Metabola syndromet PDF

Metabola syndromet Hej! Mitt namn är Elisabet Stener-Victorin och jag är professor vid institutionen för Fysiologi och farmakologi vid Karolinska institutet. Nu ska vi prata om metabola syndromet. Detaljerade lärandemål Detta berör lärandemålet där ni ska kunna redogöra för metabola syndromet, riskf...

Metabola syndromet Hej! Mitt namn är Elisabet Stener-Victorin och jag är professor vid institutionen för Fysiologi och farmakologi vid Karolinska institutet. Nu ska vi prata om metabola syndromet. Detaljerade lärandemål Detta berör lärandemålet där ni ska kunna redogöra för metabola syndromet, riskfaktorer och även prevention. Metabola syndromet (MetS) – historik Det har diskuterats mycket hur det metabola syndromet ska diagnostiseras. Detta är bara en kort historik över vad som har hänt över de senaste decennierna. WHOs diabetsgrupp började med att definiera metabola syndromet 1998. Strax efter så gjorde en europeisk grupp en modifiering av definitionen och strax ytterligare senare så gav NCEP/ATP ut en egen definition. Och ytterligare några år senare så gjorde AACE ytterligare en definition. På grund av det här stora antalet av definitioner så förslog internationella diabetesfederationen att vi måste ta en internationell definition och det är den som gäller idag. Metabola syndromet – definition Hur man definierar det metabola syndromet är att man skall uppfylla krav på att ha ett ökat midjeomfång (som vi talade mycket om när vi talade om fetma). Det beror på om man är man eller om man är kvinna, och även etnicitet. Här har ni de svenska måtten: 102 cm för en man och 88 cm för en kvinna. Men det är viktigt här att man går in och tittar i de diagnostiska kriterierna för vilka cm-mått det är som gäller. Men man ska ha ett ökat midjeomfång plus minst av två följande kriterier. Förhöjda nivåer av triglycerider (över 1,7 mmol/L). Man ska ha lågt HDL-kolesterol (mindre än 1,03 mmol/L om man är man och 1,29 mmol/L om man är kvinna). Ett blodtryck lika med 130 eller mer genom över 85 eller mer. Alternativt om man medicineras mot högt blodtryck. Man ska även ha ett fastande plasmaglukos som är lika med eller mer än 5,6 mmol/L. Alternativt att man har en diagnostiserad typ 2-diabetes. A comprehensive definition för metabolic syndrome Metabola syndromet kan man säga är ett kluster av riskfaktorer. Dels så är det insulinresistens, som ju omfattar insulinsekretion och glukosregleringen (glukoshomeostasen). Den viscerala fetman är central och här är det också fettvävnadens funktion, som vi har diskuterat i detalj, som man tittar mer och mer på. Endotelcellsdysfunktion är också något som är oerhört centralt inom det metabola syndromet. Och dyslipidemi. Metabola syndromet – Prevalens Metabola syndromets prevalens beror ju på hur och var man tittar. Globalt så säger man att det varierar från mindre än 10% upp till 80%. I Sverige så är den åldersjusterade prevalensen för män respektive kvinnor 23/24%. Men etniciteten påverkar, 57% fler African American kvinnor jämfört med African American män utvecklar metabolt syndrom. Beroende på var man bor, region, land, stad respektive landsbygd spelar roll. Om man är man eller kvinna kan spela en avgörande roll, även ålder, osv. Också givetvis vilken definition som används. Här är det viktigt att jag påpekar att ni ska använda definitionskriterierna som den internationella diabetesfederationen har satt upp. De estimerar att ungefär 25% av världens vuxna befolkning har metabola syndromet. Faktorer som bidrar till utveckling av MetS Faktorer som påverkar och bidrar i utvecklingen av metabola syndromet är som sagt väldigt mycket att man har en livsstil där man rör på sig mindre, man äter inte särskilt nyttigt. Det bidrar till utvecklingen av den här centrala bukfetman, dyslipidemi, blodtrycksökningen, högre fasteglukos och insulinresistens. Allt det här är en ökad risk för hjärtkärlsjukdom. Intrauterin omgivning har vi redan pratat om, den spelar en avgörande roll för utveckling av fetma i senare del av livet. Livsstil, men även genetiken spelar också roll. Varje enskild komponent av MetS är viktiga sjukdomar Varje enskild komponent av metabola syndromet är i sig viktiga sjukdomar. Bukfetman är viktig. Insulinresistens och typ 2-diabetes med det höga fasteglukoset, minskad glukostolerans och eller insulinresistens. Dyslipidemi som karaktäriseras av de höga triglyceriderna, lågt HDL-kolesterol och förhöjt LDL-kolesterol. Och hypertension. Återigen, det är den här äppelformen både hos män och hos kvinnor som är negativ. Bukfetma Den normala fetman, eller bukfetman, då kan man säga att man har en positiv energibalans. Det innebär att man tar in det man gör av med. Men om man röker, har en genotyp som inte är så positiv eller att man kanske är stressad och rör på sig alltför lite – allt det här bidrar till att man utvecklar en dysfunktionell fettvävnad. Den dysfunktionella fettvävnaden karaktäriseras av att man har en störd frifettsyra-metabolism och att man har en störd frisättning av våra adipokiner. Man har ökning av leptin och minskning av adiponektin. Lipiderna kan inte lagras i fettvävnaden så man får en ektopisk fettinlagring i muskulaturen, hjärtmuskulaturen och även i levern. Allt det här stör den metabola profilen och man får klassiska kliniska tecken på metabolt syndrom. Distribution av fettvävnad Vi har redan pratat om hur viktigt det är var fettvävnaden är distribuerad. I det här fallet så är det bukfetman vi pratar om främst, eller framför allt att man ökar sitt bukomfång. Och där är ju den viscerala fetman kanske den som är mest allvarlig, men har du mycket subkutant bukfett så är inte det heller bra. Adipocytstorleken har vi redan pratat om. Vi vet att om man har hypertrofa fettceller så är det starkt kopplat till insulinresistens, med andra ord så har vi högre glukosnivåer och därmed driver det metabola syndromet. Det är viktigt att komma ihåg här att det faktiskt är oberoende av BMI. BMI är ju måttet när vi använder oss av vikt och längd. Viktigt att komma ihåg att det här är oberoende av BMI. Lipolytiska defekter. Man har ökning av lipoproteinlipas, alltså LPL-aktiviteten många gånger. Man har en låggradig inflammation i fettvävnaden – man får en infiltration av makrofager och störd adipokinfrisättning. Bukfetma Bukfetman i sig med de hypertrofa adipocyterna ger en minskad blodtillförsel och man får en hypoxi i fettvävnaden. Det i sin tur bidrar ytterligare till infiltration av makrofager. Vi får ökning av glycerol, fria fettsyror, de proinflammatoriska markörerna, plasminogen activator inhibitor PAI-1. PAI-1 är starkt kopplat till insulinresistens. C-reaktivt protein, leptin och adiponektin. Allt det här bidrar till både en lokal och en systemisk inflammation i fettvävnaden. Insulinresistens → Typ 2-diabetes och MetS Så insulinresistens och typ 2-diabetes är starkt kopplat till metabola syndromet. Vad det innebär är helt enkelt att: vi har till att börja med normala insulinnivåer som inte ger ett normalt insulinsvar i perifer vävnad. Det är ju levern, muskler och fettet som är viktiga i vår glukoshomeostas. Betacellerna frisätter kraftigt mer och mer insulin så vi får hyperinsulinemi, men till sist så räcker inte det. Vi får en otillräcklig insulinproduktion som resulterar i hyperglykemi som helt klart är ett förstadie till typ 2-diabetes. Så insulinresistensen med sin nedsatta glukosmetabolism/tolerans så man ger onormalt svar på glukosbelastning när man gör ett oralt glukosbelastningstest (OGTT). Eller så när vi mäter med euglykemisk hyperinsulinemisk clamp som ju är gold standard att mäta insulinresistens med. Vad som menas med en clamp är att man ger en konstans infusion av insulin samtidigt som man ger en infusion med en glukoslösning. Man tar sedan blodprover var 5e minut och mäter glukosnivåerna. Kräver man lite glukoslösning, då är man insulinresistent. Insulinresistens i perifera målorganen Insulinresistens i de perifera målorganen, det här kan ni det är repetition. I levern indikerar det att man har minskar glykogensyntes och ökar glukoneogenes. I muskeln så har ni en minskat GLUT4-translokation, vilket leder till ett minskat glukosupptag, minskad glykogensyntes (alltså inlagring av glukos) och minskad glukosoxidation. I fettvävnaden får vi både en ökad lipogenes, lipolys, ökade triglycerider och fria fettsyror. Dyslipidemi, insulinresistens (IR) och MetS Dyslipidemi är en annan del som är starkt kopplad till både insulinresistens och metabola syndromet. Som ni vet, så minskar insulin lipolysen i adipocyter och man får en ökning av fria fettsyror. Fria fettsyror i sin tur, stimulerar triglyceridproduktionen och ApoB från levern. Det gör att VLDL-produktionen ökar medan clearance minskar. Triglyceriderna i VLDL överförs till LDL respektive till HDL. Det här triglyceridberikade HDL:et gör att man får en ökning av leverlipas, vilket snabbt rensas ut ur cirkulationen, vilket gör att vi får lägre HDL. Dyslipidemi som är associerat med insulinresistens är en konsekvens av att vi har en ökning av VLDL-utsöndringen från levern. Det här är starkt kopplat till att vi har en oxidativ stress och en endotelcellsdysfunktion. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) spectrum Non-alcoholic fatty liver disease är ett spektrum av sjukdom. Vad det är är helt enkelt att man har en ansamling av fett i levercellerna. Många gånger anser man att de i de tidiga stadierna här är relativt godartade och reversibla. En del av de här utvecklar inflammation och får mer och mer fibros. Varför det är så det vet man inte riktigt, men när man kommer över i stadiet som man kallar cirros (alltså ett sent stadie av fibros) då är det inte reversibelt längre, utan att man måste göra en levertransplantation. Det här är en hälsosam lever, då man har mindre än 5% fett i hepatocyterna. NAFLD är definierat som att man har mer än 5% fett i hepatocyterna. När man kommer upp i det som man kallar NASH sedan så har man mycket mer av fett i hepatocyterna. Det startar och blir en inflammation och det blir även fibros. Till dess att man kommer till NASH så är det så att allt det här kan återgå till det normala. Men har man då passerat stadiet här så att man har mer än 15% av fettinlagring i hepatocyterna så är det irreversibelt. Symtomen och kliniska fynd, ja många är asymtomatiska. En förstorad lever (hepatomegali) förekommer hos ungefär 75%. Initialt så är levervärdena vanligen inom referensområdet och det som man alltid ska försöka utreda som en differentialdiagnostik är givetvis om det är en alkoholinducerad leversjukdom eller om det är en läkemedelsinducerad leversjukdom. Allt det här tar man via anamnes och sedan gör man blodprovstagning av: bilirubin, ASAT, ALAT, ALP, GT osv. Det här kommer ni att gå igenom mer i detalj under medicinkursen. Högt blodtryck och MetS Hypertoni är kopplat med flera metabola störningar, och givetvis metabola syndromet eftersom det är en av faktorerna som man kan uppfylla för att få diagnosen metabolt syndrom. Hyperglykemi och hyperinsulinemi det vet ni, det aktiverar renin-angiotensinsystemet. Man får en ökning av angiotensinogen, Angiotensin II och AT1-receptorn och det här bidrar till utvecklingen av insulinresistens. Insulinresistens och hyperinsulinemi är starkt kopplat till att man har en ökad sympatisk nervaktivitet. Har man en ökad sympatisk nervaktivitet ja då ökar hjärtminutvolymen och man får som en arteriell vasokonstriktion, vilket också bidrar till hypertoni. Sympatisk nervaktivitet och MetS Sympatisk nervaktivitet är kopplat till en mängd riskfaktorer som är kopplade till metabola syndromet. Insulinresistens, fetma, högt blodtryck, hjärt-kärlsjukdom, födelsevikt (som vi talade om när det gäller fetma) – allt detta är kopplat till sympatisk nervaktivitet. Vad det är som kommer först, det vet man inte. Här ser ni att vi har en mängd olika orsaker till att man får en ökad sympatisk nervaktivitet. Sympatiska nervaktiviteten är också starkt kopplat till en ökning i RAAS-systemet, vilket leder till endotelcellsdysfunktion. Vi får hypertoni, njurfunktionen påverkas, vi får hjärtsvikt, diabetes och ateroskleros. Alla de här olika orsakerna som är listade runtom här bidrar och är starkt kopplade till sympatisk nervaktivitet. Så behandling som syftar till att minska sympatikusaktivitet är i de allra flesta fall av godo. Det är dock svårt att ge betablockare för det kan påverka generellt, inte bara hjärtat utan även andra organsystem. Så vi har ingen läkemedelsbehandling som är riktad specifikt, men vi vet att fysisk aktivitet och träning t.ex. kan minska sympatisk nervaktivitet. Endokrina störningar och MetS Det finns en mängd endokrina störningar som är starkt kopplade till metabola syndromet. Hyperinsulinemi som vi redan har pratat om. Att man har en ökad mängd kortisol på grund av en ökad 11b-HSD1-aktivitet, alltså att kortison konverteras till kortisol. Hos kvinnor ökade androgennivåer som vid polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) är starkt kopplat till det metabola syndromet. Androgennivåer hos män är lägre, ger en ökad fettmassa och det bidrar till det metabola syndromet. Om man har en ökad aromatasaktivitet så man får mer östrogen och infiltration av makrofager i fettväv, så bidrar det till en lokal inflammation. GH och tyreoideahormon: låga nivåer kopplat till bukfetma är ett av kardinalsymtomen för metabola syndromet. Neuroinflammation och MetS Man talar även om att man i samband med metabolt syndrom även har en neuroinflammation, alltså en störning i hypotalamus som troligtvis beror på att man har ett ökat nutritionsintag där man äter felaktigt och för mycket. Det gör att man inte bara ute i perifera organ utan även i hypotalamus får en aktivering av immunsystemet. Vi får en ökning av cytokiner som frisätts från gliacellerna och vi har en defekt autofagi och en ökning av NF-kB och allt det här leder till att man får som ett stresspåslag i CNS och en neuroinflammation. Det i sig tros bidra till metabola syndromet. Tarmmikrobiom och MetS Vårt tarmmikrobiom är troligtvis kopplat till fetma och därmed också metabola syndromet. En av behandlingarna man förordar vid metabola syndromet är just kost: kostomläggning och diet. Här forskas det mycket på vilken typ av diet och om man ska äta pro- eller prebiotisk typ av diet man ska äta. Jag kommer inte gå in i detalj i detta utan ni kommer att diskutera detta mer i detalj i samband med gruppövningen. All in all så kan man säga att vårt tarmmikrobiom även det är kopplat till det metabola syndromet. Men exakt hur, det vet vi inte. Behandling av MetS Hur ska vi då behandla eller förebygga metabolt syndrom? Ja, nummer 1 är rökstopp om individen röker. Kostomläggning, här är det viktigt att man refererar till en dietist eller nutritionist om patienten önskar. Motion, man ökar fysiska aktiviteten/träningen i den mån det går. Även läkemedelsbehandling kan behövas och det behandlas i ett separat avsnitt. FYSS, Tabell 1 Om ni går in i FYSS och FYSS-tabellen (ni har fått referenser på Canvas) så ser ni att det finns god evidens för att regelbunden fysisk aktivitet lindrar metabola syndromet. Det minskar blodtrycket, och det här ska vi ge aerob eller muskelstärkande aktivitet. Minskat midjemått är det också aerob eller muskelstärkande aktivitet. Minskade triglycerider, återigen aerob aktivitet. Förbättra det goda kolesterolet HDL så är det aerob aktivitet och även här muskelstärkande aktivitet. Minska fasteplasmaglukos. Anledningen att det inte står muskelstärkande på alla är till viss del att det inte finns tillräckligt med forskning. FYSS, Tabell 2 Sedan är det givetvis att ni också har bra utvärderingsmått. Även som stimulans för individen som ska försöka påverka sin vikt och metabola syndromet. Olika typer av stegräknare och aktivitetsminutrar, rörelsemätare är bra att använda sig av. Det är bra att testa hur mycket och hur långt de orkar gå på 6 eller 12 minuter. Cykeltest kräver att man har utrustning. Man använder sig av skattningsskalor för att se hur tungt det är när de gör sina test. Styrketest och funktionstest som att sitta och stå under 60 sekunder, hur många gånger de orkar detta. Givetvis kan man mäta biomarkörer som lipidstatus och blodsocker. Midjemåttet är väldigt enkelt och billigt. Det är viktigt att följa blodtrycket. Livskvalité: Det finns flera sätt att skatta både livskvalité och symtom av oro och depression (som också är mer förekommande). RAND-36 eller short-form 36 (SF-36) är vanliga generiska livskvalitetsformulär. Associerade sjukdomar Det är viktigt att komma ihåg att metabola syndromet är ett kluster av flera andra sjukdomar. Andra associerade sjukdomar är hjärtkärlsjukdom. Det är fettlever och att vi får en inflammerad och ökad fibrosinlagring i levern. Det är ett protrombotiskt tillstånd på grund att vi har höga nivåer av PAI och fibrinogen, vilket gör att man har en ökad risk för ateroskleros och därmed hjärtinfarkt. Man har ett pro-inflammatoriskt tillstånd. Man har höga nivåer av högkänsligt CRP många gånger. Man har oftast sömnproblem. Sömnapné är starkt kopplat till fetma men det ökar risken för metabolt syndrom. Polycystiskt ovariesyndrom är det kvinnliga metabola syndromet och har stark koppling till det metabola syndromet. Sammanfattande bild Sammanfattningsvis, metabola syndromet är ett kluster av olika sjukdomar. Den här bilden illustrerar hur det ser ut hos en person som är insulinkänslig respektive insulinresistent och ni kan gå igenom den här bilden själva och se vad som händer när det är en insulinkänslighet eller en insulinresistens. Och med det så skulle jag vilja tacka för mig och har ni några frågor så ställer ni dem i diskussionstråden.