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MICOBACTERIAS Dra. Gabriela Garza Mora Farmacología Clínica UdeM  FÁRMACOS UTILIZADOS EN TUBERCULOSIS FÁRMACOS CONTRA MICOBACTERIA NO TUBERCULOSA FÁRMACOS UTILIZADOS ANTIDIARREICOS EN LA LEPRA  MICOBACTERIAS INFECCIÓN: Cuando e...

MICOBACTERIAS Dra. Gabriela Garza Mora Farmacología Clínica UdeM  FÁRMACOS UTILIZADOS EN TUBERCULOSIS FÁRMACOS CONTRA MICOBACTERIA NO TUBERCULOSA FÁRMACOS UTILIZADOS ANTIDIARREICOS EN LA LEPRA  MICOBACTERIAS INFECCIÓN: Cuando el organismo ha estado en contacto con el bacilo tuberculoso y se ha desarrollado una respuesta inmune. ENFERMEDAD: Cuando el organismo ha sido afectado por el bacilo tuberculoso produciendo un cuadro clínico, bacteriológico y radiológico específico. La enfermedad puede ser pulmonar, extrapulmonar o ambas  MICOBACTERIAS Intrínsecamente resistentes a muchos antibióticos. Proliferan lentamente. Pueden permanecer latentes o se eliminan de forma muy lenta. Son patógenos intracelulares = permanecen dentro de los macrófagos y son inaccesibles a muchos fármacos. Habilidad de desarrollar resistencia. Pared celular lipídica e impermeable a muchos fármacos. La respuesta a los medicamentos es lenta = tratamiento por meses o años. TUBERCULOSIS TUBERCULOSIS TRATAMIENTO Ante hallazgos clínicos, radiológicos y/o microscópicos, en espera de confirmarse por cultivo y datos de sensibilidad Ambulatorio y supervisado El principal marcador clínico de mejoría es la desaparición de la fiebre Resolución de la fiebre en 2 a 3 semanas Paciente deja de ser bacilífero en 2 semanas AISLAMIENTO respiratorio 3 tinciones de esputo (BAAR) negativas. TUBERCULOSIS FÁRMACOS UTILIZADOS PRIMERA LINEA SEGUNDA LINEA ESTREPTOMICINA ETIONAMIDA CAPREOMICINA ISONIAZIDA CICLOSERINA ACIDO AMINOSALICILICO RIFAMPICINA KANAMICINA Y AMIKACINA PIRAZINAMIDA FLUOROQUINOLONAS LINEZOLIDA ETAMBUTOL RIFABUTINA RIFAPENTINA BEDAQUILINA PRETOMANIDA TUBERCULOSIS ISONIAZIDA Inhibe síntesis de ácidos micólicos Profármaco activado por peroxidasa-catalasa micobacteriana TUBERCULOSIS ISONIAZIDA Fármaco más activo contra cepas susceptibles. BACTERICIDA para el crecimiento activo de bacilos tuberculosos y menos efectiva contra micobacterias no tuberculosas. Penetra en los macrófagos y es activa contra organismos extracelulares e intracelulares. ABSORCIÓN: óptima con el estómago vacío. La concentración se reduce hasta en 50% con comida rica en grasas. Inhibe enzimas de citocromo p450 Se difunde fácilmente en el SNC y LCR con concentraciones entre 20- 100% Los metabolitos y una pequeña cantidad de fármaco inalterado se EXCRETA en la orina. No es necesario ajustar dosis en insuficiencia renal. TUBERCULOSIS ISONIAZIDA METABOLISMO hepático por acetilación: Por la N-acetiltransferasa Genéticamente determinado Acetiladores rápidos- VM 1 hr Acetiladores lentos - VM 3 hrs El tipo de acetilación no modifica la respuesta clínica Se observan concentraciones subterapéuticas en tratamientos de una vez a la semana o en malabsorción en acetiladores lentos TUBERCULOSIS ISONIAZIDA DOSIS: 300 mg una vez al día VO o parenteral. 900 mg 2-3 veces por semana combinada con un segundo agente. Se recomienda agregar piridoxina en pacientes predispuestos a la neuropatía. Disminuir dosis en insuficiencia hepática preexistente. Para TB latente, se puede administrar como agente único en dosis de 300 mg al día o 900 mg dos veces por semana por 9 meses. TUBERCULOSIS ISONIAZIDA REACCIONES ADVERSAS: EFECTO TÓXICO PRINCIPAL MÁS COMÚN: HEPATITIS Requiere revisión mensual. 10-20% asintomáticos con aumento de hasta 4 veces de aminotransferasas: no requieren el cese del medicamento. 1% pérdida de apetito, ictericia, náuseas, vómito, dolor en cuadrante superior derecho. Se debe suspender el medicamento. Más frecuente en mayores de 50 años, en personas con dependencia del alcohol y posiblemente en embarazo y posparto. Erupciones cutáneas, trastornos hematológicos, anemia, tinnitus, malestar gastrointestinal. Lupus eritematoso sistémico inducido por medicamento. TUBERCULOSIS ISONIAZIDA REACCIONES ADVERSAS: Neuropatía periférica REVERSIBLE: Especialmente en dosis mayores a 5 mg/kg/día y en acetiladores lentos. (Dolor, entumecimiento, debilidad, hormigueo) Pacientes con riesgo: desnutrición, alcoholismo, diabetes, sida y uremia. Toxicidad del SNC: Pérdida de memoria, psicosis, ataxia, convulsiones. TUBERCULOSIS RIFAMPICINA Se une a la subunidad beta de la polimerasa del RNA, inhibiendo la síntesis de RNA. TUBERCULOSIS RIFAMPICINA Penetra en la mayoría de los tejidos e ingresa en las células fagocíticas. BACTERICIDA Puede matar organismos poco accesibles como organismos intracelulares y aquellos en abscesos y cavidades pulmonares. EXCRECIÓN: a través del hígado hacia la bilis, se somete a recirculación hepática y termina excretado en heces y orina. Se distribuye ampliamente en tejidos y fluidos corporales. Se distribuye en LCR en caso de meningitis. INDUCTOR POTENTE del sistema CYP450 Disminuye concentración de medicamentos TUBERCULOSIS RIFAMPICINA DOSIS Y USOS: 600 mg al día 600 mg al día por 4 meses como medicamento único es una alternativa a la isoniazida para TB latente en pacientes que no pueden tomar isoniazida o en donde hay una cepa resistente a isoniazida. USO para eliminar el estado de portador de meningococos. Profilaxis en contacto de niños con H. influenzae. Combinada con otros medicamentos para infecciones estafilocócicas graves: osteomielitis, infecciones protésicas de las articulaciones y endocarditis de válvula protésica. TUBERCULOSIS RIFAMPICINA REACCIONES ADVERSAS: Coloración naranja inocua a la orina, el sudor y las lágrimas (los lentes de contacto pueden mancharse) Erupciones cutáneas, trombocitopenia y nefritis ocasionales. Ictericia colestásica y hepatitis ocasional. Si se utiliza menos de dos veces por semana puede causar un síndrome similar a la gripe (fiebre, escalofrios, mialgias, anemia) Se ha asociado a necrosis tubular aguda. TUBERCULOSIS ETAMBUTOL Inhibe las arabinosil transferasas micobascterianas las cuales están implicadas en la reacción de polimerización de arabinogalactano, un componente de la pared celular micobacteriana. TUBERCULOSIS ETAMBUTOL BACTERIOSTÁTICO METABOLISMO hepático, se absorbe bien en el intestino. 20% se EXCRETA en las heces y 50% en la orina. Se acumula en caso de insuficiencia renal. Cruza la BHE en caso de meningitis. Se administra junto con otros medicamentos para evitar la resistencia. DOSIS: 15-25 mg/kg/día. VO TUBERCULOSIS ETAMBUTOL REACCIONES ADVERSAS: Neuritis retrobulbar: pérdida de agudeza visual y ceguera a colores rojo y verde (reversible). Relacionado con dosis de 25 mg/kg/ dia por varios meses. Contraindicado en niños pequeños (evaluación visual) TUBERCULOSIS PIRAZINAMIDA Se convierte en ácido pirazinoico el cual altera el metabolismo de la membrana celular micobacteriana y las funciones de transporte. TUBERCULOSIS PIRAZINAMIDA BACTERICIDA Activo en pH ácido: es absorbido por macrófagos y actúa en el ambiente ácido de los lisosomas. Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal Distribución amplia en tejidos incluyendo meninges inflamadas. METABOLISMO hepático con ELIMINACIÓN vía renal. Se usa junto con isoniazida y rifampicina como agente “esterilizante” activo contra organismos intracelulares residuales que pueden causar recaídas. DOSIS: 25 mg/kg/día VO REACCIONES ADVERSAS: Hepatotoxicidad, náuseas, vómitos, fiebre medicamentosa, fotosensibilidad e hiperuricemia (gota). Teratogénico. TUBERCULOSIS MEDICAMENTOS DE SEGUNDA LINEA CONSIDERAR: En caso de resistencia a los agentes de primera línea. En caso de falla de la respuesta clínica a la terapia convencional. En caso de reacciones adversas graves al tratamiento. Se prefiere una fluoroquinolona o linezolid por su baja toxicidad. La dosificación, aparición de resistencia y toxicidad a largo plazo aún no se han establecido por completo. TUBERCULOSIS ESTREPTOMICINA Aminoglucósido que inhibe síntesis de proteínas al interferir con la función ribosomal (unión a subunidad 30s) Solo M. tuberculosis, M. avium y M. kansasii son susceptibles. Es activa principalmente contra bacilos extracelulares. Atraviesa BHE en meningitis Se debe ajustar de acuerdo a la función renal. REACCIONES ADVERSAS: Ototóxica (irreversible) y nefrotóxica. Relacionada con la dosis. Se puede reducir este efecto al limitar la terapia a no más de 6 meses siempre que sea posible. TUBERCULOSIS ETIONAMIDA CAPREOMICINA Bloquea la síntesis de ácidos Inhibidor de síntesis de micólicos (Análogo proteínas estructural de isoniacida) Cepas resistentes a Dosis altas provocan irritación estreptomicina, son gástrica y síntomas susceptibles a capreomicina. neurológicos (estos últimos Nefrotóxica y ototóxica. pueden aliviarse con piridoxina) Dolor local en sitio de inyección Hepatotóxica con desarrollo de abscesos Desarrolla resistencia rápida estériles. especialmente si se administra solo. TUBERCULOSIS ÁCIDO CICLOSERINA AMINOSALICÍLICO Inhibe síntesis de pared Antagonista de la síntesis de celular. folato casi exclusivo de M. Se distribuye en tejidos tuberculosis. incluyendo SNC. Similar a sulfonamidas. EFECTOS: Neuropatía periférica, No entra a LCR. depresión y psicosis. Excreción urinaria La piridoxina ayuda a reducir EFECTOS: Úlceras y hemorragias los efectos neurológicos. pépticas. Reacciones de hipersensibilidad a las 3-8 semanas por lo que se debe suspender. TUBERCULOSIS KANAMICINA Y FLUOROQUINOLONAS AMIKACINA Aminoglucósidos Moxifloxacina es la más activa La mayoría de las cepas in vitro. multiresistentes son Levofloxacina es más activa que susceptibles a la amikacina ciprofloxacina. Se debe usar en combinación La ciprofloxacina es más activa con al menos uno o hasta tres contra micobacterias atípicas. más de los medicamentos a los Se debe usar con dos o más que el aislado es susceptible. agentes activos. Recomendadas por la OMS para cepas resistentes a agentes de primera línea. TUBERCULOSIS LINEZOLIDA RIFABUTINA Oxazolidinona que inhibe la Relacionada con la rifampicina síntesis de proteínas. por lo que tiene resistencia Se usa en combinación con cruzada con ésta. otros medicamentos para cepas Se usa en lugar de rifampicina en multiresistentes. pacientes con VIH en tratamiento Efectos significativos: supresión con antirretrovirales ya que es un de médula ósea y neuropatía inductor menos potente del periférica y óptica irreversible citocromo p450 en tratamientos prolongados. Hepatotoxicidad, erupción, leucopenia, trombocitopenia y neuritis óptica. TUBERCULOSIS RIFAPENTINA BEDAQUILINA Análogo de rifampicina. Primer medicamento aprobado No debe usarse en pacientes desde 1971 con TB activa + VIH debido a Inhibe la ATP sintasa. alta tasa de recaída con Se combina con al menos otros tres organismos resistentes a medicamentos activos y puede rifampicina. usarse durante 24 semanas si el Potente inductor del CYP450 aislado es resistente a isoniazida o Combinada con isoniazida: rifampicina. curso corto para TB latente. EFECTOS: Náusea, artralgia, cefalea, 900 mg (ambas) una vez a la hepatotoxicidad y toxicidad semana por 3 meses. cardiaca. Reservado para casos multiresistentes. TUBERCULOSIS PRETOMANIDA Aprobada en 2019. Se desarrolló específicamente para tratar TB multirresistente. Miembro de la clase de nitroimidazoles. Tiene actividad contra tuberculosis activa (inhibiendo síntesis de ácido micólico) y latente (liberando óxido nítrico tóxico para micobacterias) LINEZOLIDA + BEDAQUILINA + PRETOMANIDA por 6 meses ha tenido una respuesta favorable en casos de TB multirresistente La experiencia clínica aún es limitada EFECTOS: Neuropatía, acné, anemia, síntomas gastrointestinales, elevación de enzimas hepáticas, rash, hiperamilasemia (Efectos principalmente de la linezolida) Se han observado desórdenes del lente ocular, convulsiones y prolongación del intervalo QT en estudios en animales. TUBERCULOSIS ESQUEMA DE TRATAMIENTO Se inicia con 4 fármacos: Rifampicina Etambutol ó Isoniazida Pirazinamida Estreptomicina Hasta determinar susceptibilidad Las combinaciones de fármacos se requieren para prevenir el surgimiento de resistencia durante el tratamiento En VIH se cambia rifampicina por rifabutina TUBERCULOSIS ESQUEMA DE TRATAMIENTO Isoniazida + Rifampicina por 9 meses = curación del 95 a 98% de los casos (cepas susceptibles) La pirazinamida en la fase intensiva permite reducir el tiempo de tratamiento a 6 meses El etambutol proporciona cobertura adicional en caso de que la cepa sea resistente a isoniazida o rifampicina Prevalencia de resistencia a isoniacida en USA aprox. 10% Prevalencia de resistencia a isoniazida y rifampicina (resistencia múltiple) es de 1.9 % en EUA. TUBERCULOSIS FASE INTENSIVA O DE FASE DE CONTINUACION O INDUCCION DE MANTENIMIENTO COMENTARIOS (8 sem o 2 meses) (18 sem o 4 meses) INH + RIF + PZA + EM INH + RIF Régimen preferido 7 días por semana 7 días por semana INH + RIF + PZA + EM INH + RIF Alternativa si se necesita DOT menos frecuente. 7 días por semana 3 días por semana *DOT = Directly Observed Therapy Precaución en VIH o enfermedad cavitaria debido INH + RIF + PZA + EM INH + RIF a preocupación porfracaso del tratamiento, 3 días por semana 3 días por semana recaída o resistencia INH + RIF + PZA + EM 7 días por semana x 2 semanas; INH + RIF Evitar en caso de VIH y/o enfermedad cavitaria. luego 2 días por semana x 6 2 días por semana semanas. TUBERCULOSIS TUBERCULOSIS LATENTE Presencia de micobacteria SIN sintomatología. Se indica tratamiento en personas en riesgo de Tb activa 300 mg al día ó 900 mg ISONIAZIDA dos veces por semana por 9 meses. 600 mg al día por 4 RIFAMPICINA meses RIFAPENTINA + 900 mg (ambas) una vez ISONIAZIDA a la semana por 3 meses. TUBERCULOSIS PREVENCION DE TB EN CONTACTOS PROFILAXIS PRIMARIA No infectados Isoniacida 300 mg/día PROFILAXIS SECUNDARIA Evitar que infectados desarrollan la enfermedad Administración por 6 meses En SIDA administración por 12 meses DESCARTAR ENFERMEDAD TUBERCULOSA TUBERCULOSIS TUBERCULOSIS FASE DE INDUCCIÓN FASE DE CONTINUACIÓN Isoniazida+Etambutol+Rifampicina+Pirazinamida Rifampicina+Isoniazida 75 / 300 / 150 / 400 mg Caja C/240 Tabletas 300 mg / 400 mg Caja C/90 Tabletas 4 tabletas al dia, 6 dias a la semana por 10 2 tabletas al día, 3 veces por semana por 15 semanas semanas. Cada blister = 1 semana de tratamiento de lunes a Blister calendarizado para lunes, miércoles y sábado viernes. Precio: $6,600 Precio: $3,700 TUBERCULOSIS Isoniazida+Rifampicina+Pirazinamida Isoniazida+Rifampicina MICOBACTERIA NO Complejo M. avium TUBERCULOSA Enfermedad pulmonar M. marinum M. kansasii Enfermedad Similar a Tb M. chelonae y granulomatosa cutánea M. fortuitum Absceso, úlcera, infección osea y de articulaciones M. scrofulaceum M. ulcerans Adenitis cervical en niños Úlceras cutáneas MICOBACTERIA NO TUBERCULOSA MICOBACTERIAS ATIPICAS Son menos susceptibles a fármacos antituberculosos FÁRMACO ACTIVOS MACRÓLIDOS (inhiben síntesis de proteínas, S50) ERITROMICINA CLARITROMICINA AZITROMICINA SULFONAMIDAS (análogos del PABA inhiben sintesis de DNA) TETRACICLINAS (inhiben síntesis de proteínas, S30) MICOBACTERIA NO TUBERCULOSA MICOBACTERIAS ATIPICAS M. KANSASII COMPLEJO M. AVIUM (M. AVIUM Y M. INTRACELLULARE) Infección respiratoria en pacientes Enfermedad diseminada en etapa en riesgo: neumopatia cronica, TBP terminal del sida. previa, inmunodeficiencia, OPCIONES: cardiopatía congénita, hepatopatía Azitromicina + etambutol cronica Claritromicina + etambutol Tratamiento convencional: Isoniazida Se puede agregar rifabutina + Rifampicina + Etambutol Profilaxis con azitromicina o Resistente a pirazinamida. claritromicina en pacientes con sida y CD4 menor a 50/µL. MYCOBACTERIUM LEPRAE Enfermedad de Hansen (LEPRA) 1873 Infección por Mycobacterium leprae Patógeno intracelular estricto BAAR De la familia Mycobacteriaceae M. LEPRAE Órganos más afectados: Mucosa respiratoria Piel Sistema Nervioso Periférico M. LEPRAE M. LEPRAE FÁRMACOS UTILIZADOS Introducción del Tratamiento con Múltiples Fármacos por OMS en 1982 Tasa elevada de curaciones Tratamiento debe ser combinado Se recomienda para la terapéutica inicial: DAPSONA RIFAMPICINA CLOFAZIMINA M. LEPRAE DAPSONA Estrechamente relacionada con las sulfonamidas; inhibe la síntesis de folatos. Distribución en líquidos y tejidos Eliminación biliar con circulación enterohepática Excreción urinaria. Ajustar en Insuf. Renal LEPRA LEPROMATOSA “MULTIBACILAR”: Tratamiento inicial con dapsona + rifampicina + clofazimina por 12 meses LEPRA TUBERCULOIDE “PAUCIBACILAR”: Dapsona + rifampicina por 6 meses. M. LEPRAE DAPSONA También se usa para prevenir y tratar la neumonía por P. jiroveci en pacientes con sida. Se absorbe en el intestino y se distribuye ampliamente. Semivida de 1-2 días Se excreta en bilis con excreción variable en orina. Tiende a acumularse en la piel, músculos, hígado y riñones. DOSIS: 100 mg diarios. REACCIONES: Hemólisis, metahemoglobinemia, intolerancia gastrointestinal, fiebre, prurito y erupción cutánea. Se puede desarrollar eritema nodoso leproso M. LEPRAE RIFAMPICINA CLOFAZIMINA DOSIS: 600 mg diarios Mecanismo de acción no definido Se administra con otro (probable fijación a DNA) medicamento para Tratamiento de la lepra multibacilar prevenir resistencia. Absorcion intestinal variable y excreción Al combinarse la dosis en heces. es mensual. Se almacena ampliamente en los tejidos reticuloendoteliales y la piel. Semivida de 2 meses. DOSIS: 100-200 mg/día VO EFECTO: decoloración de la piel y conjuntiva M. LEPRAE LEPRA LEPROMATOSA O LEPRA TUBERCULOIDE O MULTIBACILAR PAUCIBACILAR ¡Gracias! Referencia bibliográfica Bertram G. Katzung. Farmacología Básica y Clínica 15a Edición, 2021; Ed.Mc Graw Hill Capítulos 47 https://www.osmosis.org/playlist/m 8_ZBMp0Dqf