Metabolismo de Proteínas PDF

METABOLISM O DE PROTEÍNAS La digestión intestinal de las proteínas de la dieta y la degradación de las proteínas endógenas suministra los aa’s adecuados para las células. Muchas proteínas celulares se degradan y resintetizan constantemente en respuesta a las nec...

METABOLISM O DE PROTEÍNAS La digestión intestinal de las proteínas de la dieta y la degradación de las proteínas endógenas suministra los aa’s adecuados para las células. Muchas proteínas celulares se degradan y resintetizan constantemente en respuesta a las necesidades metabólicas constantes. La vida media de las proteínas varia, desde minutos hasta semanas o más.  DIGESTIÓN DE LAS PROTEÍNAS A través de un proceso de hidrólisis se degradan de Las proteínas ingeridas deben polinpéptidos, tripéptidos y de ser transformadas por dipéptidos y finalmente a acción enzimática en aa’s para aminoácidos. poder ser absorbidas por el organismo. La digestión de proteínas comienza en el estómago, la entrada de proteínas al estómago estimula la Digestión secreción de gastrina, la cual a su vez estimula la formación de HCl. gástrica: Se desnaturalizan a pHs ácidos, lo cual ocasiona que la hidrólisis de proteína sea más accesible.  Cuando olemos, tocamos o saboreamos un alimento, se produce una respuesta, a través de las células parietales situadas en el estómago que comienzan a secretar HCL. FASES de secreción 30% gástrica de la secreciónde totalHCL: de HCL. Cuando olemos, tocamos o Fase saboreamos un alimento, nuestro organismo a través del SNC, Cefálic manda una señal a los nervios vagos que usan un a neurotransmisor fundamental, la acetilcolina (Ach) encargado de estimular la célula parietal en su función de producir HCL. 60% de la secreción total de HCL. Al entrar los alimentos en el Fase estómago éste se distiende activándose los reflejos del SNC y Gástric Reflejos vagales, la Ach entonces manda la señal a la célula a parietal encargada de la secreción de HCL. Esta es la fase que aporta mayor producción de HCL. Únicamente el 10%. La comida del estómago pasa al intestino Fase delgado a través del duodeno y allí el quimo duodenal ácido Intesti digiere aquellas proteínas que no se han descompuesto nal demasiado.  HIDRÓLISIS PROTEICA Por acción de la pepsina Se activa la producción la El pepsinógeno es una producción de pepsinógeno a proenzima sin actividad través de la célula principal al biológica, el HCL transforma detectar un PH ácido ya que es el inactivo pepsinógeno en su cuando mejor actúa (PH 1.8-3). forma activa: pepsina. La pepsina es una enzima digestiva de la familia de las proteasas que se encarga de hidrolizar las proteínas en el estómago. La pepsina hidroliza un 20% del total de las proteínas que ingerimos, (fenilalanina y tirosina)  Por acción de las enzimas pancreáticas Después de varias horas de Quimo: mezcla de digestión se forma el quimo, una alimentos, HCL y masa ácida donde las proteínas proteasas posee un PH ingeridas se han transformado ácido que puede dañar en elementos más pequeños al duodeno si no lo neutraliza. Acción del páncreas: Excreción de secretina, sustancia que provoca el flujo del jugo pancreático donde se va a producir el otro 80% de hidrólisis proteica. Segregar iones HCO3- que neutralicen el quimo ácido evitando así una posible úlcera duodenal.  Enzimas pancreáticas Tripsina: se excreta como el precursor inactivo o tripsinógeno, activado por la enzima enteroquinasa. (arginina y lisisna). Quimotripsina: es producida en forma de quimotripsinógeno inactivo, activado por la tripsina. Interviene de preferencia los enlaces peptídicos de la tirosina, la fenilalanina, el triptófano y la metionina. Elastasa: es una enzima encargada de la degradación de las fibras elásticas. Carboxipeptidasa: es una exopeptidasa capaz de hidrolizar el ultimo enlace peptídico del extremo de la cadena que tiene el  ABSORCIÓN DE AMINOÁCIDOS La proteína ha quedado reducida a Oligopeptidos (di y tripeptidos) y Aminoácidos. El encargado de realizar la absorción es el intestino delgado a través de los diferentes transportadores celulares situados en el enterocito. El 90% de la absrocion intestinal corresponde a aminoacidos en forma libre y solo el 10% a di y tripeptidos. 10%: Los péptidos son 90%: son cotrasnportados transportados hacia el interior con el NA+ y por acción de del enterocito en cotransporte transporte facilitado. con el H+ por vía de Generación de gradiente PEPT1 ( proteína que actua electroquímico  Transporte como transportadora hacia el activo o pasivo para interior del enterocito de di y restablecer equilibrio tripeptidos.  Destino de los aminoácidos absorbidos Los aminoácidos provenientes de la dieta se juntan en sangre con los de la degradación proteica endógena y aquellos otros que son producidos en el hígado. Este conjunto de aa’s libres conforman un “fondo común o pool”, al cual se recurre para:  Síntesis de nuevas proteínas especificas.  Síntesis de compuestos no proteicos de importancia fisiológica.  Degradación con fines energéticos.  METABOLISMO DE PROTEINAS Proteínas Proteínas exógenas endógenas propias obtenidas a través de la de organismo c dieta c Están en continuo recambio, Dieta es rica en proteínas y los algunos de los aminoácidos aminoácidos ingeridos exceden liberados durante la las necesidades para la síntesis degradación se degradan si de proteínas el excedente se no se necesitan para la cataboliza; los aminoácidos síntesis de nuevas proteínas. no se pueden almacenar. Durante la inanición o en la diabetes mellitus, en las que no hay glúcidos disponibles o estos no son utilizados adecuadamente, se recurre a las proteínas  RECAMBIO DE LOS AAS ENTRE LAS PROTEÍNAS ENDÓGENAS Y LAS PROTEÍNAS EXÓGENAS Estos AAs se incorporarán a nuevas proteínas que se estén construyendo en las células, otros a la formación de moléculas señal (hor., Neurot.) y otros se degradarán separando su grupo  Las proteínas de la dieta aportan aminoácidos esenciales y representan la única fuente de nitrógeno para la síntesis de aminoácidos no esenciales y otros compuestos nitrogenados.  En todas las circunstancias metabólicas, los aminoácidos pierden su grupo α-amino para formar α-cetoácidos, los “esqueletos carbonados” de los aminoácidos.  El nitrógeno del grupo amino tiene diferentes destinos metabólicos, pudiendo  Los α-cetoácidos experimentan oxidaciones a CO2 y H2O y proporcionan, unidades de tres y cuatro carbonos que pueden convertirse a través de la gluconeogénesis en glucosa, el combustible que alimenta el cerebro, el músculo esquelético y otros tejidos. METABOLISMO DE COMPUESTOS NITROGENADOS EN RUMEN  Cuando el consumo de proteínas en la dieta supera a las necesidades existentes para la síntesis de proteínas u otras biosíntesis, el exceso de nitrógeno se degrada en su mayor parte, y los esqueletos carbonados se metabolizan en el ciclo del ácido cítrico. Transaminación: Consiste en la eliminación del grupo α-amino para producir el correspondiente α-cetoácido. Esto ocurre en el citosol de los hepatocitos. Esta modificación se realiza simultáneamente con la síntesis de glutamato a partir de α-cetoglutarato.  Transaminación PLP = Piridoxal fosfato ( piridoxal-5'- fosfato, P5P) forma activa de la vitamina B₆  SEGUNDA FASE: Desaminación oxidativa: El glutamato se transporta a la mitocondria, donde se elimina el grupo amino en forma de ion amonio libre y vuelve a convertirse en α-cetoglutarato mediante la glutamato deshidrogenasa. La acción combinada de una aminotrasnferasa y la glutamato deshidrogenasa se conoce como Transdesaminación Una vez eliminado el nitrógeno, el esqueleto Los carbonado puede procesarse aminoácidos hacia la oxidación en el ciclo pueden ser de Krebs o puede utilizarse glucogénicos, para la síntesis de cetogénicos o carbohidratos, dependiendo ambos. del estado fisiológico del organismo.  Glucogénicos y cetogénicos: Isoleucina, Fenilalanina, Tirosina y Triptofano Los cetogénicos generan sólo acetil CoA o Los glucogénicos son los que acetoacetil CoA, son generan piruvato o aminoácidos precursores intermediarios del ciclo de de lípidos. Krebs como α-cetoglutarato, succinil CoA, fumarato u  TERCERA FASE: Parte del amoniaco generado en este proceso se recicla y se utiliza en diversas rutas biosintéticas; el exceso se excreta directamente o se convierte en urea o ácido úrico para su excreción, según el organismo.  El exceso de amoniaco generado en la mayor parte de los otros tejidos se convierte en glutamina, que pasa al hígado y seguidamente a las mitocondrias hepáticas. En la mayoría de los tejidos, la glutamina o el glutamato, o ambos, se encuentran en concentraciones más elevadas que el resto de los aminoácidos.  EXCRECIÓN DEL AMONIACO El amonio libre es toxico para el sistema nervioso central y antes de ser exportados de los tejidos extra hepáticos a la sangre lo transforman en glutamina gracias a la glutamina sintetasa, o a lanina, mediante una ruta denominada ciclo de la glucosa - alanina. La glutamina y la alanina normalmente están presente en la sangre en concentraciones mucho mayores que los otros aminoácidos.  Es necesaria una eliminación eficaz del amoniaco, ya que es una sustancia tóxica cuyo aumento en la sangre y los tejidos puede crear lesiones en el tejido nervioso. Mecanismos de eliminación Excreción renal Síntesis y excreción de la urea  Excreción renal El riñón es capaz de eliminar amoníaco por la orina en forma de sales de amonio. En este órgano, el amoníaco obtenido se combina con iónes H+ formando amonio que se elimina combinado con aniones La excreción urinaria de sales de amonio consume H+, por lo que estas reacciones dependen de los mecanismos renales de regulación del pH sanguíneo.  ELIMINACIÓN DE NITRÓGENO EN DIFERENTES ANIMALES  UREA Sustancia orgánica tóxica, resultante de la degradación de sustancias nitrogenadas en el organismo de muchas especies de mamíferos, que se expulsa a través de la orina y del sudor. Es el principal producto terminal del metabolismo de las proteínas en el humano y en los demás mamíferos. Se sintetiza en el riñon a partir de bicarbonato y amoniaco.  CICLO DE LA UREA Paso 1: El NH4+ reacciona con el CO2 para formar carbamilfosfato, enzima carbomilfofosintasa Paso 2: El carbamilfosfato reacciona con la ornitina para formar citrulina, enzima transferasa de carbamoilortina Paso 3: La citrulina se trasnforma en argininosuccinato con intervención del aspartato, enzima sintetasa Paso 4: El argininosuccinato argininosuccinato es hidrolizado por la enzima liasa argininosuucinato, se porduce arginina y fumarato Paso 5: se forma la urea y ornitina, la arginina es hidrolizada por la **El ciclo se produce tanto en argininasa la mitocondria como en el citosol** FUMARATO (conexión con el ciclo de El fumarato se convierte a malato gracias a la acción de la Krebs) fumarasa El malato puede ser: **Convertido en oxaloacetato luego en aspartato en el citosol ** O puede ser transportado a la mitocondria y entrar primero al ciclo de Krebs El CO2 necesario para la síntesis dl carbamoilfosfato se obtiene gracias a la oxidación del Acetil-CoA, también a través del C.K Gasto energético Se consumen 3 ATP por cada molécula de urea (pasos 1 y 3) NH4+ +CO2 + 3ATP +H2O + Aspartato  UREA + 2ADP + 2Pi + AMP +PPi + Fumarato  DEGRADACIÓN DE PROTEINAS Para activar o inhibir una vía de Degradación señalización Proceso de las continu Para eliminar proteínas proteínas o celulares defectuosas Para eliminar proteínas dañadas ¿Cómo distingue una célula las proteínas que hay que degradar? A través de una proteína monomérica (76 residuos) llamada Ubiquitina la cual marca a las proteínas que se van a degradar. De esta manera, marca a las proteínas para su destrucción.  1. Residuo amino terminal: regla de la N-terminal. La ubiquitina identifica a las 2. Cajas de destrucción de proteínas para su ciclina: secuencia de aa’s destrucción a través como prolina, ac. de señales: glutamico, serina, treonina (PEST).  Proteosoma 26S (un gran complejo de proteasas) digiere a las proteínas ubiquitinadas.  Posteriormente esta proteasa recupera la ubiquitina que posteriormente se recicla. METABOLISMO DE BASES NITROGENADAS  IMPORTANCIA BIOLÓGICA DE LAS BASES NITROGENADAS  Mensajeos químicos AMP, GMP  Intermediarios de energía ATP, GTP  Trasnportadores de electrones NAD+, NADH, FAD, FADH  Inermediarios biosisnteticos UDP-glucosa  Estructura de ácidos nucleicos ADN, RNA  Usos médicos Quimioterapia de cáncer y sida Supresores de la respuesta inmune Digestión y absorción de ácidos nucleicos  Ácidos nucleicos Bases nitrogenad as  METABOLISMO DE PURINAS Biosíntesis de novo El anillo purínico se sintetiza de novo en las células del organismo utilizando como “materia prima”: aminoácidos, como El higado es el sitio dadores de carbonos y nitrógeno, y otras donde se da moléculas pequeñas que completan el mayoritariamente esqueleto de la base. la síntesis Contribuciones al anillo purinico Glicina Carbono 4, 5 y nitrógeno 7 Grupo amida de Nitrógenos 3 y 9 glutamina Aspartato Nitrógeno Restos formilos Carbonos 2 y 8 CO2 (HCO3+) Carbono 6  Síntesis de PRPP, Ribosa activada Vía de las pentosa Sintesis de GMP y AMP  Regulación de síntesis de Novo de purinas  Vía de recuperación de purinas (Reciclaje) Esta es una vía alternativa para formar nucleótidos a partir de bases preformadas procedentes de la degradación de ácidos nucleicos en tejidos o absorbidos de la dieta. La vía necesita de las enzimas fosforribosil transferasas, las cuales son a h orra Se ía dos. e r g en Hipoxantina-guanina Adenina fosforribosil fosforribosil transferasa transferasa (APRTasa) (HGPRTasa) AMP Y GMP inhibidores competitivos AMP inhibidor competitivo Enzima alterada en el síndrome de Lesch-Nyhan (hiperuricemia, retraso mental y automutilación) La síntesis de AMP de IMP y el salvataje de IMP tienen el efecto neto de desaminar aspartato a fumarato. Este “ciclo de nucleótidos de purina” es importante en el músculo esquelético en actividad, donde la actividad de enzimas del ciclo de Krebs es baja. Para que el ciclo opere, es necesario que la proteína sea degradada para que se genere aspartato, directamente o por transaminación.  CATABOLISMO DE PURINAS La degradación de DNA y RNA por nucleasas produce nucleótidos (ribo y desoxiribonucleótidos) y estos a su vez son sometidos a hidrólisis de nucleotidasas con acción fosfatasa dando nucleósidos libres, en el caso de las purinas, adenosina y guanosina; esta última es degradada a guanina y ribosa- 1-fosfato Producto de por la nucleósido excreción de las purínico purinas fosforilasa. en el hombre. En el adulto normal se producen unos 500mg por día de ácido úrico, 80% del cual se excreta Es relativamente insoluble y por orina, el resto se degrada a puede precipitar en las CO2 y NH3 o urea. articulaciones, llevando a Puede inflamación y artritis.Esto se tratarse con denomina gota. el inhibidor alopurinol.  ACIDO URICO (Gota) Aparecen como resultado de la escasa solubilidad del ácido úrico, esto junto a su abundancia, lleva a la formación y precipitación de cristales de urato sódico que se depositan principalmente en las articulaciones de las extremidades, produciendo artritis (inflamación de las articulaciones) muy dolorosas. También se producen precipitados de urato sódico en cartílagos, siendo el cartílago de la oreja el más frecuentemente comprometido, formándose nódulos indurados que se conocen con el nombre de “tofos”  INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA (SCID) Deficiencia en la enzima adenosina desaminasa (ADA, convierte adenosina a inosina en el catabolismo)se destruyen linfocitos B y T en ausencia de ADA, se acumula dATP hasta 50 veces. Según una teoría, el dATP inhibe la ribonucleótido reductasa, lo cual inhibe la síntesis de otros dNTPs y la síntesis de DNA.  METABOLISMO DE PIRIMIDINAS Biosíntesis el núcleo pirimidina se forma de precursores diversos. Su síntesis conduce a la formación de uridina-5 ́- El higado es el sitio monofosfato (UDP), a partir del cual donde se da se deriva la formación de CTP, TMP y mayoritariamente TTP la síntesis Contribuciones al anillo pirimidico Aspartato Carbono 4, 5 y 6; y el nitrógeno 1 CO2 (HCO3+) Carbono 2 Amida de glutamina Nitrógeno 3 Las pirimidinas NO se sintetizan como nucleótidos. Primero se sintetiza el anillo a partir de bicarbonato, aspartato y amonio. Luego se une a PRPP. En primer lugar se sintetiza el UTP, de éste derivan los otros. Síntesis de carbamoil fosfato carbamoil fosfato sintetasa, Enzima citosólica, a diferencia de la carbamoil fosfato sintetasa I, enzima mitocondrial del ciclo de la urea uridilato (UMP) se convierte en UDP, y éste en UTP a expensas de ATP  Trastornos asociados al metabolismo de pirimidinas Aciduria orótica hereditaria, conocida como UMPS, resulta en la acumulación de acido orotico, el cual es excretado por la orina Se cree que las características clínicas estan relacionadas con la disminución de nucleótidos de pirimidina Deficiencia de UMPsintasa (UMPs, enzima bifuncional de la síntesis de novo de pirimidinas que incluye las actividades orato fosforribosiltransferasa (ORTP) y orotidilato descarboxilasa (OMPD) Condición extremadamente rara (muy pocos casos reportados en Cristaluria, uropatia el mundo) obstructiva , baja La frecuencia génica de la estatura, VCM: Volumen deficiencia de la UMPS es corpuscular medio bastante alta (1/200 -1/600). Aciduria orótica Tipo I: Deficiencia de orotato Tipo II: Deficiencia únicamente fosforribosiltransferasa y de orotidilato descarboxilasa orotidilato descarboxilasa Consecuencias: Retraso del desarrollo Malformaciones cardiacas Estrabismo bilateral Incapacidad para sentarse in ayuda Macrocristaluria  obstrucción uretral  Regulación de síntesis de Novo de Pirimidinas  Vía de recuperación de pirimidinas (Reciclaje) Esta es una vía alternativa para formar nucleótidos a partir de bases preformadas, el reciclaje de pirimidinas es realizado por la pirimidina nucleósido monofosfato transferasa, Pirimidina nucleósido monofosfato transferasa  Semejanzas y diferencias en la síntesis de purinas y pirimidinas BASES DIFERENCIAS SEMEJANZAS  El ensamble de la base es sobre la pentosa.  El esqueleto de la base es  Ambas vías Purinas glicina requieren  La vía se lleva acabo solo en glutamina citosol  Un aminoácido constituyente  El ensamblaje de la base no del esqueleto requiere pentosa del heterociclo.  El esqueleto de la base es  La regulación es Pirimidinas aspartato feed- back  La vía se lleva a cabo en citosol y mitocondria  CATABOLISMO DE PIRIMDINAS Los nucleotidos obtenidos por degradación de DNA y RNA por nucleasas son sometidos a hidrólisis de nucleotidasas con acción fosfatasa dando nucleósidos libres, en el caso de las pirimidinas, uracilo y timina se reducen por hidrouracilo deshidrogenasa Dihidoruracilo y dihidrotimina sufren hidrolisis por acción de hidropirimidina hidratasa abriendo los anillos Se produce β -ureidopropionato y B-ureidoisobutirato y aparir de estos se obtiene β -alanina y β -aminoisobutirato  Excreción de β -amino isobutirato en orina.  Predisposición genética que se da por una conversión lenta de β- aminoisobutirato a succinil CoA en enfermedades de destrucción celular masiva como leucemia  Biosíntesis de desoxiribonucleotidos (dNDPs: dNADP, dCDP, dGDP, La enzima ribonucleósido-5 ́-difosfato dUDP) reductasa, cataliza la reacción en la que se reduce el C2 de la ribosa de los ribonucleótidos difosfato (ADP, GDP, UDP y CDP) para dar los correspondientes 2 ́- desoxirribonucleótidos difosfatos. La enzima requiere una coenzima de bajo peso molecular llamada tiorredoxina, quien reduce el C2 del azúcar, previa reducción de ésta por un NADPH. La regulación se da por los productos, que actúan como efectores negativos.  Sintesis de los nucleotidos de Timina La síntesis de novo solo forma el desoxirribonucleotido de uracilo, la base pirimidica del ARN La síntesis de timina utiliza como precursos dUMP a través de una reacción catalizada por timidilato sintasa PRINCIPALES VÍAS METABOLICAS DE CARBOHIDRATOS Destinos metabólicos de la GLUCOSA-6-Fosfato