de mama”, (Tabela 2). Porém, ainda não há consenso sobre e constataram que a lactação pode exercer um o tempo de amamentação que exerce esta prote- papel protetor independente de outros fatores. ção contra o câncer de mama. Fez-se a análise das mulheres que tiveram filho Estudos recentes 5,6,7,8,9 confirmam os acha- após os 25 anos de idade e verificou-se que aque- dos do WCRF e AICR 1. Huo et al. 5, em um estudo las que amamentaram apresentaram um valor de caso-controle desenvolvido na Nigéria com uma OR igual a 0,57 (IC95%: 0,37-0,87), comparando- amostra de 819 casos e 569 controles, encontra- se àquelas que nunca amamentaram. Este resul- ram uma redução de 7% no risco de desenvolver tado indica que a lactação pode inibir os efeitos este tipo de câncer a cada aumento de 12 meses negativos da gestação tardia, conforme já relata- no tempo de amamentação [odds ratio (OR) = do pelo Collaborative Group on Hormonal Fac- 0,93; intervalo de 95% de confiança (IC95%): 0,87- tors in Breast Cancer, um grupo de pesquisa que 1,0]. Além disso, neste mesmo estudo, verificou- avalia os fatores hormonais e sua relação com a se um efeito protetor do tempo de amamentação neoplasia maligna de mama 11. total para a neoplasia maligna de mama, quando Apesar do efeito protetor da lactação ter si- o período de lactação foi superior a 49 meses, do confirmado por grande parte dos estudos, comparando-se com mulheres que amamenta- Nemesure et al. 12 não encontraram associação ram por 24 meses ou menos (p = 0,005). significativa em estudo caso-controle realizado Beaber et al. 6 estudaram a relação entre a em Barbados com uma amostra de 241 casos e prática da amamentação e o câncer de mama, 481 controles. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 27(7):1259-1270, jul, 2011 1262 Inumaru LE et al. Tabela 2 Fatores de risco e de proteção para o câncer de mama, segundo estudos publicados entre 2007 e 2010, em comparação com os achados do WCRF e AICR 1. Variável WCRF/AICR Resultados dos artigos publicados entre 2007 e 2010 Fator de risco Fator de proteção Associação não significativa Lactação Fator convincente de - Huo et al. (2008) 5, Nemesure et al. (2009) 12 proteção tanto na pré- Beaber et al. (2008) 6, menopausa quanto na Stuebe et al. (2009) 7, pós-menopausa Bessaoud & Daurès (2008) 8, Gajalakshmi et al. (2009) 9 Atividade física Pré-menopausa: - Sprague et al. (2007) 13 *, - fator limitado/sugestivo Lahmann et al. (2007) 14, de proteção Suzuki et al. (2008) 19, Peplonska et al. (2008) 16 Pós-menopausa: fator - Lahmann et al. (2007) 14, - provável de proteção Schimidt et al. (2008) 15, Peters et al. (2010) 17, Leitzmann et al. (2008) 18, Suzuki et al. (2008) 19, Peplonska et al. (2008) 16 * Gordura corporal Pré-menopausa: Mathew et al. (2008) 20, Nemesure et al. (2009) 12 *, fator provável de proteção Bessaoud & Daurès (2008) 8 * Palmer et al. (2007) 25, Cust et al. (2009) 24 * Pós-menopausa: fator Ahn et al. (2009) 21, Nemesure et al. (2009) 12 *, Mathew et al. (2008) 20 convincente de risco Borquist et al. (2009) 22, Palmer et al. (2007) 25, Setiawan et al. (2009) 23 **, Cust et al. (2009) 24 *, Bessaoud & Daurès (2008) 8* Setiawan et al. (2009) 23 ** Gordura abdominal Pré-menopausa: - - Mathew et al. (2008) 20, não há especificação Palmer et al. (2007) 25 Pós-menopausa: Mathew et al. (2008) 20, - Palmer et al. (2007) 25 fator provável de risco Ahn et al. (2009) 21, Borquist et al. (2009) 22 Ganho de peso Pré-menopausa: os estudos - - Palmer et al. (2007) 25, na vida adulta ainda são limitados e sem Wu et al. (2007) 30 conclusão Pós-menopausa: fator Wu et al. (2007) 30, - Palmer et al. (2007) 25 provável de risco Ahn et al. (2009) 21 Altura atingida até Pré-menopausa: fator - - Mathew et al. (2008) 20 a idade adulta provável de risco Pós-menopausa: fator Mathew et al. (2008) 20 - convincente de risco Bebida alcoólica Fator convincente de risco Deandrea et al. (2008) 35, Bessaoud & Daurés (2008) 8 Brown et al. (2010) 39, tanto na pré-menopausa Zang et al. (2007) 36, Terry et al. (2007) 40 quanto na pós-menopausa Setiawan et al. (2009) 23, Bestad et al. (2008) 37, Duffy et al. (2009) 38 AICR: American Institute for Cancer Research; WCRF: World Cancer Research Fund. * Nestes estudos, não foi feita a análise segundo o status da menopausa; ** A associação com o câncer de mama varia segundo os receptores hormonais. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 27(7):1259-1270, jul, 2011  FATORES DE RISCO E DE PROTEÇÃO PARA CÂNCER DE MAMA 1263 O efeito protetor da amamentação pode es- atividade física no lazer, no trabalho e no am- tar associado à diferenciação completa das cé- biente doméstico, segundo o status dos recep- lulas mamárias e ao menor tempo de exposição tores hormonais, a característica do tumor (in à ação de hormônios sexuais, que se encontram situ ou invasivo) e o período da vida de prática diminuídos durante a amenorréia induzida pe- de exercício físico. Observou-se efeito protetor la lactação. Além disso, a intensa esfoliação do somente da prática de atividade física no lazer tecido mamário e a apoptose maciça de células após os 50 anos de idade para o câncer de ma- epiteliais, decorrentes da amamentação, podem ma invasivo e receptor positivo de estrógeno e reduzir o risco de câncer de mama por meio da progesterona (ER/PR+). Encontrou-se OR = 0,71 eliminação de células que tenham sofrido algum (IC95%: 0,60-0,85) para a prática de atividade fí- dano potencial no DNA 1. sica no lazer após os 50 anos de idade para tumo- res ER/PR+, comparando-se o maior e o menor Atividade física quintis de atividade física. Este resultado sugere que a atividade física no lazer após os 50 anos pa- A prática regular de atividade física é considerada rece ser mais efetiva na prevenção do câncer de pelo WCRF e AICR 1 como fator de proteção pro- mama do que antes desta idade. Esta evidência vável para o câncer de mama na pós-menopausa. também foi comprovada por Peplonska et al. 16, Porém, as evidências do efeito protetor desta va- na Polônia, com 2.176 casos e 2.326 controles. riável ainda são limitadas para mulheres na pré- Na referida pesquisa, a prática de atividade físi- menopausa (Tabela 2). ca, com exceção do exercício físico no trabalho, Sprague et al. 13, em um estudo do tipo caso- mostrou-se protetora para o câncer de mama em controle realizado nos Estados Unidos com uma todas as fases da vida, em especial a partir dos 50 amostra de 1.689 casos de câncer de mama in anos de idade. Nesta faixa etária, encontrou-se situ, 6.391 casos invasivos e 7.630 controles, ava- um valor de OR = 0,69 (IC95%: 0,54-0,89) para o liaram a atividade física no lazer, no trabalho e a maior tercil de prática de atividade física no lazer atividade física total, segundo o tipo de câncer (moderada ou vigorosa), comparando-se com a (invasivo ou in situ). Observou-se o efeito prote- ausência deste tipo de atividade. Neste estudo, tor somente para atividade física no lazer acima os níveis de atividade física foram definidos se- de 6 horas/semana e para o câncer de mama in- gundo os valores de MET, sendo consideradas vasivo, tomando-se como referência o sedenta- atividades moderada ou vigorosa aquelas cujo rismo (OR = 0,77; IC95%: 0,65-0,92). MET foi igual ou superior a 4,5. Lahmann et al. 14, em um estudo de coorte Peters et al. 17, em uma coorte de 182.862 desenvolvido na Europa com 218.169 mulheres, mulheres na pós-menopausa desenvolvida nos avaliaram a atividade física no lazer, no ambiente Estados Unidos, avaliaram a atividade física total doméstico e a atividade física total, segundo o (trabalho, lazer e doméstica), segundo história status menopausal das participantes da pesqui- familiar de câncer de mama e estado nutricio- sa. O nível de atividade física foi dividido em ca- nal. Observou-se que a prática de exercício físico tegorias, segundo os valores de MET (múltiplos igual ou superior a três vezes/semana exerceu do consumo de oxigênio em repouso), estimados efeito protetor para a neoplasia maligna de ma- a partir de valores pré-estabelecidos em MET/ ma (RR = 0,93; IC95%: 0,87-1,0), tomando-se co- hora para cada tipo de atividade física. O efeito mo referência a inatividade. Na análise segundo protetor foi encontrado em mulheres na pré- e na o estado nutricional e o histórico familiar de neo- pós-menopausa. Em mulheres na pré-menopau- plasia maligna de mama, detectou-se o efeito sa, o maior quartil de prática de atividade física protetor para mulheres com sobrepeso (índice doméstica esteve associado com a redução no de massa corporal – IMC ≥ 25kg/m2), e em mu- risco de câncer de mama, comparando-se com o lheres com e sem história familiar de câncer de menor quartil (RR = 0,71; IC95%: 0,55-0,90). Pa- mama, sendo a relação mais forte no primeiro ra as mulheres na pós-menopausa, os maiores caso. O resultado referente ao estado nutricio- quartis de prática de atividade física doméstica nal foi comprovado por Peplonska et al. 16, e foi (RR = 0,81; IC95%: 0,70-0,93) e de atividade física oposto ao observado por Leitzmann et al. 18. Se- total (doméstica e no lazer – RR = 0,86; IC95%: gundo Peplonska et al. 16, o efeito protetor da 0,73-0,95) estiveram associados com a redução prática de atividade física total (trabalho, lazer e do risco da neoplasia maligna de mama, toman- doméstica) restringiu-se às mulheres cujo IMC do-se como referências os menores quartis. ≥ 25kg/m2 (OR = 0,68; IC95%: 0,54-0,85), com- Schimidt et al. 15, em um estudo de caso- parando-se o maior e o menor quartis de ati- controle realizado na Alemanha com mulheres vidade física, em MET/hora/semana. Segundo na pós-menopausa, sendo 3.414 com câncer de estes autores, mulheres mais pesadas tendem a mama e 5.569 controles, estudaram a prática de apresentar mais benefícios com a prática regular Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 27(7):1259-1270, jul, 2011 1264 Inumaru LE et al. de exercícios físicos, visto que nessas, a prática sibilidade à ação da insulina 13,18. Alguns autores de exercícios provoca queda mais significativa também levantam a hipótese de que a atividade nos níveis séricos de fatores pró-inflamatórios. física pode modular a expressão de receptores Leitzmann et al. 18, em uma coorte nos Estados de estrógeno e de progesterona (ER/PR). Mulhe- Unidos com 32.269 mulheres na pós-menopau- res mais ativas tendem a ter maior quantidade sa, observaram efeito protetor da atividade físi- de globulinas que se ligam a receptores hormo- ca total – trabalho, lazer e doméstica (RR = 0,81; nais, menor concentração sérica de estrógeno, e, IC95%: 0,69-0,95) e da atividade física vigorosa consequentemente, menor expressão de ER/PR, (RR = 0,82; IC95%: 0,70-0,96), comparando-se o uma vez que esses genes são ativados em parte maior e o menor quintis, em MET/hora/semana. pelo estrogênio 15,17. Este efeito restringiu-se às mulheres com IMC < 25kg/m2. Foram consideradas como vigorosas Fatores de risco para o câncer de mama as seguintes atividades: limpar o chão, capinar, cortar lenha, correr, pedalar rápido, jogar tênis, Gordura corporal praticar ginástica e dança extenuantes, entre ou- tras. Ainda neste estudo, a relação entre ativida- A gordura corporal é apontada pelo WCRF e de física e câncer de mama não variou segundo AICR 1 como fator de risco convincente para o o status dos receptores hormonais. câncer de mama em mulheres na pós-menopau- Suzuki et al. 19, em uma coorte no Japão com sa, e como fator de proteção provável para as 30.157 mulheres, encontraram um valor de RR = mulheres na pré-menopausa. Em estudos recen- 0,45 (IC95%: 0,25-0,78), comparando-se a cate- tes, tem-se observado que os resultados encon- goria mais ativa (≥ 1h/semana de caminhada e trados, tanto para mulheres na pré-menopausa ≥ 1h/semana de outro exercício) com a menos quanto na pós-menopausa, são controversos ativa (< 1h/semana de caminhada e < 1h/semana (Tabela 2). Mathew et al. 20, em um estudo reali- de outro exercício). Este efeito protetor não foi zado na Índia com uma amostra de 1.866 casos modificado segundo o status da menopausa e o e 1.873 controles, detectaram que o IMC ≥ 30kg/ estado nutricional, o que sugere que a atividade m2 foi considerado um fator de risco para câncer física exerça papel protetor independentemente de mama na pré-menopausa (OR = 1,56; IC95%: dos aspectos acima relacionados. 1,03-2,35), considerando como referência o IMC Os dados relativos à associação entre exer- de mulheres eutróficas (< 25kg/m2). Neste mes- cício físico e câncer de mama ainda são incon- mo estudo, não foi encontrada associação sig- sistentes no que se refere aos diferentes tipos de nificativa entre o IMC e o câncer de mama em atividade física (modalidade, intensidade, fre- mulheres na pós-menopausa. quência), aos períodos de vida em que ocorreu Em uma coorte de 99.039 mulheres na pós- a prática de exercício físico, ao status da meno- menopausa 21, nos Estados Unidos, observou-se pausa, ao estado nutricional, aos antecedentes um aumento no risco de câncer de mama a par- pessoais e às características dos tumores. Isto tir do IMC = 25kg/m2, sendo que, para o IMC ≥ decorre principalmente da falta de padronização 40kg/m2, o valor de RR foi de 2,08 (IC95%: 1,44- das técnicas de mensuração e de classificação do 2,99), quando comparado ao IMC de referência nível de atividade física, conforme pode ser ob- (18,5kg/m2 a 22,4kg/m2). Resultados semelhan- servado na descrição metodológica dos estudos tes foram encontrados por Borquist et al. 22 e mencionados anteriormente. Além disso, há difi- Bessaoud & Daurès 8. Borquist et al. 22, em uma culdade em se estimar o nível de exercício físico, coorte de 9.685 mulheres suecas na pós-meno- uma vez que se trata de um dado referido e que pausa, observaram que o aumento das medidas depende da memória e da precisão das respostas antropométricas, em especial o IMC, esteve as- do entrevistado. Assim, a falta de padronização sociado às formas menos agressivas de câncer da metodologia limita a comparação dos resulta- de mama. Encontrou-se um valor de RR = 1,53 dos e a elucidação das evidências. (IC95%: 1,05-2,24; p < 0,01) para o maior quartil Apesar de todas as questões ainda pendentes, de IMC, comparando-se ao menor quartil. Bes- a prática regular de atividade física provavelmen- saoud & Daurès 8 realizaram um estudo na Fran- te exerce um efeito protetor para a neoplasia ma- ça com 437 casos e 922 controles, porém, não ligna de mama, visto que pode promover o atra- analisaram as variáveis segundo o status da me- so da menarca, uma maior quantidade de ciclos nopausa. Como resultado, obtiveram um valor anovulatórios e irregulares, a redução do estró- de OR = 1,90 (IC95%: 1,26-2,86) para um IMC > geno sérico, o aumento de globulinas que se li- 30kg/m2, tomando-se como referência o IMC en- gam a hormônios sexuais, a redução do processo tre 18kg/m2 e 25kg/m2. inflamatório, a melhora da função imune, além Setiawan et al. 23, nos Estados Unidos, em de auxiliar no controle de peso e melhorar a sen- uma coorte de 84.427 mulheres, obtiveram um RR Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 27(7):1259-1270, jul, 2011  FATORES DE RISCO E DE PROTEÇÃO PARA CÂNCER DE MAMA 1265 de 1,53 (IC95%: 1,29-1,81) para mulheres na pós- co de câncer de mama na pós-menopausa. O menopausa com IMC ≥ 30kg/m2, comparando- excesso de peso promove o aumento do nível se às mulheres com IMC < 25kg/m2, porém, este de estrógeno circulante, pois o tecido adiposo resultado foi observado apenas em mulheres com constitui o principal local de síntese de estróge- câncer de mama ER/PR+. Para mulheres na pós- no em mulheres na pós-menopausa, e promove menopausa, mas com os receptores hormonais o aumento da insulina e do fator de crescimento negativos, o IMC ≥ 30kg/m2 mostrou-se como fa- semelhante à insulina (IGF-1) circulantes. Es- tor protetor para o câncer de mama, tendo como tas substâncias, juntamente com outros fatores referência também mulheres com IMC < 25kg/m2 pró-inflamatórios, como o fator de necrose tu- (RR = 0,69; IC95%: 0,49-0,98). Os resultados deste moral (TNF), interleucina e proteína C reativa, estudo sugerem que os receptores hormonais po- produzidos pelos adipócitos, induzem à pro- dem modificar os riscos existentes entre excesso gressão do ciclo celular e à inibição da apoptose, de gordura corporal e câncer de mama. aumentando, assim, o risco de desenvolvimento Nemesure et al. 12 e Cust et al. 24 observaram do câncer 1. Além disso, acredita-se que estes fa- efeito protetor do excesso de peso para o câncer de tores mencionados promovam a superexpressão mama, porém, não realizaram as análises segun- de oncogenes 28. do o status da menopausa. No primeiro estudo, Em relação às mulheres na pré-menopau- observou-se um valor de OR = 0,48 (IC95%: 0,29- sa, não existe um mecanismo bem esclarecido 0,80), comparando-se o maior e o menor quintis que explique a gordura corporal como fator de de IMC. No estudo de Cust et al. 24, encontrou-se proteção. Existe a hipótese de que o excesso de o mesmo valor de OR, porém, comparando-se o peso poderia levar a ciclos anovulatórios mais maior e o menor tercis de IMC (OR = 0,48; IC95%: frequentes e, assim, reduzir a exposição à pro- 0,30-0,78). Estes resultados estão de acordo com gesterona endógena 1. Segundo Palmer et al. 25, os de Palmer et al. 25, que estudaram uma coorte existem evidências de que o estradiol é depura- de 59 mil mulheres dos Estados Unidos e fizeram do no fígado de forma mais rápida em mulhe- as análises segundo o status da menopausa. Es- res jovens e com excesso de peso. Há a hipótese tes autores constataram que, tanto em mulheres também de que mulheres magras podem estar na pré-menopausa quanto na pós-menopausa, o mais expostas biologicamente aos carcinogêni- excesso de gordura corporal aos 18 anos de idade cos. Além disso, Wolf & Anderson 29 sugerem que e no momento da pesquisa, apresentaram efeito mulheres obesas, por possuírem maior reserva protetor para a neoplasia maligna de mama. Para de gordura, apresentam menores níveis séricos o câncer de mama na pré-menopausa, este re- de toxinas, pois as mesmas são sequestradas no sultado é compatível com os achados do WCRF e tecido adiposo. AICR 1, o que não acontece com a neoplasia na pós-menopausa. Gordura abdominal Bardia et al. 26 consideraram o peso aos 12 anos de idade e o câncer de mama na pós-me- De acordo com o WCRF e AICR 1, a gordura ab- nopausa, pois existem hipóteses de que o maior dominal é definida como fator de risco provável IMC na adolescência seja um fator protetor para o para a neoplasia maligna de mama somente na câncer de mama tanto na pré-menopausa como pós-menopausa. Estas evidências foram confir- na pós-menopausa. O mecanismo é desconheci- madas em estudos analíticos recentes 20,21,22. do, mas se sabe que maiores níveis de insulina e Segundo Mathew et al. 20, a circunferência da IGF-1 na adolescência podem prejudicar o meta- cintura (CC) aumentada (> 85cm) constitui um bolismo ovariano, induzindo à anovulação. Bar- fator de risco para o câncer de mama em mulhe- dia et al. 26 encontraram um RR de 0,85 (IC95%: res na pós-menopausa (OR = 1,61; IC95%: 1,22- 0,74-0,98) somente para mulheres que possuíam 2,12), porém, esta associação não foi significativa o peso aos 12 anos acima da média para a idade, na pré-menopausa. Ahn et al. 21, em uma coorte comparando-se àquelas com peso na média para de 99.039 mulheres na pós-menopausa, também a respectiva idade. observaram que a CC ≥ 97cm elevou o risco de Embora o IMC não seja uma medida direta câncer de mama. Conforme o estudo, mulheres de avaliação da composição corporal, estudos com CC > 103cm apresentaram 55% mais chance epidemiológicos comumente usam-no como de desenvolverem câncer de mama do que aque- indicador de excesso de gordura corporal, vis- las que possuíam esta medida igual ou inferior to que há uma forte correlação (r varia de 0,72 a a 75cm (RR = 1,55; IC95%: 1,16-2,06). Resultado 0,84) entre este índice e o percentual de gordura semelhante foi encontrado por Borquist et al. 22, corpórea 27. em uma coorte de 9.685 mulheres na pós-me- Alguns mecanismos são apontados para ex- nopausa, em que se observou um valor de RR = plicar a relação entre a gordura corporal e o ris- 1,93 (IC95%: 1,29-2,89) para o maior quartil de Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 27(7):1259-1270, jul, 2011 1266 Inumaru LE et al. circunferência da cintura, comparando-se com o Ainda também não está bem definido se a asso- menor quartil desta variável. ciação entre neoplasia maligna de mama e o ga- nho de peso é diferente em períodos específicos Ganho de peso na idade adulta da vida 31. Segundo Ahn et al. 21, esta relação é mais evidente considerando-se o ganho de peso O ganho de peso ao longo da vida adulta é con- total – diferença entre o peso do momento da siderado pelo WCRF e AICR 1 como um fator de pesquisa e o peso aos 18 anos – do que quando risco provável apenas para mulheres na pós-me- se limitam tempos específicos da vida. A mes- nopausa, enquanto que, na pré-menopausa, as ma tendência foi relatada por Lahmann et al. 32. evidências são inconclusivas (Tabela 2). Estes autores usaram como metodologia para Em estudos recentes 21,25,30, o ganho de peso verificação do ganho de peso a diferença entre o corporal ao longo da idade adulta tem sido evi- peso no momento da entrevista e o peso aos 20 denciado como fator de risco para a neoplasia anos de idade, e discutem que poucos estudos maligna de mama. Segundo Ahn et al. 21, em uma foram capazes de verificar as variações de peso coorte desenvolvida nos Estados Unidos com em diferentes idades da vida, e que, nestes casos, quase cem mil mulheres na pós-menopausa, o não houve efeitos diferentes no risco de câncer ganho de peso igual ou acima de 20kg ao longo de mama. da idade adulta aumentou o risco de neoplasia Os mecanismos da gordura abdominal, bem maligna de mama. Mulheres que engordaram como do ganho de peso envolvidos na carcinogê- de 20 a 30kg, considerando-se a diferença en- nese mamária são semelhantes aos mecanismos tre o peso corporal no momento da pesquisa e do excesso de gordura corporal, que já foram o peso aos 18 anos de idade, apresentaram um mencionados anteriormente. valor de RR = 1,56 (IC95%: 1,10-2,21), quando comparadas àquelas que mantiveram o peso Estatura relativamente estável (variação de ± 2kg). Para mulheres que perderam peso, não houve asso- A estatura atingida até a idade adulta é conside- ciação significativa. Este estudo também avaliou rada pelo WCRF e AICR 1 como um fator de risco o ganho de peso em estágios diferentes da vida. O provável na pré-menopausa, e convincente na aumento de peso ocorrido a partir de 50 anos até pós-menopausa. Mathew et al. 20 realizaram um o momento da pesquisa, e entre os 35 e 50 anos estudo na Índia, com 1.866 casos e 873 contro- representaram aumento do risco para a o câncer les, e verificaram um valor de OR de 1,61 (IC95%: de mama na pós-menopausa. Observou-se ainda 1,08-2,42) para a categoria de mulheres que pos- que a associação entre ganho de peso e câncer de suíam 160cm de altura ou mais, comparando-se mama é mais forte quando a idade da menarca com aquelas cuja altura era inferior a 160cm, em é mais tardia, e quando a mulher não faz uso de mulheres na pós-menopausa. Já para mulheres terapia de reposição hormonal (TRH). A expli- na pré-menopausa, as associações não foram cação para tais fatos é que o efeito do ganho de significativas. peso é mascarado pela menarca precoce, na qual Li et al. 33 e Beaber et al. 6 também fizeram a há maior quantidade de estrógeno acumulado, análise da estatura, porém, considerando a idade e que a TRH promove o aumento do estrógeno em que as mulheres tinham alcançado a altura circulante, mascarando também os efeitos da máxima. Li et al. 33 avaliaram uma coorte dos Es- adiposidade. tados Unidos, composta de 27.536 mulheres na Resultado semelhante foi encontrado por Wu pós-menopausa, e verificaram um risco 1,5 vez et al. 30, em uma amostra de 1.277 casos e 1.160 maior de câncer de mama para aquelas que atin- controles, em que foi encontrado um valor de giram a altura máxima aos 12 anos de idade ou OR de 1,66 (IC95%: 1,09-2,53) para a categoria de menos (RR = 1,5; IC95%: 1,1-2,0), comparando-se ganho de peso superior a 20kg, comparando-se com aquelas cuja altura máxima foi atingida aos àquelas cujo ganho de peso na vida adulta foi 17 anos ou mais, e este resultado foi restrito ao igual ou inferior a 10kg, para o câncer de mama câncer de mama invasivo. Resultado semelhante na pós-menopausa. Na pré-menopausa, as as- foi encontrado por Beaber et al. 6 que, em um es- sociações entre o ganho de peso e o câncer de tudo caso-controle realizado nos Estados Unidos mama não foram significativas. Palmer et al. 25 com mulheres na pós-menopausa, obtiveram também não encontraram associações significa- um valor de OR = 1,6 (IC95%: 1,0-2,4) para aque- tivas entre ganho de peso ao longo da idade adul- las que alcançaram a altura máxima aos 14 anos ta e câncer de mama, tanto na pré-menopausa ou menos, tomando-se como referência aquelas quanto na pós-menopausa. cuja altura máxima foi atingida aos 17 anos ou A quantidade de peso ganho e sua associa- mais. Este resultado foi restrito ao câncer de ma- ção com o câncer de mama ainda não está clara. ma do tipo ductal-lobular. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 27(7):1259-1270, jul, 2011  FATORES DE RISCO E DE PROTEÇÃO PARA CÂNCER DE MAMA 1267 O maior ganho de estatura obtido até a idade Zang et al. 36, em uma coorte nos Estados Uni- adulta pode estar relacionado a muitos processos dos com 38.454 mulheres, também observaram carcinogênicos, por envolver a atuação do hor- efeito de risco da ingestão de bebida alcoólica mônio do crescimento, do fator de crescimento para os cânceres de mama in situ, invasivo e ER/ semelhante à insulina e de hormônios sexuais. PR+. O aumento de 10g no consumo de etanol Acredita-se que mulheres mais altas tenham sido por dia provocou um aumento de 7% no risco submetidas a mais divisões celulares estimula- de desenvolvimento do câncer de mama in situ das por hormônios, havendo, portanto, maior (RR = 1,07; IC95%: 1,01-1,14), e de 9% no risco de probabilidade de ocorrência de erros durante a câncer de mama invasivo (RR = 1,09; IC95%: 1,02- replicação do DNA 34. Existe também a hipótese 1,16). Na análise segundo o status dos recepto- de que a exposição precoce do tecido mamário res hormonais, verificou-se risco aumentado aos altos níveis de hormônio do crescimento e ao somente para o câncer de mama ER/PR+, para fator de crescimento semelhante à insulina, que o aumento no consumo de 10g de etanol diário acontece quando a pessoa cresce rapidamente, (RR = 1,11; IC95%: 1,03-1,20). Vale ressaltar que pode contribuir para a ocorrência do câncer de o aumento do risco foi verificado apenas para mama 33. o consumo de cerveja, e isto pode ser explicado por ser o tipo de bebida alcoólica mais consumi- Bebida alcoólica do naquela amostra. Bestad et al. 37, em um estudo caso-controle Segundo o WCRF e AICR 1, a ingestão de bebida realizado nos Estados Unidos, fizeram a análise alcoólica representa um fator de risco convin- do consumo de bebida alcoólica segundo o ti- cente para o câncer de mama, tanto em mulheres po de bebida e a época de ingestão. Observaram na pré-menopausa quanto na pós-menopausa. associação significativa apenas para a ingestão Estudos recentes 23,35,36,37,38 confirmam este efei- aumentada de bebida alcoólica (≥ 2 drinques/ to de risco da bebida alcoólica. Setiawan et al. 23, dia) nos últimos 5 anos antes da entrevista (OR = em uma coorte de 84.427 mulheres, avaliaram a 1,82; IC95%: 1,01-3,28), não sendo encontrada associação entre ingestão de bebida alcoólica e associação para a ingestão ao longo de toda a vi- câncer de mama, segundo o status dos recepto- da adulta (dos 15 anos até a data da entrevista) res hormonais. Detectou-se um valor de RR de e na juventude (dos 15 aos 20 anos). Com este 1,40 (IC95%: 1,14-1,72) para a ingestão de bebida resultado, podem surgir duas explicações: ou o alcoólica aumentada (≥ 2 doses/dia), comparan- efeito do álcool no risco de câncer de mama não do-se com a não ingestão de bebida alcoólica, se acumula ao longo do tempo, ou o resultado para o câncer de mama ER/PR+. Já para o câncer pode ser decorrente do viés de memória, uma vez do tipo ER/PR-, o valor de RR encontrado foi de que as mulheres tendem a se lembrar melhor da 1,71 (IC95%: 1,19-2,46). Estes valores de RR não ingestão recente. No que se refere aos diferentes foram diferentes estatisticamente (p = 0,07), in- tipos de bebidas alcoólicas, não foram encon- dicando que o status dos receptores hormonais tradas diferenças significativas entre elas, o que não modificou o risco. Além disso, como o álcool revela que o etanol, independentemente do tipo também esteve associado aos receptores nega- de bebida em que é veiculado, causa aumento no tivos, sugere-se que ele atue por meio de outros risco de tal neoplasia 36,37. mecanismos além dos hormonais. Seguindo a mesma tendência, Duffy et al. 38, Deandrea et al. 35, em um estudo caso-con- em uma coorte dos Estados Unidos composta de trole na Itália, constataram que a ingestão au- 88.530 mulheres na pós-menopausa, verificaram mentada de bebida alcoólica (≥ 13,8g/dia) elevou que, até mesmo a baixa ingestão de bebida alcoó- o risco de câncer de mama, quando se comparou lica (5,6g de etanol/dia) foi considerada um fator com mulheres que nunca fizeram uso de bebida de risco para a neoplasia maligna de mama (RR = alcoólica (OR = 1,96; IC95%: 1,57-2,47). Porém, 1,005; IC95%: 1,001-1,009). quando foi realizada a análise segundo o status Em contradição com os resultados apresenta- dos receptores, o efeito de risco foi observado dos, Bessaoud & Daurès 8, em um estudo de caso- apenas para receptores de estrógeno positivos. controle desenvolvido na França, verificaram que Segundo estes autores, o risco para câncer de a ingestão de uma dose diária de bebida alcoólica mama decorrente do uso de bebidas alcoólicas (10-15g de etanol/dia) foi considerada um fator está mais relacionado com receptores de estró- de proteção para o câncer de mama, quando se geno positivos do que negativos. Por meio de es- compara com as mulheres que não fazem o uso tudos in vitro, observou-se atividade específica de bebida alcoólica (OR = 0,21; IC95%: 0,10-0,91). do etanol em células mamárias humanas com Este efeito protetor foi encontrado tanto para a receptores positivos, mas não com receptores ingestão moderada (< 1 dose/dia) de vinho (OR = negativos de estrógeno 35,36. 0,51; IC95%: 0,30-0,94) quanto para as demais Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 27(7):1259-1270, jul, 2011 1268 Inumaru LE et al. bebidas, (OR = 0,63; IC95%: 0,42-0,94). Com base Conclusões nestes resultados, sugere-se que exista um limiar de ingestão de bebida alcoólica, abaixo do qual a A partir desta revisão sistemática, pode-se chegar mesma atua como fator protetor e, acima, como às seguintes conclusões: (1) a lactação, bem como fator de risco. No que se refere ao efeito protetor a prática de atividade física são fatores protetores do vinho, especificamente, sugere-se que o efeito para o câncer de mama, tanto na pré- quanto na deletério do álcool seja, em parte, atenuado pela pós-menopausa; (2) os resultados referentes à presença de agentes antioxidantes presentes no gordura corporal são contraditórios, na pré- e na vinho, quando sua ingestão é moderada 8. pós-menopausa, embora o WCRF e o AICR te- Apesar de todas as associações de proteção nham considerado o excesso de gordura corporal e de risco relacionadas ao consumo de bebida na pós-menopausa como fator de risco convin- alcoólica, Brown et al. 39 e Terry et al. 40 , em estu- cente; (3) o aumento das medidas antropométri- dos caso-controle, não encontraram associações cas (circunferência da cintura, peso ao longo da significativas entre esta variável e o câncer de vida adulta e estatura) representa fator de risco mama. Esta falta de associação foi explicada em para o câncer de mama na pós-menopausa; (4) parte pela homogeneidade no consumo de bebi- a ingestão de bebida alcoólica representa fator da alcoólica e pelo baixo consumo dos mesmos de risco para esta enfermidade, na pré- e na pós- entre as mulheres da amostra. Além dos achados menopausa, segundo a maior parte dos estudos. contraditórios, os dados ainda são inconsisten- Assim, pode-se dizer que as evidências estabele- tes no que se refere à associação entre câncer de cidas pelo WCRF e pelo AICR estão sendo confir- mama e ingestão de bebida alcoólica, segundo o madas para todas as variáveis analisadas neste status dos receptores hormonais, o tipo e a quan- estudo, com exceção da gordura corporal. tidade de bebida alcoólica ingerida e o período Apesar dos achados, muitas questões envol- de exposição ao álcool 8,36,37. vidas na prevenção da carcinogênese mamária Apesar das controvérsias, existem muitas evi- ainda precisam ser elucidadas por meio de es- dências de que o álcool pode aumentar o risco tudos bem delineados. É preciso definir: (1) o de câncer de mama por meio de diversos meca- tempo mínimo de lactação que protege contra nismos, dependentes ou não de hormônios. O o câncer de mama; (2) a quantidade, intensida- etanol pode agir como cocarcinogênico, aumen- de e o período de vida em que a atividade física tando a permeabilidade da membrana celular a exerce papel protetor, visto que as informações carcinógenos, inibindo a detoxificação dos mes- ainda são muito heterogêneas em relação a es- mos pelo fígado, prejudicando o metabolismo tes aspectos; (3) a quantidade de peso corporal de nutrientes e induzindo ao estresse oxidativo. ganho e o período da vida (fase adulta) em que o Além disso, pode atuar como mutagênico, por risco é aumentado; (4) o tipo e a quantidade de meio do acetaldeído, e pode aumentar os níveis bebida alcoólica associados ao risco de câncer séricos de estrógenos e a atividade de transcrição de mama. do receptor de estrógeno, elevando a resposta da Com base nas informações atuais, a melhor célula à ação deste hormônio 1,35,36,40. forma de prevenção primária do câncer de ma- ma, considerando os fatores investigados nesta revisão sistemática, é a amamentação e a adoção de um estilo de vida saudável, incluindo a prática regular de atividade física, a manutenção de peso corporal adequado e o consumo moderado ou ausente de álcool. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 27(7):1259-1270, jul, 2011  FATORES DE RISCO E DE PROTEÇÃO PARA CÂNCER DE MAMA 1269 Resumo Colaboradores O objetivo desta revisão foi investigar alguns fatores M. M. V. Naves contribuiu na concepção do trabalho de risco e de proteção para câncer de mama e analisar (idéia e planejamento), na redação e na revisão crítica se as evidências científicas estabelecidas pelo World do manuscrito, bem como aprovou a versão a ser publi- Cancer Research Fund e American Institute for Cancer cada. L. E. Inumaru contribuiu na revisão da literatura, Research e publicadas em 2007 foram confirmadas por na análise e na síntese dos dados, na redação do artigo, estudos mais recentes. Em maio de 2010 foi realizada e aprovou a versão a ser publicada. E. A. Silveira auxiliou uma revisão sistemática de estudos coorte e caso-con- na concepção e na redação do trabalho e aprovou a ver- trole publicados entre 2007 e 2010, nas bases PubMed, são a ser publicada. LILACS e SciELO. Foram selecionados 27 artigos, sendo 13 caso-controles e 14 coortes. As práticas de lactação e de atividade física constituem fatores de proteção para Agradecimentos o câncer de mama, e o consumo de bebida alcoólica, fator de risco. Observa-se relação diretamente propor- À Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós-graduação da Univer- cional entre o aumento da circunferência da cintura, sidade Federal de Goiás (PRPPG-UFG) pela concessão do peso ao longo da vida adulta e da estatura, e risco de bolsa de estudos (mestrado). de câncer de mama na pós-menopausa. A associação entre gordura corporal e câncer de mama é contra- ditória, na pré- e na pós-menopausa. Até o presente momento, é possível inferir que a melhor forma de prevenção do câncer de mama é a amamentação e a adoção de um estilo de vida saudável. Neoplasias da Mama; Antropometria; Consumo de Be- bidas Alcoólicas; Atividade Física; Lactação Referências 1. World Cancer Research Fund/American Institute 7. Stuebe AM, Willett WC, Xue F, Michels KB. Lacta- for Cancer Research. Food, nutrition, physical ac- tion and incidence of premenopausal breast can- tivity, and the prevention of cancer: a global per- cer: a longitudinal study. Arch Intern Med 2009; spective. Washington DC: American Institute for 169:1364-71. Cancer Research; 2007. 8. Bessaoud F, Daurès JP. Patterns of alcohol (espe- 2. Adami HO, Day NE, Trichopoulos D, Willett WC. cially wine) consumption and breast cancer risk: a Primary and secondary prevention in the reduc- case-control study among a population in South- tion of cancer morbidity and mortality. Eur J Can- ern France. Ann Epidemiol 2008; 18:467-75. cer 2001; 37 Suppl 8:S118-27. 9. Gajalakshmi V, Mathew A, Brennan P, Rajan B, 3. Instituto Nacional de Câncer. Estimativa 2010: in- Kanimozhi VC, Mathews A, et al. Breastfeeding cidência de câncer no Brasil. Rio de Janeiro: Insti- and breast cancer risk in India: a multicenter case- tuto Nacional de Câncer; 2009. control study. Int J Cancer 2009; 125:662-5. 4. Graham AC. Epidemiology and prevention of 10. Lord SJ, Bernstein L, Johnson KA, Malone KE, Mc- breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev Donald JA, Marchbanks PA, et al. Breast cancer risk 2005; 14:768-72. and hormone receptor status in older women by 5. Huo D, Adebamowo CA, Ogundiran TO, Akang parity, age at first birth, and breastfeeding: a case- EE, Campbell O, Adenipekun A, et al. Parity and control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev breastfeeding are protective against breast cancer 2008; 17:1723-30. in Nigerian women. Br J Cancer 2008; 98:992-6. 11. Collaborative Group on Hormonal Factors in 6. Beaber EF, Holt VL, Malone KE, Porter PL, Daling Breast Cancer. Breast cancer and breastfeeding: JR, Li CI. Reproductive factors, age at maximum collaborative reanalysis of individual data from 47 height, and risk of three histologic types of breast epidemiological studies in 30 countries, including cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008; 50302 women with breast cancer and 9673 women 17:3427-34. without the disease. Lancet 2002; 360:187-95. Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 27(7):1259-1270, jul, 2011 1270 Inumaru LE et al. 12. Nemesure B, Wu SY, Hambleton IR, Leske MC, 26. Bardia A, Vachon CM, Olson JE, Vierkant RA, Wang Hennis AJ. Risk factors for breast cancer in a black AH, Hartmann LC, et al. Relative weight at age 12 population – the Barbados National Cancer Study. and risk of postmenopausal breast cancer. Cancer Int J Cancer 2009; 124:174-9. Epidemiol Biomarkers Prev 2008; 17:374-8. 13. Sprague BL, Trentham-Dietz A, Newcomb PA, 27. Flegal KM, Shepherd JA, Looker AC, Graubard BI, Titus-Ernstoff L, Hampton JM, Egan KM. Lifetime Borrud LG, Ogden CL, et al. Comparisons of per- and occupational physical activity and risk of in centage body fat, body mass index, waist circum- situ and invasive breast cancer. Cancer Epidemiol ference, and waist-stature ratio in adults. Am J Clin Biomarkers Prev 2007; 16:236-43. Nutr 2009; 89:500-8. 14. Lahmann PH, Friedenreich C, Schuit AJ, Salvini S, 28. Barros ACSD, Barros MAC. HER e câncer de mama: Allen NE, Key TJ, et al. Physical activity and breast inter-relações biológicas, prognósticas e terapêuti- cancer risk: the European Prospective Investiga- cas. São Paulo: Roche; 2006. tion into Cancer and Nutrition. Cancer Epidemiol 29. Wolf MS, Anderson HA. Environmental contami- Biomarkers Prev 2007; 16:36-42. nants and body fat distribution. Cancer Epidemiol 15. Schmidt ME, Steindorf K, Mutschelknauss E, Biomarkers Prev 1999; 8:179-83. Slanger T, Kropp S, Obi N, et al. Physical activity 30. Wu AH, Yu MC, Tseng CC, Pike MC. Body size, hor- and postmenopausal breast cancer: effect modi- mone therapy and risk of breast cancer in Asian- fication by breast cancer subtypes and effective American women. Int J Cancer 2007; 120:844-52. periods in life. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 31. Harvie M, Howell A, Vierkant RA, Kumar N, Cerhan 2008; 17:3402-10. JR, Kelemen LE, et al. Association of gain and loss 16. Peplonska B, Lissowska J, Hartman TJ, Szeszenia- of weight before and after menopause with risk of Dabrowska N, Blair A, Zatonski W, et al. Adulthood postmenopausal breast cancer in the Iowa Wom- lifetime physical activity and breast cancer. Epide- en’s Health Study. Cancer Epidemiol Biomarkers miology 2008; 19:226-36. Prev 2005; 14:656-61. 17. Peters TM, Schatzkin A, Gierach GL, Moore SC, 32. Lahmann PH, Schulz M, Hoffmann K, Boeing H, Lacey Jr. JV, Wareham NJ, et al. Physical activ- Tjønneland A, Olsen A, et al. Long-term weight ity and postmenopausal breast cancer risk in the change and breast cancer risk: the European Pro- NIH-AARP diet and health study. Cancer Epide- spective Investigation into Cancer and Nutrition miol Biomarkers Prev 2009; 18:289-96. (EPIC). Br J Cancer 2005; 93:582-9. 18. Leitzmann MF, Moore SC, Peters TM, Lacey Jr. JV, 33. Li CI, Littman AJ, White E. Relationship between age Schatzkin A, Schairer C, et al. Prospective study maximum height is attained, age at menarche, and of physical activity and risk of postmenopausal age at first full-term birth and breast cancer risk. breast cancer. Breast Cancer Res 2008; 10:R92. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16:2144-9. 19. Suzuki S, Kojima M, Tokudome S, Mori M, Sakauchi 34. Naves MMV, Quintanilha MIGD, Inumaru LE. Nu- F, Fujino Y, et al. Effect of physical activity on breast trição e prevenção de câncer: evidências, metas de cancer risk: findings of the Japan Collaborative Saúde Pública e recomendações individuais. Nu- Cohort Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev trição em Pauta 2008; 16:40-5. 2008; 17:3396-401. 35. Deandrea S, Talamini R, Foschi R, Montella M, Dal 20. Mathew A, Gajalakshmi V, Rajan B, Kanimozhi V, Maso L, Falcini F, et al. Alcohol and breast cancer Brennan P, Mathew BS, et al. Anthropometric fac- risk defined by estrogen and progesterone recep- tors and breast cancer risk among urban and rural tor status: a case-control study. Cancer Epidemiol women in South India: a multicentric case-control Biomarkers Prev 2008; 17:2025-8. study. Br J Cancer 2008; 99:207-13. 36. Zhang SM, Lee IM, Manson JE, Cook NR, Willett 21. Ahn J, Schatzkin A, Lacey Jr. JV, Albanes D, Ballard- WC, Buring JE. Alcohol consumption and breast Barbash R, Adams KF, et al. Adiposity, adult weight cancer risk in the Women’s Health Study. Am J Epi- change, and postmenopausal breast cancer risk. demiol 2007; 165:667-76. Arch Intern Med 2007; 167:2091-102. 37. Berstad P, Ma H, Bernstein L, Ursin G. Alcohol in- 22. Borgquist S, Jirstrom K, Anagnostaki L, Manjer J, take and breast cancer risk among young women. Landberg G. Anthropometric factors in relation to Breast Cancer Res Treat 2008; 108:113-20. different tumor biological subgroups of postmeno- 38. Duffy CM, Assaf A, Cyr M, Burkholder G, Coccio E, pausal breast cancer. Int J Cancer 2009; 124:402-11. Rohan T, et al. Alcohol and folate intake and breast 23. Setiawan VW, Monroe KR, Wilkens LR, Kolonel LN, cancer risk in the WHI Observational Study. Breast Pike MC, Henderson BE. Breast cancer risk factors Cancer Res Treat 2009; 116:551-62. defined by estrogen and progesterone receptor 39. Brown LM, Gridley G, Wu AH, Falk RT, Hauptmann status: the Multiethnic Cohort Study. Am J Epide- M, Colonel LN, et al. Low level alcohol intake, ciga- miol 2009; 169:1251-9. rette smoking and risk of breast cancer in Asian- 24. Cust AE, Stocks T, Lukanova A, Lundin E, Hallmand American women. Breast Cancer Res Treat 2010; G, Kaaks R, et al. The influence of overweight and 120:203-10. insulin resistance on breast cancer risk and tumour 40. Terry MB, Knight JA, Zablotska L, Wang Q, John stage at diagnosis: a prospective study. Breast Can- EM, Andrulis IL, et al. Alcohol metabolism, alcohol cer Res Treat 2009; 113:567-76. intake, and breast cancer risk: a sister-set analy- 25. Palmer JR, Adamns-Campbell LL, Boggs DA, Wise sis using the Breast Cancer Family Registry. Breast LA, Rosenberg L. A prospective study of body size Cancer Res Treat 2007; 106:281-8. and breast cancer in black women. Cancer Epide- miol Biomarkers Prev 2007; 16:1795-802. Recebido em 02/Set/2010 Versão final reapresentada em 19/Abr/2011 Aprovado em 06/Mai/2011 Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 27(7):1259-1270, jul, 2011