Introduction aux Essais Cliniques PDF

2024-2025 RECHERCHES IMPLIQUANT LA PERSONNE HUMAINE Article L1121-1 relatif aux recherches impliquant la personne humaine (RIPH) Selon le Code de la Santé o RIPH = Recherches organisées et pratiquées sur l'être humain en vue du Publique développement des connaissances biologiques ou médical...

2024-2025 RECHERCHES IMPLIQUANT LA PERSONNE HUMAINE Article L1121-1 relatif aux recherches impliquant la personne humaine (RIPH) Selon le Code de la Santé o RIPH = Recherches organisées et pratiquées sur l'être humain en vue du Publique développement des connaissances biologiques ou médicales to rches interventionnelles 3 catégories d’investigation Recherches interventionnelles à risques et contraintes minimes menées chez l'homme G · Recherches non interventionnelles RECHERCHES IMPLIQUANT LA PERSONNE HUMAINE 3 CATÉGORIES D'INVESTIGATIONS · Comprend les essais cliniques 000 Concerne les médicaments sans AMM pour l'indication en question 1) Recherches. Intervention non justifiée par la prise en charge médicale 00 : interventionnelles O o Test de nouveaux médicaments o Médicament n'ayant pas encore de mise sur le marché " Concerne aussi le médicament " Risques ou contraintes ajoutées par une ou plusieurs interventions (2) Recherches Ex : prise de sang O interventionnelles à risques Réalisation de geste n'ayant pas pour but de soigner le patient et contraintes minimes Liste fixée par arrêté du Ministre chargé de la Santé après avis du directeur général de l'ANSM Peut concerner un médicament ayant une AMM 3) Recherches non " Actes pratiqués et produits utilisés de manière habituelle interventionnelles o Sans aucun risque ni contrainte O o Etude observationnelle MédicalSup - 1 allée d’Auteuil 54500 VANDOEUVRE-LES-NANCY- tél : 03 83 28 72 14 22024-2025 ESSAIS CLINIQUES Les essais cliniques portant sur les médicaments nouveaux ou connus mais utilisés d’une nouvelle façon ont pour objectif d’établir ou de vérifier chez l’Homme : o La pharmacodynamique 000 : déterminer ou confirmer le mécanisme d’action 0 o Les études thérapeutiques 000 : étudier l'efficacité 0 et la tolérance 0 Objectifs o La pharmacocinétique ✪ : étudier les modalités d’absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion du médicament C But ultime : valider l'innocuité et l'efficacité du médicament · Études chez l’Homme 30 volontaire sain ou malade 000 Nécessité d’obtenir un avis favorable du comité de protection des personnes (CPP) Déroulement Nécessité d’obtenir une autorisation de l’agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) CPP et ANSM indépendants ESSAIS CLINIQUES PRINCIPES ETHIQUES · Le code de Nuremberg C o 1947 o Elaborée dans le cadre du procès de Nuremberg suite aux essais menés sur les prisonniers dans les camps de concentration o Première déclaration internationale sur la recherche portant sur des sujets humains o Réglementation des principes o Premiers principes éthiques O éthiques La déclaration d’Helsinki ✪✪ basée sur les principes éthiques du code de Nuremberg o 1964 o Retrouvée en annexe de tout protocole de recherche clinique o Assemblée générale annuelle de l’Association Médicale Mondiale pour réactualiser les principes éthiques Conformité aux principes scientifiques reconnus (analyse approfondie de la littérature scientifique) Préalable en laboratoire puis sur l'animal Expérimentation. Par des expérimentateurs qualifiés et compétents & · Garantie de l'intégrité des résultats O · L'intérêt du sujet informé doit être largement supér ur à celui de la société C · Vérification du protocole par des instances indépendantes : o CPP Vérification o ANSM Encadrement des essais cliniques selon la législation : o Règlement européen MédicalSup – 1 allée d’Auteuil 54500 VANDOEUVRE-LES-NANCY- tél : 03 83 28 72 14 32024-2025 ESSAIS CLINIQUES PRINCIPES RÈGLEMENTAIRES 31 janvier 2022 " Remplace une Directive Européenne de 2001 Intérêt du règlement : transposable directement, pas besoin de légiférer o · Relatifs aux essais cliniques de médicaments à usage humain ? Ouverture d’un portail européen : portail CTIS (Clinical Trial Information System) de dépôt le dossiers d'essais cliniques Règlement Européen Créé par l'EMA (Agence Européenne du Médicament) n°536/2014 o Point d’entrée unique pour les demandes d’essais cliniques Pour les 27 Etats membres de l’Union Européenne + Islande, Liechtenstein, Norvège o But : simplifier et harmoniser les essais cliniques o A partir du 31/01/23 : Soumission obligatoire des dossiers sur le portail unique européen et non plus sur le portail national o À partir de 2025 : Plus de possibilité de réaliser des essais avec l’ancienne règlementation " Le promoteur O o Personne physique o ou morale C o Prend l'initiative · L'investigateur O siques qui dirigent et surveillent la réalisation de la recherche sur o La ou les personnes ph un lieu o Possibilité d'avoir plusieurs investigateurs en cas d'essais multicentriques · La personne se prêtant à la recherche 5 acteurs o Volontaire sain ou malade o Doit être informé de façon transparente sur le but de la recherche · L'autorité compétente O o Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) o Appelée aussi Agence du médicament car est en charge du suivi des médicaments en essais ou non. Le Comité de Protection des Personnes (CPP) 3 5 acteurs tenu de respecter le règlement européen Et protégés par ce règlement o MédicalSup - 1 allée d’Auteuil 54500 VANDOEUVRE-LES-NANCY- tél : 03 83 28 72 14 42024-2025 AVANT L’ESSAI CLINIQUE RECHERCHE EN 4 PHASES : 3 A 6 ANS Études de biologie moléculaire Identification de la cible thérapeutique 00 Recherche des récepteurs ou des enzymes sur lesquels l'action va se faire · Réalisation d'un screening par criblage à haut débit ldentification des o = tests de toutes les molécules se fixant à la cible composés prometteurs Dépôt de brevet valable 20 ans thèse d’analogues structuraux de la substance active pour : o Augmenter l'efficacité C Optimisation des o Augmenter l’absorption composés prometteurs o Réduire la toxicité Élaboration du médicament candidat à tester · Vérification de la toxicologie chez l'animal 1ere phase : o Définition des pré-requis chez l'animal pour pouvoir passer aux tests chez l'Homme - Toxicité aiguë : dose unique massive : 50% de la dose considérée comme la dose létale Toxicité subaiguë : effets d’une administration à long terme sur les organes l - Mutagenèse : induction de mutation suite à la prise de médicament Essais pré-cliniques chez 2ème phase : l’être vivant o Etudes menées en parallèle des essais cliniques o o Recherche de : - Toxicité subai - Effets au niveau des fonctions de reproduction - Cancérogenèse PHASES DE L'ESSAI CLINIQUE (2) DÉVELOPPEMENT = 5 à 10 ans 0 Durée. Chevauchement possible avec la préclinique Étapes · Essais cliniques de phase I à III OO SUITE AUX ESSAIS CLINIQUES DE PHASE III 3) MISE SUR LE MARCHE OO = COMMERCIALISATION Durée ▪ 1 à 3 ans Étapes Demande d'Autorisation de Mise sur le Marché MédicalSup - 1 allée d’Auteuil 54500 VANDOEUVRE-LES-NANCY- tél : 03 83 28 72 14 52024-2025 SUITE À LA MISE SUR LE MARCHE ESSAIS CLINIQUES DE PHASE IV OOO Durée Plusieurs années voire plusieurs décennies Études de pharmaco-épidémiologie Étapes Études de pharmacovigilance 4 PHASES DES ESSAIS CLINIQUES OO PHASE I Durée à 18 mois = Courte Co Exposition = Petit nombre 000. Volontaires 000 sains 000 Patients o Sauf en cancérologie 000 " Évaluation de la toxicité ♡♡✪ 1ère administration du médicament à · Problèmes éthiques & des tests chez l'Homme l'Homme 000 o Nécessité de pré-requis 90 de toxicité chez l'animal Administration dose à administrer en fonction des résultats de toxicologie chez " Choix de la l’anima Choix de la 1ère dose Dose létale chez l’animal = DL10 ministrée en générale : 10 = = Dose ranging G Évaluation de la tolérance par rapport à. Détermination de la dose maximale & tolérée o la dose O o À partir de DL10, augmentation séquentielle des doses Objectifs principaux · Identifier les différences entre hommes et femmes 1ères études pharmacocinétiques C Identifier les interactions avec la nourriture Déterminer les doses utilisables ✪ Détermination des doses Déterminer les schémas d'administration Objectifs secondaires · Identifier les organes touchés Détermination du type Identifier la gravité de toxicité Identifier la réversibilité MédicalSup – 1 allée d’Auteuil 54500 VANDOEUVRE-LES-NANCY- tél : 03 83 28 72 14 62024-2025 4 PHASES DES ESSAIS CLINIQUES 2 ETAPES DE PHASE II Phase II B Phase II A = précoce OO Durée 18 mois à 2 ans au total Exposition " Courte 00 " Courte ou peu prolongée Petit nombre de volontaires · Petit nombre C de volontaires 00 Patients Différents de ceux de la phase IIA 0 Le plus souvent sains COO · Malades homogènes O · Premières études de l'efficacité thérapeutique 000 Déterminer la posologie Étudier les relations effets par rapport aux concentrations sanguines du médicament dier les propriétés pharmacodynamiques ✪✪✪ mises Étudier les facteurs modifiant la cinétique en évidence chez l’animal ✪. Étape critique 000 : Objectifs Parfaire les connaissances o Nécessité de convaincre de l'efficacité du médicament ✪G pharmacocinétiques O pour passer en phase III Pas d'étude de l'efficacité o Rejet par le promoteur de toute molécule inefficace : limitation des coûts et du nombre d’inclus o Minimisation du risque de « passer à côté » d’une substance active efficace 4 PHASES DES ESSAIS CLINIQUES PHASE II Généralement, 1 seul groupe traité ✪ par la substance en essai Méthodologie o Parfois 2 groupes : Le 2ème groupe prendra un placebo Patients « Non répondeurs » ✪ aux traitements déjà commercialisés o Respect d'une période de wash-out O = fenêtre thérapeutique Patients éligibles = Arrêt de prise d’un traitement suffisamment longtemps pour l’éliminer de l’organisme avant la prise d'un autre traitement · Rapidement disponibles 300 chez tous les patients inclus ? Critères de jugement o Ex : taille de la tumeur MédicalSup – 1 allée d’Auteuil 54500 VANDOEUVRE-LES-NANCY- tél : 03 83 28 72 14 72024-2025 4 PHASES DES ESSAIS CLINIQUES PHASE III Durée. Plusieurs années GO Longue Exposition o Plusieurs mois voire plusieurs années " Grand nombre OO de volontaires 000 malades 000 Patients o Plusieurs centaines à plusieurs milliers er l’efficacité thérapeutique de la substance Objectifs udier les effets indésirables les plus fréquents 000 principaux Évaluer le rapport bénéfice/risque ✪✪ à court et moyen termes ✪○ Ajuster la posologie ✪ : o Par âge Objectifs o Aux pathologies associées secondaires o Par type de médicaments · Tester les différentes formulations O Essais contrôlés : comparaison o Groupe test / groupe contrôle (médicament connu ou placebo) o Prouver la supériorité ou l’équivalence du nouveau traitement " Randomisation = tirage au sort Méthodologie o Quel patient dans quel groupe stricte vérifiée par Double aveugle : ni l’investigateur ni le patient connait le traitement administré à ANSM et CPP chaque groupe o Parfois double aveugle impossible, dans ce cas : Simple aveugle : seul l’investigateur sait - Ouvert : l'investigateur et le patient savent qui prend quoi l MédicalSup – 1 allée d’Auteuil 54500 VANDOEUVRE-LES-NANCY- tél : 03 83 28 72 14 82024-2025 COMMERCIALISATION DEMANDE D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE (AMM) Procédure centralisée : ○ Dirigée par l’Agence Européenne pour l’Évaluation des Médicaments o Permet d’obtenir une commercialisation du médicament dans tous les pays européens Procédures Procédure décentralisée ou de reconnaissance mutuelle : Un seul pays est ciblé puis une extension à d'autres pays a lieu par la suite · Procédure nationale o Dirigée en France par l'ANSM matière première et des excipients De la fabrication : respect des bonnes pratiques de fabrication déterminées par l’ANSM o Du médicament o De la mise en œuvre et du suivi des essais toxicologiques et cliniques : bonnes pratiques cliniques Efficacité : Critères d'obtention o Comparaison au groupe témoin placebo ou médicament de référence o Méthodologie adaptée Sécurité : comparaison au groupe témoin ○ Nature des effets indésirables fréquents o Gravité et réversibilité des effets indésirable ▪ Rapport bénéfices/risques au moins équivalent à celui des médicaments déjà commercialisés MédicalSup – 1 allée d’Auteuil 54500 VANDOEUVRE-LES-NANCY- tél : 03 83 28 72 14 92024-2025 APRÈS LA COMMERCIALISATION PHASE IV DES ESSAIS CLINIQUES " Plusieurs années à plusieurs décennies Durée o Sur toute la durée de vie du médicament. Conditions réelles d'utilisation 000 Exposition o Exposition qui peut être très longue Grand nombre de malades traités par le médicament ✪✪ : Patients o Plusieurs millions C cité et toxicité du médicament 90 Dépister les effets indésirables o suite à une utilisation à long terme o o Dépister les effets indésirables (El) rares ✪✪♡ = pharmacovigilance El rares : visibles chez 1 à 10 patients / 10 000 l Objectifs principaux El peu fréquents : 1 à 10 patients / 1000 l El fréquents : 1 à 10 patients / 100 l El très fréquents : 1 patient /10 l Mesurer l'efficacité et évaluer les pratiques d'administration = pharmacoépidémiologie · Etendre l'utilisation du médicament à différentes classes de patients O o Ex : Enfants, comorbidités Objectifs secondaires Trouver de nouvelles formulations ou de nouvelles indications thérapeutiques o Si nouvelle indication : nouveaux essais cliniques = Situation d'observation C o 1 seul groupe traité ou rarement 2 groupes - Groupe traité par le nouveau médicament versus l’ancien médicament ou non traité Absence de contrôle par l'expérimentateur : Méthodologie - De l’affectation des traitements De la bonne utilisation du médicament l De l’observance du patient I Absence de double ou simple aveugle et de randomisation Patients éligibles · Grande hétérogénéité CO Critères de jugement cliniques : observation de différence par rapport à Critères de jugement o D’efficacité CO o De profil de sécurité O C Liées à la situation d’observation · Risque de biais à prendre en compte Biais ✪ = facteur ou situation qui conduit à un résultat non-conforme à la réalité : Biais de sélection : Population observée sélectionnée par un prescripteur préférant l’ancien l Limites O médicament Biais de classement ou de mesure : Faire des erreurs sur la mesure du critère de jugement । Biais de confusion : Observer un effet sur le critère de jugement dû à autre chose : ı comorbidités, prise de plusieurs médicaments... MédicalSup – 1 allée d’Auteuil 54500 VANDOEUVRE-LES-NANCY- tél : 03 83 28 72 14 TO