Mise en place d'un essai clinique PDF

DU RECHERCHE CLINIQUE ET PRELEVEMENTS BIOLOGIQUES Mise en place d'un essai clinique p. 1 Mise en place d’un essai clinique Pr Philippe Le Corvoisier Coordonnateur du CIC Henri...

DU RECHERCHE CLINIQUE ET PRELEVEMENTS BIOLOGIQUES Mise en place d'un essai clinique p. 1 Mise en place d’un essai clinique Pr Philippe Le Corvoisier Coordonnateur du CIC Henri Mondor Mise en place d'un essai clinique p. 2  1 1. Introduction Mise en place d'un essai clinique p. 3 INTRODUCTION 1 Difficultés de la recherche clinique Nécessité d’une coordination entre des intervenants de profession différentes Médecins Infirmières TRC TEC Radiologue Technicien de laboratoire… Difficulté d’un temps dédié à la recherche Motivation des personnels pour les inclusions : point clef d’une recherche réussie Mise en place d'un essai clinique p. 4  INTRODUCTION 1 Quand effectuer la réunion de mise en place? Mise en place : réunion organisée dans chaque centre pour définir localement l’organisation pratique de l’étude et la coordination entre les acteurs Donc planifiée après l’obtention des autorisations nécessaires Obtention d’une promotion Autorisation du comité d’éthique CPP Autorisation de l’ANSM sur des critères scientifiques Dans chaque centre la première inclusion doit être effectuée après la réunion de mise en place ouverture de centre Mise en place décalée et répétée dans chacun des centres concernés en France par la même équipe Mise en place d'un essai clinique p. 5 INTRODUCTION 1 Qui assiste à la réunion de mise en place? Mise en place réunion organisée dans chaque centre pour définir localement l’organisation pratique de l’étude et la coordination entre les acteurs La réunion de MEP doit donc regrouper l’ensemble des personnels impliqués localement dans le protocole: ARC/chef de projet/médecin responsable produit du promoteur Médecin du site impliqué dans le recrutement des patients Infirmières de recherche Technicien de recherche clinique assistant le médecin Technicien de Laboratoire techniquant les tubes Attaché de recherche clinique assurant le monitoring Si médicament : pharmacien Si explorations complémentaires : radiologue, médecine nucléaire Mise en place d'un essai clinique p. 6 INTRODUCTION 1 Objectifs de la réunion de mise en place? Questions abordées : Dispensation unitaire du traitement ? Dispensation globale ? Procédure de prise de rendez vous IRM ? Définir en pratique la coordination et le mode de fonctionnement local de l’étude Adaptée au contrainte du service, variable d’un site à l’autre Seule réunion durant l’ensemble du protocole où l’ensemble des personnels impliqués sont présents dans la même pièce Nécessité d’effectuer une mise en place globale de l’étude sur chaque site regroupant l’ensemble des personnels concernés (difficulté de planning) Et pas de multiples sous-mises en place avec d’un coté investigateur, puis pharmacie, puis radiologie : légalement valide, inefficace en pratique Mise en place d'un essai clinique p. 7 INTRODUCTION 1 Mise en place d'un essai clinique p. 8  2 2. PARTIE REGLEMENTAIRE Cahier investigateur à garder sur le site Mise en place d'un essai clinique p. 9 PARTIE REGLEMENTAIRE 2 Réunion administrative: Attestation de présence Nom Prénom Date Adresse Email Initiales Signature Mise en place d'un essai clinique p. 10 PARTIE REGLEMENTAIRE 2 Cahier investigateur Aspects administratifs Avis CPP Autorisation ANSM Autorisation de la CNIL Exemplaire de l’assurance Fiche de délégation de tâche Correspondance de l’étude Recommandation des bonnes pratiques cliniques Mise en place d'un essai clinique p. 11 PARTIE REGLEMENTAIRE 1 Exemple d’avis du CPP Mise en place d'un essai clinique p. 12 PARTIE REGLEMENTAIRE 2 Autorisation de l’ ANSM Mise en place d'un essai clinique p. 13 PARTIE REGLEMENTAIRE 2 Exemple d’autorisation de la CNIL Mise en place d'un essai clinique p. 14 PARTIE REGLEMENTAIRE 2 Exemple d’assurance Mise en place d'un essai clinique p. 15 PARTIE REGLEMENTAIRE 2 Fiches de délégation de tâches Remplissage d’un tableau indiquant pour chaque participant les tâches de l’étude qui lui sont déléguées par l’investigateur principal. 1.Signature du consentement 2.Examen clinique 3.Réalisation de la vaccination 4.Prélèvements sanguins 5.Remplissage du CRF 6.Centrifugation des tubes 7.…… Exemple : Infirmière : 3,4 Technicien de laboratoire : 6 Validation et signature de chaque ligne du tableau par l’investigateur principal Mise en place d'un essai clinique p. 16 PARTIE REGLEMENTAIRE Exemple de fiche de délégation de tache 2 Mise en place d'un essai clinique p. 17 PARTIE REGLEMENTAIRE Déclaration base données 2 Clinicaltrials.gov Mise en place d'un essai clinique p. 18 PARTIE REGLEMENTAIRE 2 Déclaration base données Clinicaltrials.gov Mise en place d'un essai clinique p. 19 PARTIE REGLEMENTAIRE 2 EUDRAVIGILANCE Mise en place d'un essai clinique p. 20  3 3. Présentation scientifique et pratique Mise en place d'un essai clinique p. 21 PRESENTATION SCIENTIFIQUE ET PRATIQUE 3 Rappel sur la Justification scientifique de l’étude Rappel sur la Justification scientifique de l’étude : personnel non spécialisé Le Déficit Immunitaire Commun Variable (DICV) DICV : un des déficits immunitaires primitifs les plus fréquents (1 cas sur 10 000 à 20 000 personnes) Se caractérise par une hypogammaglobulinémie la survenue d’infections bactériennes à répétition (tractus respiratoire et digestif) une fréquence accrue de maladies auto-immunes et de tumeurs. Pronostic : essentiellement lié aux infections récidivantes et à leurs complications. Mécanismes moléculaires de la maladie ne sont pas connus. Traitement : administration substitutive à vie d’Immunoglobulines intraveineuses (IgIV) ou sous-cutanées permettant de réduire la fréquence des infections. Mise en place d'un essai clinique p. 22 PRESENTATION SCIENTIFIQUE ET PRATIQUE 3 Rappel sur la Justification scientifique de l’étude Population générale: vaccin polysaccharidique anti-pneumococcique classique (PPS) permet de prévenir les infections invasives à pneumocoque avec une efficacité proche de 70% Le vaccin PPS n’induisant pas de réponse mémoire: injection de rappel tous les 5 ans est réalisée chez les patients immunocompétents. Efficacité du vaccin PPS chez les patients immunodéprimés controversée. Couplage des antigènes polysaccharidiques du pneumocoque, thymo-indépendants, à une protéine porteuse telle que les anatoxines diphtérique ou tétanique permet de les transformer en antigènes thymo- dépendants (vaccins conjugués : PnCj) meilleure immunogénicité obtention réponse immunitaire mémoire Les patients immunodéprimés, mauvais répondeurs au vaccin PPS, constituent donc une population potentiellement apte à bénéficier de cette nouvelle approche vaccinale. Vaccins conjugués : jamais évalué dans la DICV Mise en place d'un essai clinique p. 23 PRESENTATION SCIENTIFIQUE ET PRATIQUE 3 Description des principes généraux de l’essai clinique « Evaluation d’une stratégie vaccinale anti-pneumococcique chez des patients ayant un DICV » Essai de type thérapeutique Essai randomisé (deux groupes parallèles) multicentrique (9 centres) Phase II 70 patients (groupe 1: 24 et groupe 2: 46) Promoteur : Inserm Mise en place d'un essai clinique p. 24 PRESENTATION SCIENTIFIQUE ET PRATIQUE 3 Description des objectifs Objectif principal : Comparer la réponse anticorps spécifique à S8 chez des sujets ayant un déficit immunitaire commun variable. à l’administration du vaccin PPS seul à S4 (groupe 1) à une stratégie vaccinale anti-pneumococcique de type « prime-boost », comportant l’administration du vaccin PnCj à S0 suivi du vaccin PPS à S4 (groupe 2) Mise en place d'un essai clinique p. 25 PRESENTATION SCIENTIFIQUE ET PRATIQUE 3 Description des objectifs Objectifs secondaires : Comparer les réponses anticorps spécifiques aux deux vaccins 4 semaines après leur administration dans les 2 groupes de l’essai. Comparer la tolérance des 2 schémas vaccinaux Comparer la persistance de la réponse Ac après la stratégie vaccinale à S24 Comparer l’incidence des épisodes infectieux invasifs à pneumocoque Mise en place d'un essai clinique p. 26 PRESENTATION SCIENTIFIQUE ET PRATIQUE 3 Description plus détaillée de l’essai : critères d’inclusions/non inclusions Critères d’inclusion : Sujets ayant un âge ≥ 18 ans et ≤ 60 ans Déficit immunitaire primaire en anticorps de type commun variable (cf OMS) Personnes traitées par perfusions mensuelles d’IgIV (sous-cutanée après amendement) Absence d’infection aiguë ou de complication du déficit immunitaire Consentement éclairé signé Critères de non-inclusion : Déficit en sous-classe d’IgG Déficit sélectif en IgA Autre déficit primitif sélectif en ac Corticothérapie au long cours Chimiothérapie dans les 3 dernières années Vaccination anti-pneumococcique dans les 5 dernières années Contre-indications à l’administration d’un des deux vaccins Mise en place d'un essai clinique p. 27 PRESENTATION SCIENTIFIQUE ET PRATIQUE 3 Schéma de l’inclusion et de la vaccination Groupe 2 Vaccination Vaccination (46 patients) PnCj / Prévenar + PPS/Pneumo 23 Bilan biologique S-4 S0 S4 S8 S48 Inclusion Suivi Consentement éclairé Lettre d’information Groupe 1 Vaccination Mesure (24 patients) PPS/ Pneumo 23 du critère principal Demande de randomisation 70 patients à inclure Pré-inclusion Inclusion 18 mois Durée de participation 11 mois Durée de l’essai 29 mois Mise en place d'un essai clinique p. 28 PRESENTATION SCIENTIFIQUE ET PRATIQUE 3 SCHEMA DU PROTOCOLE: FLOW SHART 7 visites : Visite de pré-inclusion (S-4), Inclusion (S0),Visites de suivi : S4, S8, S12 Evaluation finale à S24, Visite de suivi à S48. Mise en place d'un essai clinique p. 29  PRESENTATION SCIENTIFIQUE ET PRATIQUE 3 Schéma de monitorage (niveau D) Signalement pré-inclusion Monitorage Monitorage Monitorage fax précisant dates S-4 1ère visite 2ème visite 3ème visite et dates S0 Après la première S4 de chaque centre Tous les 6 mois S-4 S0 S4 S8 S24 S48 Pré-inclusion Inclusion Suivi Vaccination Vaccination Mesure PPS/ Pneumo 23 PPS/ Pneumo 23 du critère principal Bilan biologique Groupe 1 (24 patients) Groupe 2 Groupe 2 (46 patients) Inclusion 18 mois 70 patients à inclure Durée de participation 11 mois Durée de l’essai 29 mois Mise en place d'un essai clinique p. 30 PRESENTATION SCIENTIFIQUE ET PRATIQUE Présentation du CRF 3 Mise en place d'un essai clinique p. 31 PRESENTATION SCIENTIFIQUE ET PRATIQUE 3 Modalités de recueil des données CRF papier Mise en place d'un essai clinique p. 32 PRESENTATION SCIENTIFIQUE ET PRATIQUE 3 Modalités de recueil des données CRF papier Mise en place d'un essai clinique p. 33 PRESENTATION SCIENTIFIQUE ET PRATIQUE 3 Modalités de recueil des données CRF électronique Mise en place d'un essai clinique p. 34 PRESENTATION SCIENTIFIQUE ET PRATIQUE 3 E-CRF Mise en place d'un essai clinique p. 35 PRESENTATION SCIENTIFIQUE ET PRATIQUE 3 Circuit des données Base de données ARC Mondor Monitorage (niveau D) Arc CIC : Dalila Bitari Inserm U xxx/ Isped Arc Promoteur : xxxxxx Base CIC protocole CRF Henri Mondor Analyses statistiques Patient DICV Médecin investigateur Saisie des données par un TEC CIC : Dalila Bitari Mise en place d'un essai clinique p. 36 PRESENTATION SCIENTIFIQUE ET PRATIQUE 3 Circuit du médicament Mise en place d'un essai clinique p. 37 PRESENTATION SCIENTIFIQUE ET PRATIQUE 3 Circuit du prélèvement Réponse proliférative Laboratoire institutionnel S0 Tri-interne pour centre S8 Saint-Louis ou S12 Coursier Area Time Transport IATA Coursier Area Time Titrage Ac Patient DICV Sérothèque Antipneumoccocique 9 centres Bijan Ghaleh S-4, S0, S4, S8, S12, S24 Industriel S-4, S0, S4, S8, S12, S24 Tri-interne Bilan biologique Labo de biochimie de chaque centre Mise en place d'un essai clinique p. 38 PRESENTATION SCIENTIFIQUE ET PRATIQUE 3 Gestion du prélèvement Mode opératoire simplifié Arrivée de 2 tubes secs de 5 ml de sang. Laisser les tubes de sang coaguler pendant 30 minutes au minimum. Centrifuger les 2 tubes de sang à 3000 tr/min pendant 15 min à +4°C. Centrifugation Aliquotage Mettre 0,5 ml de serum dans 3 cryotubes faire un 4ème aliquot avec le sérum restant à bouchons rouges, étiquetés Biobase Les placer à –80°C. Un des aliquots est envoyé à xxxx en fin d’étude. Mise en place d'un essai clinique p. 39  4 4. Rappel réglementaire Systématique lors de la mise en place Mise en place d'un essai clinique p. 40 RAPPEL REGLEMENTAIRE 1 I Information et consentement D avant tout acte pratiqué dans le cadre du protocole de recherche orale + écrite Date + Signature Date + Signature Investigateur Du Sujet paraphe sur la notice d’information paraphe sur la notice d’information Investigateur : inscrit à l’ordre des médecins, déclaré auprès du promoteur Mise en place d'un essai clinique p. 41 RAPPEL REGLEMENTAIRE 4 I Information et consentement Informer le promoteur de la date de signature du premier consentement de l’étude Inscrire dans le dossier source la date de signature Feuillet pour archivage promoteur Feuillet pour archivage sur site |_1_|_7_| |_C_| |__|__|__| |_1_|_7_| |_C_| |__|__|__| Feuillet participant |_1_|_7_| |_C_| |__|__|__| |_1_|_7_| |_C_| |__|__|__| Consentement |_1_|_7_| |_C_| |__|__|__| |_1_|_7_| |_C_| |__|__|__| Mise en place d'un essai clinique p. 42 TITRE DU CHAPITRE 1 D Mise en place d'un essai clinique p. 43  1 D Mise en place d'un essai clinique p. 44 RAPPEL REGLEMENTAIRE 4 ANONYMISATION DES DONNEES Supprimer tout élément nominatif des documents susceptibles de sortir du centre investigateur dans le cadre de l’étude, excepté sur le consentement éclairé : Support de recueil des données cliniques et biologiques Copies d’examen, compte – rendus … Attribuer un code anonyme à chaque participant : Ex : N° d’essai + N° de centre + N° d’ordre d’inclusion Inscrire la correspondance code anonyme / identité : Liste des participants (document promoteur unique confidentiel) Mise en place d'un essai clinique p. 45 RAPPEL REGLEMENTAIRE 4 SUPPORT DE RECUEIL DE DONNEES Pour assurer la qualité de gestion des données : Remplissage du CRF Écrire au stylo à bille noir en lettres capitales Remplir toutes les cases : ✓ ND=donnée manquante ✓ NF=non fait ✓ NA=non applicable ✓ NC =non connu Reporter le code du participant sur chaque page Correction du CRF Rayer d’un simple trait Corriger la donnée Dater et parapher par l’investigateur Mise en place d'un essai clinique p. 46 RAPPEL REGLEMENTAIRE 4 RECUEIL ET TRAITEMENT DES DONNEES Remplissage régulier des CRF Validation par ARC promoteur Envoi au centre de méthodologie et de gestion (URC) : A préciser Saisie des données (data management) Exploitation des données (analyses statistiques) Mise en place d'un essai clinique p. 47 RAPPEL REGLEMENTAIRE 4 DEFINITION DES EIG Tout événement ou effet indésirable qui : Entraîne la mort Met en danger la vie de la personne qui se prête à la recherche Nécessite une hospitalisation ou une prolongation de l’hospitalisation Provoque une incapacité ou handicap important ou durable Se traduit par une anomalie ou une malformation congénitale Autres cas : Événement nécessitant une intervention médicale ou chirurgicale pour prévenir l’évolution vers un des états précités, et certains résultats paracliniques Tout événement ou résultats potentiellement graves selon le jugement de l’investigateur ou du promoteur Mise en place d'un essai clinique p. 48 RAPPEL REGLEMENTAIRE 4 SUIVI / QUALITE Monitoring en cours d’étude en présence de l’investigateur : Après la première inclusion Régulièrement selon la vitesse d’inclusion En fin d’étude Audit / Inspection : ▪ A tout moment au cours de l’étude ▪ Jusqu’à 15 ans après la clôture de l’étude Archivage des documents 15 ans après la fin de l’étude Mise en place d'un essai clinique p. 49 RAPPEL REGLEMENTAIRE 4 SUIVI / QUALITE Monitoring / Audit / Inspection de l’étude d’après les documents suivants : Consentement de tous les participants Supports de recueil de données (CRF) Dossiers source de tous les patients inclus Classeur investigateur tenu à jour Tout document concernant les produits à l’essai et les échantillons En présence obligatoirement de l’investigateur pour : Fournir les informations nécessaires Répondre aux questions médicales éventuelles Réaliser les corrections nécessaires datées et paraphées Mise en place d'un essai clinique p. 50 RAPPEL REGLEMENTAIRE SUIVI QUALITE : 4 LABORATOIRE ET PHARMACIE Monitorage / Audit / Inspection de l’étude Documents supplémentaires à présenter : Pharmacie : o AR des lots thérapeutiques / DM o Certificats de transport / conservation o Certificat d’analyse o Ordonnances (spécifiques au projet) o Certificat de distribution des lots o Certificat de comptabilité o Liste de randomisation (le cas échéant) Laboratoire : o Fiche de traçabilité des prélèvements o Ordonnances d’examen o Feuille de résultat d’examen (D. source) o Ordonnances (spécifiques au projet) Mise en place d'un essai clinique p. 51 RAPPEL REGLEMENTAIRE 4 MODIFICATIONS SUBSTANCIELLES Modifications substantielles du protocole en cas de : Ouverture de centre Changement d’investigateur Autres examens Changement d’objectifs Prolongation de la durée de l’étude Changement de critères d’inclusion, de population Démarches à suivre : Avertir le promoteur Demander un avis complémentaire auprès des autorités administratives compétentes Attendre l’avis favorable avant de tenir compte de cette modification substantielle Mise en place d'un essai clinique p. 52