Métabolisme et effets biologiques de l'alcool PDF

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UE Nutrition - biochimie Pr. Feugeas 07/11/2024 – 09h-10h Binôme 88 : Capitulum Métabolisme et effets biologiques de l’alcool Item EDN : Addiction à l’alcool Ce cours fait partie du programme des EDN ! I. Introduction « L’alcool » correspond à l’éthanol (CH3-CH2-OH). Il est produit par la fermentation du glucose dans les levures lors de la vinification (les levures sont déjà présentes ou rajoutées au moût de raisin pour le vin ou à l’orge pour la bière). Rappels sur la fermentation et la respiration : (cf cours sur métabolisme énergétique) Respiration cellulaire (chaîne respiratoire mitochondriale) = oxydation d’un substrat (comme le glucose) et transfert d’électrons le long de la membrane mitochondriale, aboutissant à un accepteur final (si cet accepteur est l’O2, on a une respiration aérobie, et formation d’H2O). Elle est couplée à la production d’ATP (et de CO2). NB : l’accepteur final n’est pas forcément de l’O2, comme chez les bactéries => respiration anaérobie. Donc la respiration ne nécessite pas forcément de l’oxygène ! Fermentation cellulaire = oxydation d’un substrat dans le cytosol (ex : glucose) et transferts d’électrons en dehors d’une structure membranaire ET en absence d’oxygène. A- Fermentation lactique chez l’homme o Ex chez l’homme, à partir du glucose, l’accepteur d’électrons est le pyruvate. Cela donne du lactate et la réaction est couplée à la production d’ATP (mais moins que la respiration cellulaire). Le schéma est à connaître ! Il y a transfert d’électrons, le groupement hydroxyle du lactate correspond à un gain d’électron. 1/7 UE Nutrition - biochimie Pr. Feugeas 07/11/2024 – 09h-10h Binôme 88 : Capitulum B- Fermentation alcoolique chez la levure o Ex chez la levure, à partir du glucose, l’accepteur final est l’acétaldéhyde, ce qui donne de l’éthanol : Il y a au cours de cette réaction, production de gaz carbonique, correspondant à la formation des bulles de champagne, dont la fermentation continue après la mise en bouteille. De plus, l’acétaldéhyde donne de l’éthanol via l’enzyme « alcool déshydrogénase » ⇨ Donc l’éthanol n’est normalement pas produit spontanément chez l’homme (il peut être absorbé) mais il est produit chez la levure. II. Absorption et métabolisme L’éthanol n’est pas soluble dans les graisses, mais peut traverser les membranes biologiques (par diffusion passive donc selon le gradient de concentration). Donc l’alcoolémie est plus forte en prise unique (concentré+++) qu’en plusieurs prises espacées (car le gradient de concentration est plus important lors d’une prise unique). A. Absorption L’absorption se fait : o Dans l’estomac en majorité (70%) et de façon lente. Elle est encore ralentie si l’estomac est plein. (Il faut manger pour diminuer l’alcoolémie et pas seulement un apéro selon le prof) o Dans la première partie de l’intestin grêle de façon rapide mais ce n’est pas la + importante. Il diffuse rapidement « partout où il y a de l’eau », mais pas dans les graisses dans lesquelles il est insoluble ⇨ Donc le volume de distribution (Vd) est moins important chez la femme car elle a proportionnellement plus de tissus graisseux que l’homme => concentration plus forte chez la femme à poids égal l’homme contient parallèlement plus de tissus musculaires que graisseux. Il diffuse librement dans toute la circulation sanguine, et n’est pas transporté par les protéines plasmatiques. Pic plasmatique en 30 à 60 min. B. Métabolisme L’alcool est éliminé à 98% par son métabolisme hépatique, et est utilisé comme substrat énergétique (mauvais substrat énergétique lorsqu’il est apporté trop fréquemment) Comme le foie absorbe la + grande partie de l’alcool => Il se trouve ainsi en 1ère ligne pour la toxicité ! Il existe aussi d’autres voies d’élimination mais qui sont mineures : rein (0,3 à 1% car réabsorption tubulaire), poumons (0,7% ; odeur haleine caractéristique : partition sang/air= 2/7 UE Nutrition - biochimie Pr. Feugeas 07/11/2024 – 09h-10h Binôme 88 : Capitulum 2200/1. Cela signifie que pour 2200 parts d’éthanol dans le sang, on retrouve seulement une part d’éthanol dans les alvéoles pulmonaires), sueur (0,1%) chiffres à titre indicatifs, il n’en a pas parlé. Cirrhose hépatique en cas de consommation acrrue ! Alccol passe au niveau tubulaire puis réabsorbé dans le sang Cela n’est donc pas nécessaire de boire plus d’eau pour accélérer l’élimination de l’alcool ; toutefois intéressant pour palier la déshydratation induite par l’éthanol. 1 verre de vin contient 10g d’éthanol, soit 70 kcal (éthanol : 7 kcal/g). (Mais il faut compter aussi les sucres ajoutés donc en fait ça fait plutôt 100 kcal/verre, soit environ 5 morceaux de sucres). Dans l’alcoolisme chronique, le rendement énergétique diminue, (du fait d’une diminution de régénération de NADP réduit,) l'énergie dépensée pour le métabolisme est inférieure à celle apportée. Décroissance relativement lente de l’alcoolémie : 0,15 g/L/h ≈ 7g/H 3 étapes : - Formation d’acétaldéhyde (soit par l’ADH dans le foie ou l’estomac soit par le CYP 2E1 dans le foie) - Puis transformation de l’acétaldéhyde en acétate (dans le foie) par l’ALDH2 mitochondriale. - Puis transformation de l’acétate en acétyl- CoA, qui servira dans différentes voies métaboliques (corps cétoniques, AG, cycle de Krebs…). - Le prof décrit le schéma, nous n’avons pas mis tout le détail car tout est sur le schéma donc à connaitre ! Acétaldéhyde est transformée par une deuxième alcool déshydrogénase (ALDH2) en CH3-COOH Si cette enzyme est peu active, effets plus violents de l’alcool, l’acétaldéhyde est présente en trop grande quantité et l’alcool sera métabolisé beaucoup plus lentement : visage rouge, vasodilatation artérielle périphérique correspondant à l’Asian Flushing Syndrome : phénotype d’un déficit en ALDH2 étant plus fréquent dans la population asiatique, c’est une variante et non une mutation !!  C’est un polymorphisme qui peut exister chez l’européen aussi Certains médicaments peuvent inhiber l’ALDH2 : effet dit « antabuse », sensibilisation à l’alcool, amplifiant les effets neurotoxiques et vasodilatateurs de l’alcool L’alcool = substrat énergétique ; favorise les dyslipidémies et la survenue d’obésité. Si alcoolémie > 0,3g/L, ou lors d’alcoolisme chronique, l’enzyme CYP2E1 présente dans les microsomes, produit directement de l’acétaldéhyde et NADP+. Cela entraîne une diminution du rapport NADPH,H+ (réduit) sur NADP+ (oxydé), ce qui entraîne des conséquences métaboliques. C’est le déficit en NADPH,H+ qui sera à l’origine des problèmes pathologiques au niveau chronique. III. Effets sur le métabolisme Alcoolisme aigue : augmentation du rapport NADH, H+ / NAD+ 3/7 UE Nutrition - biochimie Pr. Feugeas 07/11/2024 – 09h-10h Binôme 88 : Capitulum Alcoolisme chronique : diminution du rapport NADPH, H+ / NADP+ (cf schéma plus haut), ce qui a 2 conséquences : A- Inhibition des réactions qui utilisent du NAD+ o Inhibition de la glycolyse et de la pyruvate déshydrogénase o Inhibition de la néoglucogenèse (Étapes malate -> OA ; alanine -> pyruvate ; lactate -> pyruvate) => risque d’hypoglycémie, notamment lors d’intoxication alcoolique. Peut donner la mort. TTT : donner glucose o Inhibition de la bêta oxydation des AG o Inhibition du cycle de Krebs : au profit de la cétogenèse, de la synthèse des AG et du cholestérol On a donc une accumulation de TG dans le foie et un risque de stéatose alcoolique (=accumulation de lipides dans le foie) qui peut entraîner une cirrhose. B- Activation des réactions qui utilisent du NADH, H+ o Production de lactates à partir du pyruvate ⇨ Hyperuricémie par compétition entre le lactate et l’acide urique lors de l’élimination urinaire -> crise de goutte car l’acide urique n’est plus éliminé correctement. Le lactate donne également des douleurs musculaires. o Production de corps cétoniques (acétoacétate -> hydroxybutyrate) ⇨ Cétose, qui quand elle est encore accentuée par le jeûne -> acidocétose alcoolique →grave, fait partie du tableau clinique du coma éthylique. IV. Alcool et stress oxydant En cas d’intoxication aigue ou d’alcoolisme chronique, (il y a une induction du CYP450 consommant le NADPH) => le rapport NADPH, H+ / NADP+ diminue. Le déficit en NADPH, H+ inhibe la régénération du glutathion réduit à travers la voie des pentoses phosphates et déstabilise l’action de la catalase. On a donc une augmentation du stress oxydatif à travers l’augmentation du peroxyde d’hydrogène qui est toxique (car le rôle important du NADPH,H+ est de lutter contre le stress oxydant à travers les glutathions réduits). ⇨ Mécanisme essentiel de l’hépatotoxicité de l’éthanol (hépatite alcoolique aigue, cirrhose…) Rappels sur le NADP et le glutathion : 4/7 UE Nutrition - biochimie Pr. Feugeas 07/11/2024 – 09h-10h Binôme 88 : Capitulum V. Alcool et cancers L’effet de l’alcool sur les cancers est presque aussi fort que celui du tabac sur les poumons. (La légende vantant les bienfaits d’une petite qté d’alcool sur le système cardiovasculaire s’avère fausse...) L’éthanol et les aldéhydes endommagent les chromosomes et entraînent des mutations des cellules souches. L’acétaldéhyde est un agent génotoxique mutagène qui entraîne directement des lésions de l’ADN (translocations, délétions, cassures double brins, réarrangements, échanges de chromatides, aneuploïdie, polyploïdie…). Sur le schéma : + le cercle est important + c’est cancérogène ⇨ Ces lésions de l’ADN sont associées à un risque accru de cancers. Acétaldéhyde provoque des lésions de l’ADN et ainsi des risques de cancer VI. Effets de l’alcool sur le SNC A- Alcool et récepteur L’alcool se lie au récepteur du GABA et l’active (comme certains anxiolytiques). (L’alcool peut aussi avoir un effet excitant par suite d’une levée d’inhibition liée à une libération dopaminergique.) Le GABA a un effet inhibiteur du neurone (en hyperpolarisant la membrane du neurone par entrée d’ions chlorure), l’alcool va mimer cet effet et va avoir tendance, à forte dose, à donner un endormissement voire un coma. L’alcool a un effet anxiolitique. 🡺 L’intoxication aiguë à l’alcool entraîne donc un endormissement voire un coma. 🡺 En revanche l’intoxication chronique à l’alcool entraîne une désensibilisation de ce récepteur et une diminution de son activité. On a donc un phénomène de tolérance : il faut augmenter les doses pour obtenir un effet similaire. En cas d’arrêt brutal de l’alcool (sevrage), on a une sur-activation des neurones (car ils n’ont plus rien pour les inhiber du fait de la désensibilisation des R GABA) => symptomatologie du syndrome de sevrage important avec des tremblements (delirium tremens). 5/7 UE Nutrition - biochimie Pr. Feugeas 07/11/2024 – 09h-10h Binôme 88 : Capitulum B- Alcool et addictions L’alcool, tout comme d'autres drogues, agit sur les circuits de la récompense en augmentant la libération de dopamine en inhibant les neurones inhibiteurs des neurones dopaminergiques. Effet anxiolytique recherché et peut être la cause de l'addiction (ça détend). Effet euphorisant de l’alcool. VII. Marqueurs biologiques de l’intoxication alcoolique A- Intoxication aiguë : Le dosage de l’éthanol est possible en cas d’intoxication aiguë : dosage possible dans l’air expiré, le sang, les urines. En sachant que ce dosage n’est valable que dans les 12h après la consommation d’alcool, car la demi-vie est assez rapide et l’alcool va finir par disparaître de la circulation. En cas d’intoxication aiguë, il n’est pas forcément utile (en dehors des aspects médico-légaux, accident de la circulation, coma…) car il y a une assez mauvaise corrélation entre alcoolémie et signes cliniques. ( pas une bonne corrélation, ce n’est pas un très bon signe) D’autres dosages sont importants devant des signes d’intoxication (ex : glycémie, …) => cf. Conduite à tenir aux urgences (bien donner du glucose à un patient dans le coma pour éviter les dommages cérébraux) 6/7 UE Nutrition - biochimie Pr. Feugeas 07/11/2024 – 09h-10h Binôme 88 : Capitulum Tableau => à savoir que ces effets dépendent de l’adaptation du sujet à son intoxication (on peut avoir des sujets à 2g/l qui n’ont pas de signes très marqués d’intoxication alcoolique). B- Intoxication chronique : (il n’existe pas de marqueur idéal dans les dosages couramment fait) Les marqueurs de l’atteinte hépatique (pas spécifiques et pas très sensibles) : ce sont les dosages des Gamma GT (= enzyme qui peut augmenter en cas de cholestase), transaminases (= enzyme qui peut augmenter en cas de cytolyse hépatique). Attention : un dosage de GT élevé n’est pas forcément dû à une intoxication chronique éthylique mais peut-être dû à une prise médicamenteuse par exemple (=> pas spécifique !). Les GT vont commencer à diminuer assez rapidement (1 semaine) après l’arrêt de la consommation. Mais marqueurs qui font partie d’un bilan de routine => faciles à réaliser (mais pas très sensibles). La transferrine désialylée (CDT, transferrine déficiente en carbohydrates) => plus spécifique que les GT mais pas non plus très sensible. Se normalise en quelques semaines après l’arrêt de la consommation d’alcool. Dosage qui ne se fait pas en bilan de routine contrairement aux GT. GT pas toujours révélateur de ce qui s’est passé avant. = utilisé pour la surveillance que pour e diagnostique. Augmentation du VGM (volume globulaire moyen de GR mesuré lors de la réalisation des numérations sanguines) => peut être utilisé en bilan de routine, mais mécanisme mal connu. En cas d’intoxication chronique, on observe une augmentation du VGM (=macrocytose). C’est un signe assez tardif et moyennement spécifique, il se normalise en 3 mois (lentement) après l’arrêt de la consommation. Fait de façon courante, surtout pour le suivi. Le diagnostic se fait plus à l’interrogatoire même si le patient à tendance à minimiser sa consommation d’alcool... 7/7