Cours de Pharmacologie Générale: Essais Cliniques - PDF

Cours de PHARMACOLOGIE GENERALE : Essais cliniques I- Définition et Intérêts : Un essai clinique est toute recherche biomédicale interventionnelle ou expérimentale chez l'homme, qu'il s'agisse de volontaires malades ou sains en vue de :  découvrir ou de vérifier les effets cliniques et...

Cours de PHARMACOLOGIE GENERALE : Essais cliniques I- Définition et Intérêts : Un essai clinique est toute recherche biomédicale interventionnelle ou expérimentale chez l'homme, qu'il s'agisse de volontaires malades ou sains en vue de :  découvrir ou de vérifier les effets cliniques et pharmacologiques d’un produit de recherche ou d’autres effets pharmacodynamiques liés à ce produit,  identifier toute réaction indésirable à un produit de recherche et évaluer sa sécurité d’emploi,  étudier la façon dont un produit de recherche est absorbé, distribué, métabolisé et excrété afin d’en évaluer l’innocuité ou l’efficacité. Selon l’article 2, Arrêté n°387 du 31 juillet 2006 relatif aux essais cliniques de la réglementation algérienne, L’essai clinique porte notamment sur : - les essais thérapeutiques, diagnostics et préventifs ; - les études de bioéquivalence ; - les études observationnelles (cohorte / cas-témoins). Note : Études cliniques observationnelles → Recueillir des données pour approfondir la connaissance d’une maladie et de la manière à traiter.  Etudes cohortes : Etude d’observation prospective (Exposition mesurée avant la survenue de l’évènement ou l’issue)  Etudes cas témoins : Etude d’observation rétrospective (Exposition mesurée après la survenue de l’évènement) II- Objectif : Dr CHERAIT Page 1 sur 12  Cours de PHARMACOLOGIE GENERALE : Essais cliniques III- Différentes phases :  Phase I  Phase II avant commercialisation  Phase III  Phase IV après commercialisation L’ensemble de ce processus peut prendre plusieurs années, voire des décennies. A chaque étape : stop or go ? Escalade de dose sur Uni ou multi-étapes Groupe parallèle, en Pharmacovigilance petites cohortes (Règles d’arrêt cross-over, plan Pharmaco- Dose unique précoce) factoriel, essai épidémiologie Et doses répétées séquentiel. (cas-témoin, cohorte) Méthode Essai non comparatif Essai de supériorité, de Pharmaco-économie et en ouvert non infériorité ou équivalence. Randomisé ou non, Randomisé ou non, avec ou sans aveugle avec ou sans aveugle Phase I Phase II Phase III Phase IV AMM : autorisation de mise sur le marché Nbr : nombre PK : pharmacocinétique PD : pharmacodynamique Pptés : propriétés EI : effets indésirables DMT : Dose maximale tolérée DR : dose ranging Note : 1ère dose administrée chez homme → Dose estimée à partir des doses identifiées chez l’espèce animale pertinente la plus sensible :  NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) s’il y a une toxicité directe du médicament  NOEL (No Observed Effect Level) s’il y a une intolérance liée à l’effet pharmacodynamique du médicament. Dr CHERAIT Page 2 sur 12  Cours de PHARMACOLOGIE GENERALE : Essais cliniques ÉTUDE PILOTE : Il s’agit de l’application initiale, à petite échelle, d’un protocole d’étude, afin de vérifier si la conception est adéquate, d’établir sa viabilité ou de demander une information qui permet de déterminer la taille de l’échantillon de l’étude définitive. Le groupe pilote est formé d’un petit nombre de patients, à qui l’on prescrit le médicament avant de le prescrire à un large effectif IV- Justification : Pourquoi faire des essais cliniques ? 1. Pour obtenir des preuves fiables de l'efficacité qu'un traitement permet d'atteindre l'objectif thérapeutique pour lequel il est prescrit 2. Pour prouver qu'un traitement possède un rapport « risques / bénéfices » favorable 3. Pour tester les limites du raisonnement physiopathologique V- Méthodologie : Dr CHERAIT Page 3 sur 12  Cours de PHARMACOLOGIE GENERALE : Essais cliniques critère de jugement principal  évaluation de l’objectif principal de l’essai. Il doit être unique, pertinent et validé dans la pathologie étudiée et que sa mesure soit facile, précise, reproductible. Ex : normalisation de la pression artérielle (mesure) si étude de l’efficacité d’un médicament antihypertenseur. La formulation de l’hypothèse de l’essai  Méthode PICO Ex : Chez les adultes atteints de sinusites maxillaires aigue, un traitement de 3 jours par Bactrim par rapport à un traitement de 10 jours conduit-il au même taux de guérison ? Il existe différents types d'essais comparatifs (contrôlés) :  Les essais comparatifs de supériorité qui démontrent que le médicament expérimental est meilleur que le contrôle ;  Les essais comparatifs d'équivalence qui démontrent que la mesure du critère d'évaluation est similaire (ni pire, ni meilleure) que le contrôle ;  Les essais comparatifs de non-infériorité qui démontrent que le médicament expérimental n'est pas pire que le contrôle ;  Les essais sur la relation dose-réponse qui définissent les divers paramètres de calcul de la dose, dont la dose de départ et la dose maximale. Dr CHERAIT Page 4 sur 12  Cours de PHARMACOLOGIE GENERALE : Essais cliniques Choix du comparateur : dépend  Des objectifs de l’étude  De l’existence ou non d’un traitement de référence  De la gravité de la maladie Dr CHERAIT Page 5 sur 12  Cours de PHARMACOLOGIE GENERALE : Essais cliniques Essais croisé ou cross over : Chaque patient reçoit alternativement toutes les substances de l’étude dans un ordre différent. Essais en parallèle : Chaque groupe de patients reçoit un traitement différent (produit test /placebo / produit de référence), et les résultats seront comparés. Dr CHERAIT Page 6 sur 12  Cours de PHARMACOLOGIE GENERALE : Essais cliniques Le trépied des essais cliniques : (Un essai de qualité repose sur 3 principes)  Comparaison : groupe témoin / groupe contrôle  Causalité : tirage au sort (randomisation), double aveugle  Signification : tests statistiques === Résultat fiable : résultat réel et non biaisé (Un biais est une erreur qui engendre des résultats erronés) Que faire pour prouver que l’efficacité thérapeutique est due à l’effet du traitement ? (Ajustement) + Comparaison (groupe C) Analyse ITT : analyse en intention de traiter T : témoin C : contrôle Dr CHERAIT Page 7 sur 12  Cours de PHARMACOLOGIE GENERALE : Essais cliniques RANDOMISATION : Méthode d’allocation (distribution) aléatoire (au hasard) des traitements (placebo, médicament testé, médicament de référence …) → Assure, qu'en moyenne, les deux groupes seront strictement comparables.  Randomisation par tirage au sort, par bloc, par starification, en utilisant des algorithmes ou logiciels, ou des tables de randomisation. Dr CHERAIT Page 8 sur 12  Cours de PHARMACOLOGIE GENERALE : Essais cliniques Le test statistique est un moyen qui autorise à conclure à l'existence d'une différence que si le risque de commettre une erreur est faible.  Concordance avec d’autres essais sur le même domaine : - un seul essai ne suffit pas - intérêt de la méta-analyse  Concordance avec les autres connaissances dans le domaine (physiopathologie, épidémiologie, pharmacologie, …) VI- Aspect éthique Pour respecter l’éthique, les conditions suivantes doivent être remplies : 1- L’essai ne peut être entrepris que s’il existe au départ un équilibre entre les avantages et les inconvénients éventuels des traitements à comparer = Balance Bénéfices-Risque favorable. 2- L’essai doit être conduit selon une méthodologie scientifiquement rigoureuse dans un milieu médical compétent et bien équipé. 3- Le consentement libre, éclairé du malade doit être obtenu. VII- Guidelines et Réglementation Les essais cliniques doivent être réalisés en conformité avec :  les règles de bonnes pratiques cliniques (BPC)  les règles de bonnes pratiques de laboratoire (BPL)  la réglementation en vigueur Dr CHERAIT Page 9 sur 12  Cours de PHARMACOLOGIE GENERALE : Essais cliniques VIII- Documents nécessaires Avis favorable ou défavorable Dr CHERAIT Page 10 sur 12  Cours de PHARMACOLOGIE GENERALE : Essais cliniques Testez vos connaissances ! Dr CHERAIT Page 11 sur 12  Cours de PHARMACOLOGIE GENERALE : Essais cliniques Solution : QCM juste : A D H I J Vrai/faux : V – V – F – V – F – F – F – V – F Tableau : Dr CHERAIT Page 12 sur 12